Résumé des caractéristiques du médicament - CRIXIVAN

Crixivan est indiqué en association avec les antirétroviraux analogues des nucléosides dans le traitement des adultes infectés par le VIH-1.

L'indinavir inhibe la protéase recombinante du VIH-1 et du VIH-2 avec une sélectivité approximativement dix fois plus importante pour la protéase du VIH-1 que pour celle du VIH-2. L'indinavir se fixe de façon réversible au niveau du site actif de la protéase et inhibe l'enzyme de façon compétitive, empêchant ainsi le clivage du précurseur polyprotéique viral qui a lieu au cours de la maturation des nouvelles particules virales. Les particules immatures ainsi formées ne sont pas infectieuses et sont incapables d'accomplir de nouveaux cycles infectieux. L'indinavir n'a pas montré d'activité inhibitrice significative sur les protéases eucaryotes de la rénine humaine, la cathepsine D humaine, l'élastase humaine et le facteur Xa humain.

Virologie :A des concentrations de 50 à 100 nM, l'indinavir induit une inhibition de 95 % (CI95) de la réplication virale (par rapport aux cultures témoins infectées par le virus et non traitées), d'une part dans des cultures de lymphocytes T humains infectées par différentes formes variantes du VIH-1, LAI, MN et RF, d'autre part dans des cultures primaires de monocytes/macrophages humains infectées par un variant de VIH-1, SF 162, à tropisme macrophagique. Des concentrations d'indinavir de 25 à 100 nM ont entraîné une inhibition de 95 % de la réplication virale dans des cultures de cellules mononucléées de sang périphérique humain stimulées par un facteur mitogène et infectées par différents isolats cliniques primaires de VIH-1, comprenant des isolats résistants à la zidovudine et des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI). Une activité antirétrovirale synergique a été observée lorsque des cultures cellulaires de lymphocytes T humains infectées par le variant LAI du VIH-1 ont été incubées avec l'indinavir en association soit à la zidovudine, soit à la didanosine, soit à un INNTI.

Résistance au médicament :Une perte de l'effet sur la charge virale a été observée chez certains patients, alors que le nombre de cellules CD4 demeurait souvent supérieur au niveau préthérapeutique. Cette perte d'efficacité sur la diminution de la charge virale était typiquement associée à une substitution du virus sensible circulant par des virus variants résistants. La résistance était corrélée à une accumulation de mutations au sein du génome viral entraînant des substitutions d'acide aminé au niveau de la protéase virale.Onze sites, au moins, d'acide aminé de la protéase ont été associés à une résistance vis-à-vis de l'indinavir : L10, K20, L24, M46, I54, L63, I64, A71, V82, I84, et L90. La base de leur contribution à cette résistance est toutefois complexe. Aucune de ces substitutions n'est nécessaire ni suffisante pour induire une résistance. Par exemple, en aucun cas, une seule substitution ni l'association de deux substitutions n'ont été capables d'induire une résistance mesurable (supérieure ou égale à 4 fois) à l'indinavir, et le niveau de résistance était dépendant de la façon selon laquelle les substitutions multiples étaient combinées. Cependant, d'une façon générale, de plus hauts niveaux de résistance correspondent à la coexpression d'un plus grand nombre de substitutions au niveau des onze sites identifiés. Parmi les patients ayant eu un rebond de la charge virale pendant un traitement avec l'indinavir en monothérapie à la dose de 800 mg toutes les 8 heures, des substitutions au niveau de trois de ces sites seulement ont été observées chez la majorité des patients : V82 (sur A ou F), M46 (sur I ou L), et L10 (sur I ou R). D'autres substitutions ont été observées moins fréquemment. Les substitutions d'acides aminés observées paraissent s'accumuler de façon séquentielle et dans un ordre aléatoire, ceci étant probablement le résultat de la poursuite de la réplication virale.Il faut souligner que cette diminution de l'efficacité sur la charge virale a été observée plus fréquemment quand le traitement par indinavir était initié à des posologies inférieures à la posologie recommandée de 2,4 g/jour per os. Le traitement par l'indinavir doit donc être initié à la posologie recommandée afin d'accroître l'inhibition de la réplication virale et donc de prévenir l'émergence de virus résistants.L'utilisation concomitante d'indinavir avec des analogues nucléosidiques (lorsque les patients n'ont jamais été traités par ce type d'antirétroviral) peut diminuer le risque de développement de la résistance à la fois à l'indinavir et aux analogues nucléosidiques. Dans un essai comparatif, l'association avec des analogues nucléosidiques (trithérapie avec de la zidovudine plus de la didanosine) a conféré une protection vis-à-vis de la sélection du virus exprimant au moins une substitution d'acide aminé associée à une résistance à la fois à l'indinavir (de 13/24 à 2/20 à la 24e semaine de traitement) et aux analogues nucléosidiques (de 10/16 à 0/20 à la 24e semaine de traitement).

Résistance croisée :Des isolats de VIH-1 ayant une sensibilité réduite vis-à-vis de l'indinavir expriment des profils et des degrés variables de résistance croisée vis-à-vis de différents IP du VIH, dont le ritonavir et le saquinavir. Une résistance croisée totale a été observée entre l'indinavir et le ritonavir alors que la résistance croisée avec le saquinavir était variable selon les isolats. La plupart des substitutions d'acide aminé de la protéase, induisant une résistance au ritonavir et au saquinavir, induisent aussi une résistance à l'indinavir.

Effets pharmacodynamiques :

• Adultes : Le traitement par l'indinavir en monothérapie ou en association avec d'autres antirétroviraux (c'est-à-dire des analogues nucléosidiques) a montré jusqu'à présent une réduction de la charge virale et une augmentation des lymphocytes CD4 chez les patients ayant un taux de cellules CD4 < 500/mm3.Dans une étude publiée, en ouvert, en cross-over, 20 patients infectés par le VIH avec une charge virale indétectable (< 200 copies/mL) traités par 800 mg d'indinavir toutes les 8 heures, ont été switchés pour indinavir/ritonavir 400/100 mg toutes les 12 heures. 18 patients ont terminé l'étude à la 48e semaine. La charge virale est restée < 200 copies/mL durant 48 semaines, chez tous les patients.Une autre étude publiée évaluait l'efficacité et la tolérance d'indinavir/ritonavir 400/100 mg, toutes les 12 heures, chez 40 patients naïfs. 30 patients ont été traités pendant 48 semaines. A la 4e semaine, la Cmin d'indinavir était de 500 ng/mL avec une variabilité importante (intervalle de 5 à 8100 ng/mL). D'après l'analyse en intention de traiter, 65 % des patients avaient un RNA VIH < 400 copies/mL et 50 % avaient une charge virale < 50 copies/mL ; d'après l'analyse en per protocol, 96 % des patients avaient un RNA VIH < 400 copies/mL et 74 % avaient une charge virale < 50 copies/mL.80 patients naïfs ont été inclus dans une 3e étude publiée. Dans cette étude en ouvert, non randomisée, avec un seul bras de traitement, les patients ont été traités avec de la stavudine et de la lamivudine associées à de l'indinavir/ritonavir 400/100 mg, toutes les 12 heures. 62 patients ont poursuivi l'étude jusqu'à la 96e semaine. Dans les analyses en intention de traiter et en per protocol, la proportion de patients ayant un RNA VIH < 50 copies/mL était respectivement de 68,8 % et de 88,7 %, à la semaine 96.L'indinavir en monothérapie ou en association avec des analogues nucléosidiques (zidovudine/stavudine et lamivudine) a montré qu'il ralentit la progression de la maladie par rapport aux autres antirétroviraux et qu'il produit un effet soutenu sur la charge virale et le nombre de cellules CD4.Chez des patients ayant déjà reçu de la zidovudine, l'association indinavir, zidovudine et lamivudine comparativement à la lamivudine et à la zidovudine a réduit de 13 à 7 % à 48 semaines la probabilité de survenue d'un événement définissant le sida ou de décès. De même, chez des patients n'ayant jamais été traités par un antirétroviral, l'indinavir, avec ou sans zidovudine, comparativement à la zidovudine en monothérapie, a réduit la probabilité de survenue d'un événement définissant le sida ou de décès à 48 semaines de 15 % avec la zidovudine en monothérapie contre environ 6 % avec l'indinavir seul ou associé à la zidovudine.Les effets sur la charge virale ont été plus prononcés chez les patients traités par l'indinavir en association avec des analogues nucléosidiques, mais la proportion des patients ayant une charge virale sérique en dessous de la limite de détection (500 copies/mL) a varié selon les études, de 40 % à plus de 80 % à la 24e semaine. Cette proportion tend à rester stable sur les périodes prolongées de suivi. De même, les effets sur le nombre de cellules CD4 tendent à être plus prononcés chez les patients traités par l'indinavir en association avec des analogues nucléosidiques comparativement aux patients traités par l'indinavir en monothérapie. Tout au long des études, cet effet s'est maintenu même après des périodes prolongées de suivi.
• Population pédiatrique : Deux essais cliniques portant sur 41 patients de pédiatrie (âgés de 4 à 15 ans) ont été conçus afin de mettre en évidence la sécurité d'emploi, l'activité antirétrovirale et la pharmacocinétique de l'indinavir associé à la stavudine et à la lamivudine. Dans une étude, à la 24e semaine, le pourcentage de patients ayant un ARN viral plasmatique inférieur à 400 copies/mL était de 60 % ; l'augmentation moyenne du nombre de cellules CD4 était de 242 cellules/mm3 et l'augmentation moyenne en pourcentage du nombre de cellules CD4 était de 4,2 %. A la 60e semaine, le pourcentage de patients ayant un ARN viral plasmatique inférieur à 400 copies/mL était de 59 %. Dans une autre étude, à la 16e semaine, le pourcentage de patients ayant un ARN viral plasmatique inférieur à 400 copies/mL était de 59 % ; l'augmentation moyenne du nombre de cellules CD4 était de 73 cellules/mm3 et l'augmentation moyenne en pourcentage du nombre de cellules CD4 était de 1,2 %. A la 24e semaine, le pourcentage de patients ayant un ARN viral plasmatique inférieur à 400 copies/mL était de 60 %.

Absorption :L'indinavir est rapidement absorbé à jeun, avec un pic de concentration plasmatique observé à 0,8 heure ± 0,3 (moyenne ± écart type). Une augmentation des concentrations plasmatiques de l'indinavir supérieure à ce que l'on s'attendrait à avoir en cas de pharmacocinétique proportionnelle à la dose a été observée après administration de doses allant de 200 mg à 800 mg. A des doses entre 800 mg et 1000 mg, l'écart par rapport à la proportionnalité de la dose est moins prononcé. La demi-vie étant courte, 1,8 heure ± 0,4, l'augmentation des concentrations plasmatiques à la suite d'administrations répétées était minime. La biodisponibilité d'une dose unique de 800 mg d'indinavir est d'environ 65 % (IC 90 % = 58-72 %).A l'état d'équilibre, les données d'une étude chez des volontaires sains indiquent qu'il y a une variation diurne de la pharmacocinétique de l'indinavir. Après un schéma posologique de 800 mg toutes les 8 heures, les pics de concentrations plasmatiques (Cmax) mesurées après les doses du matin, de l'après-midi et du soir ont été respectivement de 15 550 nM, 8720 nM et 8880 nM. Les concentrations plasmatiques correspondantes 8 heures après l'administration étaient respectivement de 220 nM, 210 nM et 370 nM. L'impact de ces données sur les concentrations d'indinavir associé au ritonavir est inconnu.A l'état d'équilibre, après un schéma posologique de 800 mg administrés toutes les 8 heures, dans une étude effectuée chez des patients adultes séropositifs pour le VIH, des moyennes géométriques de : ASC0-8 h 27 813 nM×h (intervalle de confiance de 90 % = 22 185, 34 869), pics de concentration plasmatique 11 144 nM (intervalle de confiance de 90 % = 9192, 13 512) et concentrations plasmatiques 211 nM (intervalle de confiance de 90 % = 163, 274), 8 heures après administration, ont été atteintes.

Effet de l'alimentation :A l'état d'équilibre après un schéma posologique de 800 mg/100 mg d'indinavir/ritonavir administrés toutes les 12 heures avec un repas pauvre en matières grasses, dans une étude effectuée chez des volontaires sains, des moyennes géométriques de : ASC0-12 h 116 067 nM×h (intervalle de confiance à 90 % = 101 680, 132 490), pics de concentration plasmatiques 19 001 nM (intervalle de confiance à 90 % = 17 538, 20 588), et concentrations plasmatiques 2274 nM (intervalle de confiance à 90 % = 1701, 3042) ont été atteintes 12 heures après administration. Aucune différence significative d'exposition n'a été observée lorsque le schéma posologique était administré avec un repas riche en matières grasses.Schéma posologique d'indinavir boosté. Les données disponibles concernant la pharmacocinétique de l'indinavir en association avec une faible dose de ritonavir, sont limitées. La pharmacocinétique de l'indinavir (400 mg) associé avec du ritonavir (100 mg), administrés 2 fois/jour, a été évaluée dans deux études. Dans l'une des études, l'analyse pharmacocinétique a été réalisée sur 19 patients, avec pour l'indinavir une ASC0-12h, une Cmax, et une Cmin médiane (intervalle) respectivement de 25 421 nM×h (21 489-36 236 nM×h), de 5758 nM (5056-6742 nM) et de 239 (169-421 nM). Dans la seconde étude, les paramètres pharmacocinétiques étaient comparables.En pédiatrie, chez les patients présentant une infection à VIH, un schéma posologique comportant des gélules d'indinavir à la dose de 500 mg/m2 toutes les 8 heures a entraîné des valeurs d'ASC0-8h de 27 412 nM×h, des pics de concentration plasmatique de 12 182 nM et des concentrations plasmatiques 8 heures après administration de 122 nM. Les ASC et les pics de concentration plasmatique étaient généralement similaires à ceux précédemment observés chez les adultes infectés par le VIH recevant la dose recommandée de 800 mg toutes les 8 heures ; les concentrations plasmatiques 8 heures après administration devraient être inférieures.Pendant la grossesse, il a été démontré que l'exposition systémique à l'indinavir est diminuée de façon notable (PACTG 358, Crixivan 800 mg toutes les 8 heures + zidovudine 200 mg toutes les 8 heures et lamivudine 150 mg 2 fois/jour). L'ASC 0-8 h moyenne de l'indinavir plasmatique mesurée entre 30 et 32 semaines de grossesse (n = 11) a été de 9231 nM×h, ce qui est inférieur de 74 % (IC 95 % ; 50 %-86 %) à celle observée 6 semaines après l'accouchement. Parmi ces 11 patientes, 6 (55 %) avaient des concentrations plasmatiques moyennes d'indinavir, 8 heures après administration (Cmin), en dessous du seuil de quantification. Les données pharmacocinétiques de l'indinavir chez ces 11 patientes, 6 semaines après l'accouchement, ont été généralement similaires à celles observées dans une autre étude chez des femmes qui n'étaient pas enceintes .La prise d'indinavir avec un repas riche en calories, lipides et protéines a entraîné une réduction de l'absorption avec une réduction de 80 % environ de l'aire sous la courbe et une diminution de 86 % de la Cmax. La prise d'indinavir avec un repas léger (par exemple, un toast non beurré avec de la confiture ou des fruits en conserve, du jus de pomme, du café sucré avec du lait écrémé ou demi-écrémé, ou des céréales, du lait écrémé ou demi-écrémé et du sucre) conduit à des concentrations plasmatiques comparables aux valeurs correspondantes mesurées après la prise à jeun.La pharmacocinétique de l'indinavir administré sous forme de sel de sulfate d'indinavir (à partir de gélules ouvertes) mélangé à de la compote de pomme s'est montrée, de façon générale, comparable à la pharmacocinétique de l'indinavir pris à jeun, sous forme de gélules. En pédiatrie, chez des patients infectés par le VIH, les paramètres pharmacocinétiques de l'indinavir pris dans de la compote de pomme étaient les suivants : ASC0-8 h de 26 980 nM×h ; pic de concentration plasmatique de 13 711 nM ; concentration plasmatique 8 heures après administration de 146 nM.

Distribution :L'indinavir n'est pas fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (39 % sous forme libre).Il n'y a pas de données sur la pénétration de l'indinavir dans le système nerveux central chez l'homme.

Biotransformation :On a identifié 7 métabolites majeurs de l'indinavir. Les voies de métabolisme ont été identifiées comme étant une glucuronoconjugaison sur l'azote du noyau pyridine, une N-oxydation du noyau pyridine, avec et sans 3'-hydroxylation sur le cycle indane, une 3'-hydroxylation sur le cycle indane, une p-hydroxylation du radical phénylméthyle et une N-dépyridométhylation avec et sans 3'-hydroxylation. Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont montré que CYP3A4 est le seul isozyme du cytochrome P450 qui joue un rôle prédominant dans le métabolisme oxydatif de l'indinavir. L'analyse des échantillons de plasma et d'urines de sujets qui ont reçu de l'indinavir a montré que les métabolites de l'indinavir ont peu d'activité d'inhibition de la protéase.

Élimination :Après administration de doses comprises entre 200 et 1000 mg à des volontaires sains et à des patients infectés par le VIH, l'augmentation de l'excrétion urinaire d'indinavir était légèrement supérieure à une augmentation proportionnelle à la dose. La clairance rénale (116 mL/min) de l'indinavir est indépendante de la concentration aux posologies recommandées. Moins de 20 % de l'indinavir est éliminé par voie rénale. L'excrétion urinaire moyenne du médicament non métabolisé après une administration unique à un sujet à jeun a été de 10,4 % pour une dose de 700 mg et de 12,0 % pour une dose de 1000 mg. L'indinavir était éliminé rapidement avec une demi-vie plasmatique de 1,8 heure.

Caractéristiques des patients :La pharmacocinétique de l'indinavir ne semble pas varier en fonction de la race.Il n'y a pas de différence cliniquement significative concernant la pharmacocinétique de l'indinavir chez les femmes séropositives pour le VIH par rapport aux hommes séropositifs pour le VIH.Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée accompagnée de signes cliniques de cirrhose, on a observé une diminution du métabolisme de l'indinavir avec une augmentation d'environ 60 % de l'aire sous la courbe moyenne après administration d'une dose de 400 mg. La demi-vie plasmatique moyenne de l'indinavir atteignait 2,8 heures environ chez ces patients.

Grossesse :Il n'existe pas d'études contrôlées et adéquates chez la femme enceinte. L'indinavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice escompté justifie le risque potentiel pour le fœtus. Étant donné que des données bien moindres en période anténatale ont été observées dans une petite étude réalisée chez la femme enceinte infectée par le VIH et que les données sont limitées dans cette population, l'utilisation de l'indinavir n'est pas recommandée chez la femme enceinte infectée par le VIH .

Une hyperbilirubinémie, rapportée comme étant une augmentation prédominante de la bilirubine non conjuguée, a été observée chez 14 % des patients au cours du traitement par l'indinavir. On ignore si l'indinavir risque d'augmenter l'hyperbilirubinémie physiologique du nouveau-né ; l'utilisation de l'indinavir doit donc être envisagée avec prudence chez la femme enceinte en fin de grossesse .

Chez les singes rhésus, l'administration d'indinavir à des nouveau-nés a provoqué une légère aggravation de l'hyperbilirubinémie physiologique transitoire observée dans cette espèce après la naissance. L'administration d'indinavir à des femelles rhésus pendant le troisième trimestre de la gestation n'a pas entraîné la même aggravation chez les nouveau-nés ; cependant, il n'y a eu qu'un passage placentaire limité de l'indinavir.

Allaitement :Il est recommandé qu'en aucune circonstance, les femmes infectées par le VIH n'allaitent leur nouveau-né, afin d'éviter la transmission du VIH. On ne sait pas si l'indinavir est excrété dans le lait maternel. Des instructions seront données aux mères afin d'arrêter d'allaiter pendant le traitement.

Fertilité :Aucune donnée disponible n'existe sur d'éventuels effets d'un traitement par Crixivan sur la fertilité chez l'homme ou la femme.

Des cas de surdosage ont été rapportés chez l'homme avec Crixivan. Les symptômes le plus fréquemment observés ont été gastro-intestinaux (par exemple : nausées, vomissements, diarrhée) et rénaux (par exemple : lithiases des voies urinaires, douleurs lombaires, hématurie).

On ne sait pas si l'indinavir est dialysable par voie péritonéale ou hémodialyse.