Résumé des caractéristiques du médicament - CORVERT

Réduction de la fibrillation auriculaire ou du flutter auriculaire en rythme sinusal.

CORVERT est un antiarythmique dont les principales propriétés sont celles d'un agent de classe III (prolongation de la durée du potentiel d'action cardiaque), selon la classification de Vaughan-Williams.

L'ibutilide prolonge la durée du potentiel d'action sur des myocytes isolés de l'adulte et augmente la période réfractaire tant ventriculaire qu'auriculaire in vivo.

Des études indiquent que l'ibutilide, à des concentrations nanomolaires, retarde la repolarisation par activation d'un courant lent entrant (essentiellement sodique) plutôt que par blocage des courants potassiques sortants, qui constitue le mécanisme d'action de la plupart des autres antiarythmiques de classe III.

Chez l'homme, la principale propriété électrophysiologique de la solution pour perfusion CORVERT repose sur la prolongation de la période réfractaire effective des muscles ventriculaire et auriculaire.

Propriétés hémodynamiques

Lorsque CORVERT a été administré par voie intraveineuse chez l'animal à des doses dix fois supérieures à la dose administrée chez l'homme, de légers effets inotropes négatifs ont été observés (moins de 8 % de diminution de la contractilité ventriculaire gauche).

La pharmacocinétique du fumarate d'ibutilide est linéaire dans la gamme de doses allant de 0,01 à 0,1 mg/kg. Les deux énantiomères ont des propriétés pharmacocinétiques similaires. Après perfusion intraveineuse, les concentrations plasmatiques diminuent selon un mode multi-exponentiel variable d'un patient à l'autre.

Distribution

L'ibutilide se lie modérément aux protéines plasmatiques (41 % environ). Par conséquent, le risque de déplacement des autres médicaments fixés aux protéines plasmatiques est faible.

Le volume de distribution à l'équilibre chez les volontaires sains est de 11 ± 4l/kg, qui indique une distribution tissulaire importante.

Métabolisme

L'ibutilide est probablement métabolisé par le cytochrome P450. Huit métabolites ont été identifiés dans les urines. On pense que ces métabolites se forment d'abord par ??????-oxydation suivie d'une β-oxydation séquentielle de la chaîne heptyle latérale de l'ibutilide. Parmi ces métabolites, 7 présentent une activité pharmacologique faible par rapport à celle de l'ibutilide. Le métabolite initial possède in vitro une activité similaire à celle de l'ibutilide. Cependant, sa concentration plasmatique étant très inférieure à celle de l'ibutilide (<1 %), on pense qu'il ne contribue pas à l'effet pharmacologique global du produit.

Elimination

L'ibutilide a une clairance élevée, 29 ± 7 ml/min/kg, correspondant à peu près au débit sanguin hépatique. La demi-vie initiale est brève, environ 1,5 minute. La demi-vie terminale du produit est approximativement de 6 heures (intervalle 2 - 12 heures). Chez le volontaire sain, 82 % (78 % en 24 heures) de la dose sont éliminés dans les urines (6,7 ± 1,8% de la dose sous forme d'ibutilide inchangé) dans les 4 jours suivant l'administration.

Le reste de la dose (19 %) est excrété par les selles en 7 jours.

La survenue d'effets pro-raythmiques constitue l'effet indésirable le plus grave et le plus fréquemment observé. Lors des études cliniques, 1,9 % des patients ont développé une tachycardie ventriculaire polymorphe persistante (torsades de pointe) mettant en jeu le pronostic vital et nécessitant une cardioconversion en urgence. Des tachycardies ventriculaires polymorphes transitoires ont été observées chez 3,1 % des patients.

Tous les épisodes initiaux de tachycardie ventriculaire polymorphe ont été observés dans les 40 minutes qui ont suivi le début du traitement.

Le risque d'effet pro-arythmique grave, dont une tachycardie ventriculaire polymorphe prolongée, est plus élevé chez les patients ayant un antécédent d'insuffisance cardiaque congestive (ICC) ou une baisse de la fraction d'éjection du ventricule gauche.

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Fréquents (>1/100 - <1/10)

Affections cardiaques: tachycardies ventriculaires polymorphes prolongées, tachycardies ventriculaires monomorphes et polymorphes non prolongées, tachycardies ventriculaires monomorphes prolongées, extrasystoles ventriculaires, bloc auriculoventriculaire, allongement de l'intervalle QT, bloc de branche, bradycardie, hypotension, tachycardie supraventriculaire.

Peu fréquents (>1/1000 - <1/100)

Affections cardiaques: fibrillation ventriculaire, vasodilatation, angor, fibrillation auriculaire, hypertension.

Affections urinaires et rénales: insuffisance rénale aigue.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

CORVERT ne doit pas être administrée à des patients ayant des antécédents de tachycardie ventriculaire polymorphe (torsades de pointes par exemple). Insuffisance cardiaque symptomatique. Allongement de l'intervalle QT (> 440 msec). Patients ayant un bloc auriculo-ventriculaire du second ou troisième degré non appareillé. Maladie du sinus. Infarctus du myocarde récent (< 1 mois). Hypokaliémie. Hypomagnésémie.

Traitement concomitant avec des antiarythmiques de classe I ou III. Insuffisance hépatique sévère.

Grossesse

Il n'existe pas de données spécifiques sur l'utilisation d'ibutilide chez la femme enceinte.

Chez une espèce, le rat, des études ont montré que l'ibutilide avait des effets tératogènes et embryotoxiques.

Cependant, les études chez l'animal sont insuffisantes pour conclure .

Etant donné l'indication de CORVERT, celui-ci ne devra être utilisé pendant la grossesse que lorsque cela s'avère nécessaire.

L'excrétion de l'ibutilide dans le lait maternel animal et humain n'est pas connue. Par conséquent, l'allaitement n'est pas recommandé au cours d'un traitement par l'ibutilide.

Quatre patients ont eu un surdosage accidentel lors des essais cliniques. La dose la plus forte administrée était de 3,4 mg de fumarate d'ibutilide en 15 minutes. Un patient a eu un accroissement de l'extrasystolie ventriculaire et une tachycardie ventriculaire monomorphe, et un autre a développé un bloc auriculoventriculaire du 3ème degré et une tachycardie ventriculaire polymorphe non prolongée. Aucun effet indésirable n'a été observé chez les deux autres patients.

En cas de surdosage, le risque de survenue d'effets proarrhythmiques est augmenté, en particulier chez les patients ayant un antécédent d'insuffisance cardiaque congestive (ICC) et/ou une baisse de la fraction d'éjection. Les effets cliniques d'un surdosage avec l'ibutilide peuvent exagérer la prolongation de repolarisation attendue observée aux doses thérapeutiques habituelles.

En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique et de soutien.

Bien qu'aucune étude formelle n'ait été conduite sur les interactions médicamenteuses, les antiarythmiques de classe I (disopyramide, quinidine, procaïnamide) et de classe III (amiodarone, sotalol et dofétilide) ne doivent pas être administrés en même temps que CORVERT ni dans les 4 heures qui suivent son administration mais seulement après retour à la normale de l'intervalle QTc, car ils peuvent prolonger la période réfractaire.

Le risque d'effet pro-arythmique peut augmenter avec l'administration de CORVERT chez les patients traités par d'autres agents provoquant un allongement de l'intervalle QT, tels que les médicaments antipsychotiques (phénothiazines: thioridazine, chlorpromazine et lévomépromazine; benzamides: sulpiride, sultopride, amisulpride et tiapride; pimozide; halopéridol, dropéridol), les antidépresseurs tricycliques ou tétracycliques; les antibiotiques (macrolides: érythromycines; fluoroquinolones: sparfloxacine, pentamidine); certains antihistaminiques (terfénadine et astémizole) ou des médicaments appartenant à d'autres classes (bépridil; cisapride; diphémanil; halofantrine et mizolastine).

Le clinicien devra évaluer le rapport bénéfice/risque lié à l'utilisation conjointe du fumarate d'ibutilide et des médicaments listés ci-dessus ainsi que le risque de torsades de pointe.

Les arythmies supraventriculaires peuvent masquer la cardiotoxicité associée à une digoxinémie élevée. Par conséquent, la plus grande prudence est recommandée pour les patients dont la digoxinémie est supérieure ou susceptible d'être supérieure aux limites thérapeutiques usuelles. L'administration concomitante de CORVERT et de digoxine ne modifie pas la concentration plasmatique de chacun des produits.

L'administration concomitante de bêtabloquants ou d'inhibiteurs calciques ne modifie pas le profil pharmacocinétique de CORVERT.

CORVERT peut induire des arythmies ventriculaires menaçant le pronostic vital (torsades de pointes). Lors des essais cliniques, environ 5 % des patients traités pour une fibrillation ou un flutter auriculaire ont présenté une tachycardie polymorphe. Parmi ces patients, 1,9 % ont présenté une tachycardie ventriculaire polymorphe prolongée menaçant le pronostic vital. La tachycardie ventriculaire polymorphe peut dégénérer en fibrillation ventriculaire. Le risque d'effet pro-arythmique grave, dont une tachycardie ventriculaire polymorphe prolongée, est plus grand chez les patients ayant un antécédent d'insuffisance cardiaque congestive (ICC) ou une baisse de la fraction d'éjection du ventricule gauche (cf. Contre-indications).

L'incidence des tachycardies ventriculaires monomorphes était plus élevée chez les femmes.

Avant la mise en route du traitement, un traitement anticoagulant doit être institué et une éventuelle hypokaliémie ou hypomagnésémie doit être corrigée. Le rythme cardiaque devra être surveillé en continu pendant toute la durée de la perfusion et durant au minimum les 4 heures suivant l'arrêt de celle-ci. Si l'intervalle QTc ne revient pas à la normale, cette surveillance devra être prolongée au-delà de 4 heures. La surveillance pourra se prolonger si un effet proarythmique a été observé lors de la perfusion de CORVERT ou durant les 4 heures qui suivent. En cas d'effet pro-arythmique grave, celui-ci devra être évalué et pris en considération lors d'une utilisation ultérieure de médicaments susceptibles de prolonger l'intervalle QT ou de provoquer un effet pro-arythmique.

La surveillance du traitement devra être assurée par du personnel capable de diagnostiquer une arythmie et disposant du matériel nécessaire à une défibrillation en urgence. Les patients ayant des antécédents d'arythmie ventriculaire devront bénéficier d'une surveillance pendant 24 heures au minimum. Les antiarythmiques de classe I ou III ne devront être administrés que dans un délai de 4 heures suivant la fin de la perfusion d'ibutilide et seulement après retour à la normale de l'intervalle QTc. Le rythme cardiaque devra être surveillé pendant 24 heures au minimum chez ces patients.