Résumé des caractéristiques du médicament - DEFERIPRONE

DEFERIPRONE ARROW 1000 mg, comprimé pelliculé sécable en monothérapie est indiqué dans le traitement de la surcharge en fer chez les patients présentant une thalassémie majeure lorsque le traitement chélateur en cours est contre-indiqué ou inadapté.

DEFERIPRONE ARROW 1000 mg, comprimé pelliculé sécable associé à un autre chélateur est indiqué chez les patients présentant une thalassémie majeure lorsque la monothérapie avec un autre chélateur du fer est inefficace.

Les études cliniques ont démontré que la défériprone favorise l'excrétion de fer, une dose de 25 mg/kg trois fois par jour étant capable d'empêcher la progression de l'accumulation de fer, telle qu'évaluée par le taux de ferritine sérique, chez les patients atteints de thalassémie dépendants des transfusions sanguines. Les données issues de la littérature publiée concernant les études sur le bilan de fer des patients atteints de thalassémie majeure montrent que l'utilisation de la défériprone conjointement avec la déféroxamine (administration des deux chélateurs dans la même journée, que ce soit en même temps ou à la suite, par exemple, la défériprone le jour et la déféroxamine la nuit), entraîne une plus grande excrétion de fer que l'utilisation d'un médicament seul. Les doses de défériprone lors de ces études allaient de 50 à 100 mg/kg/jour et les doses de déféroxamine de 40 à 60 mg/kg/jour. Cependant, le traitement chélateur est susceptible de ne pas protéger contre des lésions organiques induites par le fer.

Absorption

La défériprne est rapidement absrbée au niveau de la partie supérieure du tractus gastr-intestinal. La concentratin sérique maximale survient entre 45 et 60 minutes après la prise d'une dose unique chez les patients à jeun. Ce pic de concentration peut être étendu à 2 heures chez les patients qui ne sont pas à jeun.

Après une dse de 25 mg/kg, les concentrations sériques maximales nt été plus basses chez les patients qui avaient pris un repas (85 µml/l) que chez les patients à jeun (126 µml/l), bien qu'il n'y ait pas eu de diminution de la quantité de défériprne absorbée lrsque celle-ci avait été donnée en même temps qu'un repas.

Biotransformation

La défériprne est principalement métabolisée en un dérivé glycuroconjugué. Ce métablite n'est pas capable de fixer le fer car sa frmation passe par une inactivation du groupe 3-hydroxy de la défériprne. Les concentrations sériques maximales du glycuroconjugué sont mesurées entre 2 et 3 heures après une administration de la défériprone.

Élimination

Chez l'être humain, la défériprone est principalement éliminée par les reins; les cmptes rendus font état d'une récupération de 75 % à 90 % de la dse ingérée dans les urines au cours des premières 24 heures, sous la frme de défériprne libre, du métablite glycurcnjugué ou du complexe fer- défériprne. Une quantité variable d'élimination via les selles a été signalée. La demi-vie d'élimination chez la plupart des patients est de 2 à 3 heures.

Résumé du prfil de sécurité

Les réactins indésirables les plus curantes rapprtées lrs du traitement par défériprne dans le cadre d'essais cliniques étaient: nausées, vmissements, douleurs abdominales et chrmaturie, qui nt concerné plus de 10 % des patients. La réaction indésirable la plus grave rapprtée lrs du traitement par défériprne dans le cadre d'essais cliniques était l'agranulocytse, définie comme une numération absolue des neutrophiles inférieure à 0,5 x 109/l, apparue chez environ 1 % des patients. Des épisodes mins sévères de neutropénie nt été signalés chez environ 5 % des patients.

Liste sous frme de tableau des réactions indésirables

Fréquences de réactions indésirables: Très fréquent (≥1/10), Fréquent (≥1/100, <1/10), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données dispnibles).

Description des réactions indésirables sélectionnées

La réaction indésirable la plus grave rapportée au cours des essais cliniques portant sur la défériprone a été l'agranulocytose (taux de polynucléaires neutrophiles < 0,5 x 109/l), avec une incidence de 1,1 % (0,6 cas pour 100 années-patients de traitement) . L'incidence observée de la forme moins sévère de neutropénie (taux de polynucléaires neutrophiles < 1,5 x 109/l) a été de 4,9 % (2,5 cas pour 100 années-patients). Ce taux doit être considéré dans le contexte de l'incidence sous-jacente élevée de neutropénie chez les patients atteints de thalassémie, en particulier chez ceux présentant une hypersplénie.

Des épisodes de diarrhée, généralement modérés et transitoires, ont été signalés chez des patients traités par la défériprone. Les effets gastro-intestinaux sont plus fréquents en début de traitement et, chez la plupart des patients, se dissipent en quelques semaines sans qu'une suspension du traitement ne soit nécessaire. Chez certains patients, il pourrait se révéler bénéfique de réduire la dose de défériprone, puis de l'augmenter à nouveau pour retrouver la dose précédente. Des événements d'arthropathie, qui vont d'une légère douleur au niveau d'une ou de plusieurs articulations à une arthrite sévère avec épanchement et invalidité significative, ont également été rapportés chez des patients traités par la défériprone. Les arthropathies légères sont généralement transitoires.

Certains patients sous défériprone ont présenté une augmentation du taux d'enzymes sériques hépatiques. Chez la majorité de ces patients, l'augmentation a été asymptomatique et transitoire, et les valeurs initiales ont été retrouvées sans que le traitement par la défériprone ait été suspendu ou la dose abaissée .

Chez certains patients, on a constaté une progression de la fibrose associée à une augmentation de la surcharge martiale ou d'une hépatite C.

Chez une minorité de patients, des taux en zinc plasmatique bas ont été associés à la défériprone. Ces taux se sont normalisés au moyen d'un apport complémentaire en zinc par voie orale.

Des troubles neurologiques (par exemple des symptômes cérébelleux, une diplopie, un nystagmus latéral, un ralentissement psychomoteur, des mouvements de la main et une hypotonie axiale) ont été observés chez des enfants auxquels on avait délibérément prescrit plus de deux fois et demie la dose maximale recommandée de 100 mg/kg/jour pendant plusieurs années. Depuis la commercialisation du produit, des épisodes d'hypotonie, d'instabilité, d'incapacité à marcher et d'hypertonie avec incapacité de mouvement des membres ont été signalés chez des enfants traités avec des doses standard de défériprone. Ces troubles neurologiques ont progressivement régressé après l'arrêt de la défériprone .

Le profil d'innocuité du traitement combiné (défériprone et déféroxamine) observé lors des essais cliniques, de l'expérience post-commercialisation et dans la littérature publiée correspond à celui constaté pour la monothérapie.

Les données sur l'innocuité provenant des essais cliniques (1343 années-patients d'exposition à une monothérapie au défériprone et 244 années-patients d'exposition au défériprone et à la déféroxamine) indiquent des différences statistiquement significatives (p<0.05) concernant l'incidence des effets indésirables selon la Classification par Système-Organe pour les « affections cardiaques », « affections musculo-squelettiques et systémiques » et « affections du rein et des voies urinaires ». Les incidences des « affections musculo-squelettique et systémiques » et les « affections du rein et des voies urinaires » étaient plus faibles sous traitement combiné qu'en monothérapie, tandis que l'incidence des « affections cardiaques » était supérieure sous traitement combiné qu'en monothérapie. Le taux plus élevé des « affections cardiaques » relevé durant un traitement combiné par rapport à la monothérapie était peut-être lié à une incidence plus importante d'affections cardiaques préexistantes chez les patients ayant reçu le traitement combiné. Une surveillance attentive des événements cardiaques chez les patients sous traitement combiné est nécessaire .

Les incidences des effets indésirables relevées chez 18 enfants et 97 adultes sous traitement combiné montrent aucune différence significative entre les deux groupes d'âge, si ce n'est l'incidence de l'arthropathie (11,1 % chez les enfants et 0% chez les adultes p=0,02). L'évaluation du taux de réactions pour 100 années-patients d'exposition a indiqué que seul le taux de diarrhée était plus important chez les enfants (11,05) que chez les adultes (2,01, p=0,01).

Grossesse

Aucune donnée pertinente n'est disponible en ce qui concerne l'utilisation de la défériprone par les femmes enceintes. Les risques possibles pour l'homme ne sont pas connus.

Il faut recommander aux femmes en âge de prcréer d'éviter une grssesse en raison des prpriétés clastgènes et tératgènes du médicament. Aucune étude de reproduction prénatale ou postnatale n'a été menée chez les animaux. La défériprne ne doit pas être utilisée par les femmes qui allaitent.

Aucun cas de surdose aiguë n'a été signalé. Cependant, des troubles neurlgiques (tels que des symptômes liés au cervelet, de la diplpie, un nystagmus latéral, un ralentissement psychomteur, des muvements de la main et de l'hypotnie axiale) nt été bservés chez des enfants auxquels on avait délibérément prescrit plus de deux fis et demi la dose maximum recommandée de 100 mg/kg/jour pendant plusieurs années. Les troubles neurlgiques nt diminué prgressivement après l'arrêt de la prise du défériprne.

En cas de surdose, la supervision clinique étrite du patient est requise.