Résumé des caractéristiques du médicament - DAPTOMYCINE

DAPTOMYCINE est indiqué dans le traitement des infections suivantes :

• Chez l'adulte et l'enfant (âgé de 1 à 17 ans) présentant des infections compliquées de la peau et des tissus mous (IcPTM).
• Chez l'adulte présentant une endocardite infectieuse du cœur droit (EID) due à Staphylococcus aureus. Il est recommandé d'utiliser la daptomycine en tenant compte de la sensibilité bactérienne du micro-organisme et de l'avis d'un expert. Cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie.
• Chez l'adulte et l'enfant (âgé de 1 à 17 ans) présentant une bactériémie à Staphylococcus aureus (BSA). Chez l'adulte, la daptomycine devra être utilisée chez les patients présentant une bactériémie associée à une EID ou à une IcPTM, tandis que chez l'enfant, la daptomycine devra être utilisée chez les patients présentant une bactériémie associée à une IcPTM.

La daptomycine est efficace uniquement sur les bactéries à Gram positif . En cas d'infections mixtes polymicrobiennes pouvant comporter des bactéries à Gram négatif et/ou certains types de bactéries anaérobies, DAPTOMYCINE doit être associé à un ou plusieurs antibactérien(s) adapté(s).Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

La daptomycine est un lipopeptide cyclique naturel actif uniquement sur les bactéries à Gram positif.

Le mécanisme d'action implique la liaison (en présence d'ions calcium) aux membranes bactériennes des cellules en phase de croissance et en phase stationnaire, entraînant une dépolarisation et aboutissant à une inhibition rapide de la synthèse protéique, de l'ADN et de l'ARN. Le résultat est la mort de la cellule bactérienne avec une lyse cellulaire négligeable.

Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique

La daptomycine a une activité bactéricide rapide concentration-dépendante vis-à-vis des bactéries à Gram positif in vitro et in vivo dans les modèles animaux. Les doses de 4 mg/kg et 6 mg/kg administrées une fois par jour chez l'homme adulte répondent à l'optimisation des critères pharmacodynamiques définis chez l'animal (ASC/CMI et C_max/CMI).

La pharmacocinétique de la daptomycine est globalement linéaire et indépendante du temps pour des doses de 4 à 12 mg/kg administrées en perfusion intraveineuse de 30 minutes, en dose unique quotidienne pendant une durée allant jusqu'à 14 jours chez des volontaires sains. Les concentrations d'équilibre sont atteintes à la troisième dose quotidienne.

La daptomycine, administrée en injection intraveineuse de 2 minutes, a également montré une pharmacocinétique proportionnelle à la dose pour des doses thérapeutiques approuvées de 4 à 6 mg/kg. Une exposition comparable (ASC et C_max) a été montrée chez le volontaire sain après l'administration de daptomycine en perfusion intraveineuse de 30 minutes ou en injection intraveineuse de 2 minutes.

Les études animales ont montré que la daptomycine n'était pas absorbée dans des proportions significatives après administration orale.

Distribution

Le volume de distribution à l'état d'équilibre de la daptomycine chez les volontaires sains adultes est approximativement de 0,1 l/kg et est indépendant de la dose. Les études menées chez les rats sur la distribution tissulaire ont montré après administration en dose unique ou en doses répétées, que la daptomycine ne pénètre que légèrement la barrière hémato-encéphalique et la barrière placentaire.

La daptomycine se lie aux protéines plasmatiques humaines de manière réversible et indépendante de la concentration. Chez les volontaires sains et les patients traités par daptomycine, la liaison aux protéines était en moyenne de 90 % environ, y compris chez les sujets présentant une atteinte de la fonction rénale.

Biotransformation

Au cours d'études in vitro, la daptomycine n'était pas métabolisée par les microsomes hépatiques humains. Les études in vitro menées sur des hépatocytes humains ont montré que la daptomycine n'inhibe pas ou n'induit pas l'activité des isoformes suivants du cytochrome CYP P450 humain : 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4. Il est donc peu probable que la daptomycine inhibe ou induise le métabolisme de médicaments métabolisés par les cytochromes CYP450.

Après une perfusion de daptomycine marquée au carbone 14 chez les volontaires sains adultes, la radioactivité plasmatique était comparable à la concentration déterminée par le test microbiologique. Des métabolites inactifs ont été retrouvés dans les urines, comme l'a montré la différence entre les concentrations de radioactivité totale et celles de l'activité microbiologique. Au cours d'une autre étude, aucun métabolite n'a été observé dans le plasma, et des quantités faibles de 3 métabolites oxydés et d'un composé non identifié ont été retrouvés dans les urines. Le site du métabolisme n'a pas été identifié.

Élimination

La daptomycine est éliminée essentiellement par les reins. L'administration concomitante de probénécide et de daptomycine n'a aucun effet sur la pharmacocinétique de la daptomycine chez l'homme, suggérant que la sécrétion tubulaire active de daptomycine est minimale ou inexistante.

Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique de la daptomycine est approximativement de 7 à 9 mL/h/kg et sa clairance rénale se situe entre 4 et 7 mL/h/kg.

Un bilan d'élimination utilisant le radiomarquage a montré que 78 % de la dose administrée étaient retrouvés dans les urines sur la base de la radioactivité totale, tandis que la quantité de daptomycine inchangée retrouvée dans les urines s'élevait à environ 50 % de la dose. Environ 5 % de la substance radiomarquée administrée étaient excrétés dans les fèces.

Populations particulières

Personnes âgées

Après administration en perfusion intraveineuse de 30 minutes d'une dose unique de 4 mg/kg de daptomycine, la clairance totale moyenne de la daptomycine était d'environ 35 % plus faible et la moyenne de l'ASC_0-∞ d'environ 58 % plus élevée chez les personnes âgées (≥ 75 ans) en comparaison aux valeurs observées chez des volontaires sains jeunes (âgées de 18 à 30 ans). Aucune différence de la Cmax n'a été observée. Les différences retrouvées s'expliquent vraisemblablement par la diminution de la fonction rénale communément retrouvée dans la population gériatrique.

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire sur la base de l'âge seulement. Toutefois, la fonction rénale doit être évaluée et la dose réduite en cas d'atteinte sévère de la fonction rénale.

Enfants et adolescents (< 18 ans)

La pharmacocinétique de la daptomycine après administration intraveineuse d'une dose unique de 4 mg/kg de daptomycine a été évaluée dans trois groupes d'enfants présentant une infection à Gram positif prouvée ou suspectée (2-6 ans, 7-11 ans et 12-17 ans). La pharmacocinétique de la daptomycine après une dose unique de 4 mg/kg chez les adolescents âgés de 12-17 ans était généralement semblable à celle des sujets adultes sains présentant une fonction rénale normale, avec cependant tendance à une diminution de l'ASC et de la Cmax chez les adolescents. Dans les groupes les plus jeunes (2-6 ans et 7-11 ans), la clairance totale était supérieure comparativement à celle des adolescents, induisant une diminution du niveau d'exposition (AUC et C_max) et de la demi-vie d'élimination. L'efficacité n'a pas été évaluée dans le cadre de cette étude.

Une autre étude a été menée afin d'évaluer la pharmacocinétique de la daptomycine après administration intraveineuse unique de 8 mg/kg ou 10 mg/kg de daptomycine par perfusion intraveineuse de 1 ou 2 heures chez des enfants âgées de 2 à 6 ans inclus présentant une infection à Gram positif prouvée ou suspectée et recevant une antibiothérapie standard.

L'exposition moyenne (ASC_0-∞) était environ de 429 et 550 μg*hr/mL après administration intraveineuse d'une dose unique de 8 mg/kg et de 10 mg/kg respectivement, soit une exposition moyenne similaire à celle observée chez les adultes à une dose de 4 mg/kg à l'état d'équilibre (495 μg*hr/mL). La pharmacocinétique de la daptomycine semble être linéaire aux échelles de doses étudiées. La demi-vie, la clairance et le volume de distribution étaient similaires pour les deux niveaux de doses.

Une étude de phase 4 a été conduite pour évaluer la sécurité d'emploi, l'efficacité et la pharmacocinétique de la daptomycine chez l'enfant (âgé de 1 à 17 ans) présentant une IcPTM due à des pathogènes à Gram positif. Les patients ont été inclus dans 4 groupes . Des doses de daptomycine de 5 à 10 mg/kg ont été administrées par voie intraveineuse et 256 enfants ont reçu de la daptomycine à partir desquels des prélèvements pharmacocinétiques ont été effectués chez 45 enfants issus des différents groupes d'âges. Suite à l'administration de doses multiples, l'ASC_0-tau de la daptomycine était de 387, 438, 439 et 466 µg×hr/mL respectivement pour les groupes d'âges 12-17 ans, 7-11 ans, 2-6 ans et 1-< 2 ans, indiquant que l'exposition à la daptomycine était similaire en fonction des différents groupes d'âges après un ajustement de la dose en fonction du poids et de l'âge.

La C_max moyenne se situait entre 62,4 μg/mL et 81,9 μg/mL. La t_1/2 terminale se situait entre 3,8 et 5,3 heures en fonction des différents groupes d'âges alors que la clairance moyenne à l'état d'équilibre se situait entre 13,3 et 21,5 mL/hr/kg. La clairance correspondante chez les patients issus du groupe d'enfants les plus jeunes était également plus importante, ce qui est cohérent avec les observations précédentes. Les taux d'exposition atteints avec ces doses étaient cohérents avec ceux atteints dans l'étude adulte IcPTM.

Obésité

Par rapport aux sujets non-obèses, l'exposition systémique à la daptomycine mesurée par l'AUC était d'environ 28 % plus élevée chez les sujets modérément obèses (indice de masse corporelle de 25-40 kg/m²) et de 42 % supérieure chez les sujets extrêmement obèses (indice de masse corporelle de > 40 kg/m²). Cependant, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire sur la base de l'obésité seulement.

Sexe

Aucune différence entre les sexes cliniquement significative n'a été observée au niveau de la pharmacocinétique de la daptomycine.

Atteinte de la fonction rénale

Après administration en perfusion intraveineuse de 30 minutes d'une dose unique de 4 mg/kg ou de 6 mg/kg de daptomycine à des sujets présentant différents degrés d'atteinte de la fonction rénale, la clairance totale de la daptomycine (CL) diminuait et l'exposition systémique (AUC) augmentait alors que la fonction rénale (clairance de la créatinine) diminuait.

Basés sur ces données de pharmacocinétique et de modélisation, l'ASC de la daptomycine durant le premier jour après administration d'une dose de 6 mg/kg à des patients sous HD ou DPAC était 2 fois plus élevée que celle observée chez les patients ayant une fonction rénale normale qui recevaient la même dose. Au deuxième jour, après administration d'une dose de 6 mg/kg à des patients sous HD ou DPAC, l'ASC de la daptomycine était d'environ 1,3 fois plus élevée que celle observée après une deuxième dose de 6 mg/kg chez les patients ayant une fonction rénale normale. Sur cette base, il est recommandé que les patients sous HD ou DPAC reçoivent de la daptomycine une fois toutes les 48 h à la dose recommandée en fonction du type d'infection traitée .

Atteinte de la fonction hépatique

La pharmacocinétique de la daptomycine n'est pas différente chez les sujets présentant une atteinte modérée de la fonction hépatique (score Child-Pugh B de l'atteinte de la fonction hépatique) de celle des volontaires sains présentant les mêmes caractéristiques de sexe, d'âge et de poids après administration d'une dose unique de 4 mg/kg. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire en cas d'administration de daptomycine chez des patients présentant une atteinte modérée de la fonction hépatique. La pharmacocinétique de la daptomycine n'a pas été établie chez les patients présentant une atteinte sévère de la fonction hépatique (score Child-Pugh C).

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de la daptomycine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, la mise-bas ou le développement postnatal .

DAPTOMYCINE PANPHARMA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue, par exemple si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels.

Allaitement

Dans un cas humain rapporté, de la daptomycine a été administrée par voie intraveineuse une fois par jour à la dose de 500 mg/jour pendant 28 jours à une femme qui allaitait, et des prélèvements de lait maternel de la patiente ont été effectués sur une période de plus de 24 heures au jour 27. La concentration de daptomycine la plus élevée mesurée dans le lait maternel était de 0,045 µg/ml, soit une concentration faible. Par conséquent, en l'absence de données supplémentaires, l'allaitement doit être interrompu lorsque de la daptomycine est administrée à des femmes qui allaitent.

Fertilité

Il n'existe pas de données sur les effets de la daptomycine sur la fertilité. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité .

En cas de surdosage, il est recommandé de prendre des mesures complémentaires. La daptomycine s'élimine lentement par hémodialyse (environ 15 % de la dose administrée sont éliminés en 4 heures) ou par dialyse péritonéale (environ 11 % de la dose administrée sont éliminés en 48 heures).

Le cytochrome P450 (CYP450) n'intervient que peu ou pas du tout dans le métabolisme de la daptomycine. Il est peu probable que la daptomycine inhibe ou induise le métabolisme de médicaments métabolisés par les cytochromes P450.

Des études d'interaction ont été réalisées entre la daptomycine et l'aztréonam, la tobramycine, la warfarine et le probénécide. La daptomycine n'avait pas d'effet sur la pharmacocinétique de la warfarine ou du probénécide ; de même ces médicaments n'altéraient pas la pharmacocinétique de la daptomycine. La pharmacocinétique de la daptomycine n'était pas modifiée de façon significative par l'aztréonam.

Bien que des changements mineurs de la pharmacocinétique de la daptomycine et de la tobramycine aient été observés lors d'une co-administration de la daptomycine en perfusion intraveineuse de 30 minutes à la dose de 2 mg/kg, ces changements n'étaient pas statistiquement significatifs. L'interaction entre la daptomycine et la tobramycine à la dose recommandée de la daptomycine n'est pas connue. La prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante de DAPTOMYCINE ACCORD et de la tobramycine.

Les données sur l'administration concomitante de la daptomycine et de la warfarine sont limitées. Les études d'interaction de la daptomycine avec des anticoagulants autres que la warfarine n'ont pas été réalisées. L'activité anticoagulante des patients recevant DAPTOMYCINE ACCORD et la warfarine doit faire l'objet d'une surveillance durant les premiers jours suivant l'instauration du traitement par DAPTOMYCINE ACCORD.

On ne dispose que d'une expérience limitée concernant l'administration concomitante de daptomycine et d'autres spécialités connues pour entraîner une atteinte musculaire (par ex. inhibiteurs de la HMGCoA réductase). Toutefois, chez des patients adultes prenant une telle spécialité en même temps que la daptomycine, des élévations marquées des taux de CPK et des cas de rhabdomyolyse ont été observés. Il est recommandé, si possible, d'interrompre provisoirement l'administration de ces médicaments, pendant le traitement par DAPTOMYCINE ACCORD, à moins que les avantages prévalent sur les risques. Si l'association est inévitable, les taux de CPK doivent être dosés plus d'une fois par semaine ; et les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de détecter l'apparition de signes ou de symptômes évocateurs d'une éventuelle myopathie .

La daptomycine étant éliminée principalement par le rein, les taux plasmatiques peuvent augmenter en cas d'administration concomitante avec des spécialités réduisant la filtration rénale (par ex. AINS et inhibiteurs des COX-2). Par ailleurs, à cause d'effets rénaux additifs, il existe une possibilité d'interaction d'ordre pharmacodynamique en cas de co-administration. De ce fait, il est recommandé de prendre des précautions en cas d'administration concomitante de daptomycine et d'une autre spécialité réduisant la filtration rénale.

Dans le cadre de la surveillance depuis la mise sur le marché de la daptomycine, des cas d'interférence entre la daptomycine et des réactifs particuliers utilisés pour certaines évaluations du temps de prothrombine / rapport international normalisé (TP /INR) ont été rapportés. Cette interférence a donné lieu à une valeur inexacte de prolongation du TP et à une augmentation de l'INR. En cas d'anomalie inexpliquée du TP/INR chez des patients recevant de la daptomycine, une interaction in vitro avec le test de laboratoire devra être envisagée. Afin de limiter le nombre de résultats erronés, les prélèvements destinés à évaluer le TP ou l'INR seront effectués au plus près des concentrations plasmatiques résiduelles de daptomycine .

Informations générales

Si un foyer d'infection autre qu'une IcPTM ou une EI du cœur droit est identifié après l'instauration du traitement par daptomycine, il faut envisager la mise en route d'une autre antibiothérapie dont on sait qu'elle sera efficace contre le type spécifique de la ou des infections présentes.

Anaphylaxie/Hypersensibilité

Des réactions anaphylactiques/d'hypersensibilité ont été rapportées avec la daptomycine. En cas d'apparition d'une réaction allergique à la daptomycine, il faut arrêter son utilisation et instaurer un traitement adapté.

Pneumonies

Les études cliniques ont démontré que la daptomycine n'était pas efficace dans le traitement des pneumonies. Par conséquent, la daptomycine n'est pas indiquée dans le traitement des pneumonies.

EI du cœur droit dues à Staphylococcus aureus

La sécurité et l'efficacité de Daptomycine chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans présentant une endocardite infectieuse du cœur droit (EID) due à Staphylococcus aureus n'ont pas été établies.

L'efficacité de la daptomycine chez les patients présentant une infection d'une prothèse valvulaire ou présentant une endocardite infectieuse du cœur gauche dues à Staphylococcus aureus n'a pas été démontrée.

Infections profondes

Les patients présentant des infections profondes devront bénéficier sans délai des interventions chirurgicales requises (par exemple débridement, retrait de prothèse, remplacement valvulaire).

Infections à entérocoques

Les preuves pour pouvoir conclure à l'efficacité clinique de la daptomycine dans les infections à entérocoques, y compris Enterococcus faecalis et Enterococcus faecium, sont insuffisantes. De plus, la posologie de daptomycine qui pourrait être appropriée dans le traitement des infections à entérocoques, avec ou sans bactériémie, n'a pas été déterminée. Des cas d'échec du traitement des infections à entérocoques, accompagnées dans la plupart des cas de bactériémie, ont été rapportés avec la daptomycine. Dans certains cas, l'échec du traitement a été associé à la sélection de bactéries présentant une sensibilité diminuée ou une résistance franche à la daptomycine .

Micro-organismes résistants

L'utilisation d'antibiotiques peut entraîner la prolifération de micro-organismes résistants. En cas de survenue d'une surinfection au cours du traitement, des mesures appropriées doivent être prises.

Diarrhées associées à Clostridium difficile

Des diarrhées associées à Clostridium difficile (DACD) ont été rapportées avec la daptomycine . Si une DACD est suspectée ou confirmée, il pourra être nécessaire d'arrêter DAPTOMYCINE PANPHARMA poudre pour solution injectable/pour perfusion et d'instaurer un traitement adapté en fonction du tableau clinique.

Interactions avec les réactifs de laboratoire

Créatine phosphokinase et atteinte musculaire

Lors des essais cliniques, des augmentations notables des taux de CPK plasmatique supérieurs à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) sans symptôme musculaire ont été observées plus fréquemment chez les patients traités par daptomycine (1,9 %) que chez ceux recevant les traitements comparateurs (0,5 %). Ainsi :

Il est recommandé de doser la CPK plasmatique à l'instauration du traitement, puis à intervalles réguliers (au moins une fois par semaine) pendant le traitement, chez tous les patients.

La CPK doit être dosée plus fréquemment (par exemple tous les 2-3 jours au moins pendant les deux premières semaines de traitement) chez les patients ayant un risque élevé de développer une atteinte musculaire.

On ne peut exclure que les patients ayant des taux de CPK supérieurs à 5 fois la limite de la normale à l'instauration du traitement aient un risque élevé d'augmentation encore plus importante de ce taux pendant le traitement par daptomycine. Ceci doit être pris en compte lors de l'instauration du traitement par daptomycine ; si la daptomycine est prescrite, ces patients doivent faire l'objet d'une surveillance dont la fréquence doit être plus d'une fois par semaine.

La daptomycine ne doit pas être administrée à des patients prenant d'autres médicaments connus pour entraîner une atteinte musculaire, sauf si le bénéfice pour le patient est supérieur au risque.

Les patients doivent être examinés régulièrement pendant le traitement afin de détecter tout signe ou symptôme évocateur d'une éventuelle atteinte musculaire.

Tout patient présentant des douleurs musculaires, une sensibilité, une faiblesse ou des crampes inexpliquées doit avoir un dosage de la CPK tous les 2 jours. Le traitement par DAPTOMYCINE PANPHARMA Poudre pour solution injectable/pour perfusion doit être interrompu en cas d'apparition de symptômes musculaires inexpliqués si les taux de CPK sont supérieurs à 5 fois la limite supérieure de la normale.

Neuropathie périphérique

Les patients qui développent des signes ou symptômes évocateurs d'une éventuelle neuropathie périphérique pendant le traitement par DAPTOMYCINE PANPHARMA poudre pour solution injectable/pour perfusion doivent être investigués ; et l'arrêt du traitement par daptomycine doit être envisagé .

Population pédiatrique

DAPTOMYCINE PANPHARMA poudre pour solution injectable/pour perfusion ne doit pas être administré aux enfants de moins de 1 an en raison du risque potentiel d'effets sur le système musculaire, neuromusculaire et/ou nerveux (soit périphérique et/ou central) observés chez des chiots venant de naître .

Pneumonie à éosinophiles

Des cas de pneumonie à éosinophiles ont été rapportés chez des patients traités par daptomycine . Dans la plupart des cas rapportés associés à la daptomycine, les patients présentaient une fièvre, une dyspnée avec une insuffisance respiratoire hypoxémique et des infiltrats pulmonaires diffus, ou une pneumonie organisée. La majorité des cas est apparue après plus de 2 semaines de traitement par daptomycine et s'est améliorée à l'arrêt de la daptomycine et à l'initiation d'une corticothérapie. Des cas de récidives de pneumonie à éosinophiles après une réexposition ont été rapportés. Les patients qui développent ces signes et ces symptômes au cours du traitement par daptomycine doivent bénéficier rapidement d'un examen médical incluant, si nécessaire, un lavage broncho-alvéolaire, afin d'éliminer toutes autres causes (par exemple infections bactériennes, infections fongiques, parasites et autres médicaments). La daptomycine doit être immédiatement arrêtée et une corticothérapie par voie systémique devra être instaurée si nécessaire.

Insuffisance rénale

Des cas d'insuffisance rénale ont été rapportés sous traitement par daptomycine. Une insuffisance rénale sévère peut, en soi, également engendrer une augmentation des taux de daptomycine, propice à accroître le risque de développer une atteinte musculaire (voir ci-dessus).

Il est nécessaire d'ajuster l'intervalle entre les doses de daptomycine chez les patients présentant une clairance de la créatinine < 30 ml/min . La sécurité et l'efficacité de l'ajustement de l'intervalle entre les doses n'ont pas été évaluées dans des essais cliniques contrôlés et la recommandation repose essentiellement sur des données de modélisation pharmacocinétique. La daptomycine ne doit donc être utilisée que chez les patients pour qui l'on estime que le bénéfice clinique attendu est supérieur au risque potentiel.

Il est recommandé de prendre des précautions en cas d'administration de daptomycine à des patients présentant déjà une insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 80 ml/min) avant de commencer un traitement par daptomycine.

Le schéma posologique de Daptomycine chez les enfants présentant une insuffisance rénale n'a pas été établi.

Obésité

Chez les sujets obèses ayant un indice de masse corporelle (IMC) > 40 kg/m2 mais avec une clairance de la créatinine > 70 ml/min, l'ASC_0-∞ de la daptomycine était significativement augmentée (en moyenne de 42 %) par rapport aux sujets contrôles non-obèses. En raison de données limitées sur la sécurité et l'efficacité de la daptomycine chez les patients fortement obèses, l'administration de daptomycine devra être faite avec précaution dans cette population. Toutefois, à ce jour, aucune donnée ne justifie une réduction de la dose chez ces patients .

Teneur en sodium

Ce médicament contient environ 4,6 mg de sodium dans chaque flacon de 500 mg.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».