Résumé des caractéristiques du médicament - COMTAN

L'entacapone est indiqué comme adjuvant aux traitements standards par lévodopa/bensérazide ou lévodopa/carbidopa chez des patients adultes atteints de la maladie de Parkinson et de fluctuations motrices de fin de dose qui ne peuvent être stabilisés avec ces associations.

L'entacapone appartient à une nouvelle classe thérapeutique, la classe des inhibiteurs de la catéchol-O-méthyltransférase (COMT). C'est un inhibiteur spécifique et réversible de la COMT qui agit principalement au niveau périphérique et qui est destiné à être administré en association avec des médicaments contenant de la lévodopa. L'entacapone diminue la biotransformation de la lévodopa en 3-O-méthyldopa (3-OMD) par inhibition de l'enzyme COMT. Cela conduit à une augmentation de l'ASC (aire sous la courbe) de la lévodopa. La quantité de lévodopa disponible au cerveau est augmentée. L'entacapone prolonge donc la réponse clinique à la lévodopa.

L'entacapone inhibe l'enzyme COMT principalement dans les tissus périphériques. L'inhibition de la COMT dans les hématies est proportionnelle à la concentration plasmatique de l'entacapone, indiquant clairement que l'inhibition de la COMT est réversible.

Caractéristiques générales du principe actif :

• Absorption :Les variations intra et interindividuelles de l'absorption de l'entacapone sont importantes.Les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) sont généralement atteintes environ 1 heure après l'administration d'un comprimé à 200 mg d'entacapone. Le produit est sujet à un effet de premier passage hépatique important. La biodisponibilité de l'entacapone est d'environ 35 % après administration d'une dose orale. La nourriture n'a pas d'influence significative sur l'absorption de l'entacapone.
• Distribution :Après absorption par le tractus gastro-intestinal, l'entacapone est rapidement distribué dans les tissus périphériques, avec un volume de distribution de 20 litres à l'état d'équilibre (Vdss). Environ 92 % de la dose est éliminée lors de la phase ß, avec une demi-vie d'élimination courte de 30 minutes. La clairance totale de l'entacapone est d'environ 800 ml/min.L'entacapone est fortement lié aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine. Dans le plasma humain, la fraction non liée est d'environ 2,0 %, dans la fourchette des concentrations thérapeutiques. A ces mêmes concentrations, l'entacapone ne modifie pas la fixation de molécules fortement liées aux protéines plasmatiques (par exemple warfarine, acide salicylique, phénylbutazone ou diazépam). L'entacapone n'est pas non plus déplacé de manière significative par ces molécules pour des concentrations thérapeutiques ou plus élevées.
• Biotransformation :Une faible quantité d'entacapone qui est l'isomère (E) est convertie en isomère (Z). L'isomère (E) représente 95 % de l'ASC de l'entacapone. L'isomère (Z) et les autres métabolites retrouvés à l'état de traces constituent les 5 % restants.Des données provenant d'études in vitro utilisant des préparations hépatiques microsomales humaines indiquent que l'entacapone inhibe le cytochrome P450 2C9 (IC50 ~ 4µM). L'entacapone a montré une inhibition faible ou nulle des autres types d'isoenzymes P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A et CYP2C19) : cf Interactions.
• Élimination :L'élimination de l'entacapone s'effectue principalement par voie métabolique non rénale. Il est estimé qu'environ 80 à 90 % de la dose est excrétée dans les fèces, bien que ceci n'ait pas été démontré chez l'homme. Environ 10 à 20 % sont excrétés dans les urines. L'entacapone sous forme inchangée n'est détecté qu'à l'état de traces dans les urines. La majeure partie (95 %) du produit excrété dans les urines est retrouvée sous forme glycuroconjuguée. Seulement 1 % environ des métabolites retrouvés dans les urines résulte d'un métabolisme oxydatif.

Caractéristiques selon les patients :Les propriétés pharmacocinétiques de l'entacapone sont similaires chez les personnes jeunes et âgées.La biotransformation du médicament est ralentie chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh, classe A et B) ; il en résulte une augmentation des concentrations plasmatiques de l'entacapone dans les phases d'absorption et d'élimination . L'insuffisance rénale n'altère pas la pharmacocinétique de l'entacapone. Cependant, des prises plus espacées pourront être envisagées chez les patients dialysés.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec l'entacapone sont liés à l'augmentation de l'activité dopaminergique et se produisent le plus souvent en début de traitement. La réduction de la posologie de la lévodopa permet de diminuer la sévérité et la fréquence de ces effets. Les autres effets indésirables les plus fréquents sont des symptômes gastro-intestinaux incluant des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales, de la constipation et de la diarrhée. Les urines peuvent prendre une coloration brun-rouge sous l'effet de l'entacapone, mais c'est un phénomène bénin.

Habituellement, les effets indésirables liés à l'entacapone sont d'intensité légère à modérée. Lors des études cliniques, les effets indésirables les plus fréquents ayant imposé l'arrêt du traitement par l'entacapone ont été des symptômes gastro-intestinaux (diarrhée 2,5 %, par exemple) ainsi que des effets indésirables liés à une augmentation de l'activité dopaminergique de la lévodopa (dyskinésies 1,7 % par exemple).

Selon les données rassemblées à partir d'études cliniques comprenant 406 patients traités par le médicament et 296 patients traités par placebo, les dyskinésies (27 %), les nausées (11 %), la diarrhée (8 %), les douleurs abdominales (7 %) et la sécheresse de la bouche (4,2 %) ont été rapportées significativement plus fréquemment avec l'entacapone qu'avec le placebo.

Certains effets indésirables tels que les dyskinésies, les nausées et les douleurs abdominales peuvent être plus fréquents lors de l'administration de doses élevées d'entacapone (1 400 à 2 000 mg par jour) que lors d'administration de doses plus faibles.

Les effets indésirables mentionnés dans le Tableau 1 ci-dessous sont ceux recueillis lors des études cliniques menées avec l'entacapone et depuis sa mise sur le marché.

Tableau 1 : Effets indésirables

Les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence, selon la convention suivante : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

* Les incidences des infarctus du myocarde et des autres manifestations de cardiopathie ischémique (0,43 % et 1,54 % respectivement) sont issues d'une analyse de 13 études en double aveugle impliquant 2 082 patients présentant des fluctuations motrices de fin de dose et recevant de l'entacapone.

Des cas isolés de somnolence diurne excessive et d'accès de sommeil d'apparition soudaine ont été rapportés sous entacapone en association à la lévodopa.

Troubles du contrôle des impulsions :

Jeu pathologique, augmentation de la libido, hypersexualité, dépenses ou achats compulsifs, frénésie ou pulsions alimentaires peuvent survenir chez les patients traités par des agonistes dopaminergiques et/ou d'autres traitements dopaminergiques contenant de l'ENTACAPONE MYLAN associé à de la lévodopa .

Des cas isolés de SMN ont été signalés suite à une diminution ou un arrêt brutal de l'entacapone et d'autres médicaments dopaminergiques.

Des cas isolés de rhabdomyolyse ont été signalés.

Insuffisance hépatique.

Phéochromocytome.

L'utilisation concomitante de l'entacapone et des inhibiteurs non sélectifs des monoamines oxydases (IMAO-A et IMAO-B), comme la phénelzine et la tranylcypromine, est contre-indiquée.

L'utilisation concomitante de l'entacapone et d'une association d'IMAO-A sélectif et d'IMAO-B sélectif est contre-indiquée .

Antécédents de syndrome malin des neuroleptiques (SMN) et/ou de rhabdomyolyse non traumatique.

Grossesse :Aucun effet tératogène évident ni d'effets fœtotoxiques primaires n'ont été observés lors des études chez l'animal, au cours desquelles les doses d'entacapone étaient notablement supérieures aux doses thérapeutiques utilisées dans l'espèce humaine. En l'absence de données concernant l'utilisation de l'entacapone chez la femme enceinte, l'entacapone ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Allaitement :Au cours des études chez l'animal, l'entacapone a été excrété dans le lait. La tolérance de l'entacapone chez les nouveau-nés est inconnue. Les femmes traitées par l'entacapone ne doivent pas allaiter.

Des cas isolés de surdosage pour lesquels la dose quotidienne rapportée la plus élevée était de 16 000 mg ont été rapportés après la commercialisation. Dans ces cas, les symptômes et signes aigus de surdosage rapportés comprenaient confusion, diminution de l'activité, somnolence, hypotonie, décoloration de la peau et urticaire. Le traitement de l'intoxication aiguë est symptomatique.

Aucune interaction entre l'entacapone et la carbidopa n'a été observée dans la fourchette posologique recommandée. L'interaction pharmacocinétique avec la bensérazide n'a pas été étudiée.

Au cours d'études en dose unique réalisées chez des volontaires sains, aucune interaction n'a été observée entre l'entacapone et l'imipramine ou entre l'entacapone et le moclobémide. De même, aucune interaction n'a été constatée entre l'entacapone et la sélégiline au cours d'études à doses répétées réalisées chez des patients parkinsoniens. Cependant, l'expérience clinique est limitée pour l'utilisation de l'entacapone en association avec certains médicaments, comme les inhibiteurs de la MAO-A, les antidépresseurs tricycliques, les inhibiteurs de la recapture de le noradrénaline (comme la désipramine, la maprotiline et la venlafaxine) et les médicaments, qui sont métabolisés par la COMT (par ex., substances contenant un groupement catéchol : rimitérol, isoprénaline, adrénaline, noradrénaline, dopamine, dobutamine, alpha-méthyldopa, apomorphine et paroxétine). Une association de ces médicaments à l'entacapone doit être réalisée avec prudence .

L'entacapone peut être utilisé avec la sélégiline (un inhibiteur sélectif de la MAO-B), mais les doses quotidiennes de sélégiline ne doivent pas dépasser 10 mg.

L'entacapone peut former des chélates avec le fer au niveau du tractus gastro-intestinal. L'entacapone et les préparations à base de fer devront donc être administrés à au moins 2 à 3 heures d'intervalle .

L'entacapone se lie au site II de liaison de l'albumine humaine, sur lequel se lient également un certain nombre d'autres médicaments, dont le diazépam et l'ibuprofène. Aucune étude d'interaction clinique avec le diazépam et les anti-inflammatoires non stéroïdiens n'a été conduite. Selon les études in vitro, aucun déplacement significatif n'est attendu aux concentrations thérapeutiques de ces médicaments.

Du fait de son affinité in vitro au cytochrome P450 2C9 , l'entacapone peut potentiellement interférer avec les médicaments dont le métabolisme est dépendant de cette isoenzyme, tels que la S-warfarine. Toutefois, dans une étude d'interactions médicamenteuses chez des volontaires sains, l'entacapone n'a pas modifié les taux plasmatiques de la S-warfarine, tandis que l'ASC de la R-warfarine a augmenté en moyenne de 18 % [CI₉₀ 11 % - 26 %]. Les valeurs d'INR ont augmenté en moyenne de 13 % [CI₉₀ 6 % - 19 %]. Ainsi, un contrôle de l'INR est recommandé quand un traitement par l'entacapone est instauré chez les patients sous warfarine.