Résumé des caractéristiques du médicament - DESOGESTREL/ETHINYLESTRADIOL

Contraception hormonale orale.

La décision de prescrire DESOGESTREL/ETHINYLESTRADIOL BIOGARAN doit être prise en tenant compte des facteurs de risque de la patiente, notamment ses facteurs de risque de thrombo‑embolie veineuse (TEV), ainsi que du risque de TEV associé à DESOGESTREL/ETHINYLESTRADIOL BIOGARAN en comparaison aux autres CHC (Contraceptifs Hormonaux Combinés) .

L'effet contraceptif des COC repose sur l'interaction de différents facteurs, dont les plus importants sont l'inhibition de l'ovulation et les modifications de la glaire cervicale.

Outre une protection contre la grossesse, les COC possèdent plusieurs propriétés bénéfiques, qui à côté des propriétés négatives (voir Mises en garde, Effets indésirables), peuvent être utiles pour décider de la méthode de contraception. Le cycle est plus régulier, les règles sont souvent moins douloureuses et les saignements moins abondants. Cette dernière observation peut entraîner une diminution de la fréquence des carences en fer. Dans le plus grand essai multicentrique (n= 23 258 cycles), l'indice de Pearl non corrigé était estimé à 0,1 (intervalle de confiance à 95 % : 0,0 à 0,3). En outre, 4,5 % des utilisatrices ont rapporté une absence d'hémorragie de privation et 9,2% ont rapporté la survenue de saignements irréguliers après 6 cycles de traitement.

DESOGESTREL/ETHINYLESTRADIOL est un COC associant l'éthinylestradiol et un progestatif, le désogestrel.

L'éthinylestradiol est un estrogène synthétique bien connu.

Le désogestrel est un progestatif synthétique. Après administration orale, il a un fort potentiel d'inhibition de l'ovulation.

Désogestrel

Absorption

Après administration par voie orale de DESOGESTREL/ETHINYLESTRADIOL BIOGARANCONTINU le désogestrel est rapidement absorbé et il est transformé en 3-céto-désogestrel. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 1,5 heure après la prise. La biodisponibilité absolue du 3-céto-désogestrel est comprise entre 62 et 81 %.

Distribution

Le 3-céto-désogestrel est lié à hauteur de 95,5 à 99 % aux protéines plasmatiques, principalement albumine et protéine porteuse des stéroïdes sexuels (SHBG). L'augmentation de la concentration de SHBG induite par l'éthinylestradiol influence la quantité de liaisons ainsi que la distribution de 3-céto-désogestrel dans les protéines plasmatiques. Par conséquent, la concentration de 3-céto-désogestrel augmente lentement lors du traitement jusqu'à ce que l'état d'équilibre soit atteint en 3 à 13 jours.

Métabolisme

Le métabolisme de phase I du désogestrel comprend une hydroxylation catalysée par le cytochrome P450 et une déshydrogénation subséquente en C3. Le métabolite actif de 3-céto-désogestrel subit une réduction supplémentaire ; les produits de dégradation sont conjugués en sulfate et glucuroconjugués. Des études chez l'animal indiquent que la circulation entérohépatique n'influence pas l'activité progestative du désogestrel.

Élimination

Le 3-céto-désogestrel est éliminé avec une demi-vie moyenne d'environ 31 heures (24 à 38 heures). La clairance plasmatique varie de 5,0 à 9,5 l/heure. Le désogestrel et ses métabolites sont éliminés dans les urines et les selles, sous forme de stéroïdes libres ou de conjugués, dans une proportion de 1,5 : 1.

Conditions à l'état d'équilibre

A l'état d'équilibre, la concentration sérique de 3-céto-désogestrel augmente de deux à trois fois.

Éthinylestradiol

Absorption

L'éthinylestradiol est rapidement absorbé et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après 1,5 heure. En raison de la conjugaison présystémique et du métabolisme de premier passage hépatique, la biodisponibilité absolue est de 60 %. On peut s'attendre à ce que l'aire sous la courbe et la Cmax augmentent légèrement avec le temps.

Distribution

L'éthinylestradiol est lié à 98,8 % aux protéines plasmatiques, presque exclusivement l'albumine.

Métabolisme

L'éthinylestradiol subit une conjugaison présystémique au niveau de la muqueuse de l'intestin grêle et du foie. L'hydrolyse des conjugués directs de l'éthinylestradiol grâce à la flore intestinale donne l'éthinylestradiol qui peut être réabsorbé et entraîne l'établissement d'une circulation entérohépatique.

La principale voie de la métabolisation de l'éthinylestradiol est l'hydroxylation catalysée par le cytochrome P450 dans laquelle les principaux métabolites sont 2-OH-EE et 2-méthoxy-EE. Une métabolisation supplémentaire de 2-OH-EE produit des métabolites chimiquement réactifs.

Élimination

L'éthinylestradiol est éliminé du plasma avec une demi-vie d'environ 29 heures (26 à 33 heures) ; la clairance plasmatique est comprise entre 10 et 30 l/heure. Les conjugués de l'éthinylestradiol et ses métabolites sont éliminés dans les urines et les selles (dans une proportion de 1:1).

Conditions à l'état d'équilibre

L'état d'équilibre est obtenu après 3 à 4 jours, lorsque la concentration plasmatique du médicament est environ 30 à 40 % plus élevée qu'après l'administration d'une dose unique.

Au cours de la première partie de la période de traitement, une proportion importante (10 à 30 %) des femmes peut présenter des effets indésirables de type tension mammaire, malaise et spotting. Cependant, ces effets indésirables sont habituellement temporaires et disparaissent après 2 à 4 mois.

Description de certains effets indésirables

Comme avec tous les CHC, des changements au niveau des saignements vaginaux peuvent survenir, particulièrement au cours des premiers mois d'utilisation. Ils peuvent inclure des modifications de leur fréquence (absents, plus ou moins fréquents, ou continus), de leur intensité (réduite ou augmentée) ou de leur durée.

Les effets indésirables potentiels qui ont été rapportés chez les utilisatrices de DESOGESTREL/ETHINYLESTRADIOL BIOGARANCONTINU et chez les utilisatrices de contraceptifs hormonaux combinés en général, sont listés dans le tableau ci-dessous³. Tous les effets indésirables sont classés par système-organe et par fréquence ; très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100) et rare (≥1/10 000 à <1/1000).

³ les termes MedDRA (version 11.0) les plus appropriés pour décrire certaines réactions ont été repris. Les synonymes et les conditions apparentées ne sont pas mentionnés mais devront être aussi pris en compte.

Interactions

Des métrorragies et/ou un échec contraceptif peuvent être provoqués par des interactions d'autres médicaments (inducteurs enzymatiques) avec les contraceptifs oraux .

Les contraceptifs hormonaux combinés (CHC) ne doivent pas être utilisés dans les situations suivantes.

En cas de survenue pour la première fois de l'une de ces pathologies lors de la prise d'un CHC, interrompre immédiatement le traitement :

Présence ou risque de thrombo-embolie veineuse (TEV)

Thrombo-embolie veineuse – présence de TEV (patiente traitée par des anticoagulants) ou antécédents de TEV (p. ex. thrombose veineuse profonde [TVP] ou embolie pulmonaire [EP]).

Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolie veineuse, telle qu'une résistance à la protéine C activée (PCa) (y compris une mutation du facteur V de Leiden), un déficit en antithrombine III, un déficit en protéine C, un déficit en protéine S.

Intervention chirurgicale majeure avec immobilisation prolongée .

Risque élevé de thrombo-embolie veineuse dû à la présence de multiples facteurs de risque .

Présence ou risque de thrombo-embolie artérielle (TEA)

Thrombo-embolie artérielle – présence ou antécédents de thrombo-embolie artérielle (p. ex. infarctus du myocarde [IM]) ou de prodromes (p. ex. angine de poitrine).

Affection cérébrovasculaire – présence ou antécédents d'accident vasculaire cérébral (AVC) ou de prodromes (p. ex. accident ischémique transitoire [AIT]).

Prédisposition connue, héréditaire ou acquise, à la thrombo-embolie artérielle, telle qu'une hyperhomocystéinémie ou la présence d'anticorps anti-phospholipides (anticorps anti-cardiolipine, anticoagulant lupique).

Antécédents de migraine avec signes neurologiques focaux.

Risque élevé de thrombo-embolie artérielle dû à la présence de multiples facteurs de risque ou d'un facteur de risque sévère tel que :

Pancréatite ou antécédent de pancréatite si elle est associée à une hypertriglycéridémie sévère.

Présence ou antécédent d'affection hépatique sévère tant que les paramètres de la fonction hépatique ne sont pas normalisés.

Tumeur hépatique (bénigne ou maligne) évolutive ou ancienne.

Tumeur maligne hormono-dépendante connue ou suspectée (exemple : organes génitaux ou seins).

Hyperplasie endométriale.

Hémorragies génitales non diagnostiquées.

Grossesse connue ou suspectée.

Grossesse

DESOGESTREL/ETHINYLESTRADIOL BIOGARAN n'est pas indiqué pendant la grossesse. Si une grossesse survient au cours de l'utilisation de DESOGESTREL/ETHINYLESTRADIOL BIOGARAN, la prise de DESOGESTREL/ETHINYLESTRADIOL BIOGARAN doit immédiatement être interrompue.

De nombreuses études épidémiologiques n'ont pas révélé d'augmentation du risque d'anomalies congénitales chez les enfants nés de femmes ayant utilisé un contraceptif oral avant la grossesse.

Aucun effet tératogène n'a été observé lorsqu'un contraceptif hormonal combiné a été pris par erreur en début de grossesse.

L'augmentation du risque de TEV en période post‑partum doit être prise en compte lors de la reprise de DESOGESTREL/ETHINYLESTRADIOL BIOGARAN .

Allaitement

En cas d'allaitement, l'utilisation de ce médicament est déconseillée en raison du passage des estroprogestatifs dans le lait maternel.

Si la femme désire allaiter, un autre moyen de contraception doit être proposé.

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté avec DESOGESTREL/ETHINYLESTRADIOL.

L'expérience générale acquise avec les contraceptifs oraux combinés montre que les symptômes susceptibles d'apparaître dans un tel cas sont les suivants : nausées, vomissements et chez les jeunes filles, petits saignements vaginaux. Il n'existe pas d'antidote et le traitement doit être purement symptomatique.

Note : les informations concernant les médicaments prescrits en association doivent être consultées afin d'identifier les interactions éventuelles.

Effets d'autres médicaments sur DESOGESTREL/ETHINYLESTRADIOL ZENTIVA:

Des interactions peuvent se produire avec les médicaments ou les produits à base de plantes inducteurs des enzymes microsomales, spécifiquement les enzymes du cytochrome P450 (CYP), pouvant conduire à une augmentation de la clairance des hormones sexuelles et entraîner des saignements irréguliers et/ou des échecs contraceptifs.

Conduite à tenir

Une induction enzymatique peut déjà être observée après quelques jours de traitement. L'induction enzymatique maximale est généralement observée au bout de quelques semaines. Après l'arrêt du traitement, l'induction enzymatique peut perdurer environ 4 semaines.

Traitement à court terme

Les femmes traitées par des médicaments ou produits à base de plantes inducteurs enzymatiques, doivent utiliser temporairement une méthode barrière ou une autre méthode de contraception en complément de DESOGESTREL/ETHINYLESTRADIOL ZENTIVA. La méthode barrière doit être utilisée pendant toute la durée du traitement concomitant et pendant les 28 jours après son arrêt.

Traitement à long terme

Chez les femmes prenant à long terme un traitement ayant un effet inducteur sur les enzymes hépatiques, une autre méthode de contraception fiable, non hormonale et non affectée par des médicaments inducteurs enzymatique est recommandée.

Les interactions suivantes ont été rapportées dans la littérature.

Substances augmentant la clairance de DESOGESTREL/ETHINYLESTRADIOL ZENTIVA (induction enzymatique), par exemple :

la phénytoïne, le phénobarbital, la primidone, le bosentan, la carbamazépine, la rifampicine, certains inhibiteurs de la protéase du VIH (ex. ritonavir) et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (ex. éfavirenz, névirapine), et potentiellement aussi l'oxcarbazépine, le topiramate, la rifabutine, le felbamate, la griséofulvine, le modafinil, le vemurafenib, le perampanel, le rufinamide ainsi que les produits contenant du millepertuis.

Substances ayant des effets variables sur la clairance de DESOGESTREL/ETHINYLESTRADIOL ZENTIVA :

Lors de l'administration concomitante avec des contraceptifs hormonaux, de nombreuses associations d'inhibiteurs de la protéase du VIH et d'inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, et/ou des associations avec des médicaments contre le virus de l'hépatite C (VHC) (ex. bocéprévir, télaprévir), peuvent augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques des progestatifs, y compris l'étonogestrel, ou des estrogènes. Dans certains cas, l'impact de ces modifications peut être cliniquement significatif.

Par conséquent, les informations et les recommandations concernant les médicaments prescrits contre VIH / VHC en association doivent être consultées afin d'identifier les interactions éventuelles. En cas de doute, une méthode contraceptive barrière supplémentaire devrait être utilisée par les femmes traitées par un inhibiteur de la protéase ou un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse.

Substances diminuant la clairance de DESOGESTREL/ETHINYLESTRADIOL ZENTIVA (inhibition enzymatique) :

La pertinence clinique des interactions potentielles avec les inhibiteurs enzymatiques reste inconnue. L'administration concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4 puissants (par exemple, kétoconazole, itraconazole, clarithromycine) ou modérés (par exemple, fluconazole, diltiazem, érythromycine) peut augmenter les concentrations sériques des estrogènes ou des progestatifs, y compris l'étonogestrel.

L'administration d'étoricoxib à des doses de 60 mg à 120 mg par jour a entrainé une augmentation des concentrations plasmatiques d'éthinylestradiol de 1,4 à 1,6 fois, respectivement, lors d'une prise concomitante avec un contraceptif hormonal combiné contenant 0,035 mg d'éthinylestradiol.

Effets de DESOGESTREL/ETHINYLESTRADIOL ZENTIVA sur d'autres médicaments :

Les contraceptifs hormonaux COC peuvent interférer avec le métabolisme d'autres médicaments. En conséquent, les concentrations plasmatiques et tissulaires peuvent soit augmenter (ex. ciclosporine) soit diminuer (ex. lamotrigine).

Les données cliniques suggèrent que l'éthinylestradiol inhibe la clairance des substrats du CYP1A2 conduisant à une augmentation faible (par exemple la théophylline) ou modérée (par exemple, la tizanidine) de leur concentration plasmatique.

Interactions pharmacodynamiques

L'utilisation concomitante avec des médicaments contenant de l'ombitasvir/paritaprevir/ritonavir et dasabuvir, avec ou sans ribavirine, peut augmenter le risque d'élévation des ALAT . Ainsi, les utilisatrices de DESOGESTREL/ETHINYLESTRADIOL ZENTIVA doivent passer à une méthode de contraception alternative (i.e., une contraception à base de progestatifs seuls ou des méthodes non-hormonales), avant de commencer un traitement avec cette combinaison de médicaments. DESOGESTREL/ETHINYLESTRADIOL ZENTIVA peut être réutilisé 2 semaines après la fin du traitement par cette combinaison de médicaments.

Examens biologiques :

L'utilisation d'associations estroprogestatives peut modifier les résultats de certains examens biologiques tels que : les tests fonctionnels hépatiques, thyroïdiens, surrénaliens et rénaux, le taux plasmatique des protéines (porteuses) comme la corticosteroid-binding globulin (CBG) et des fractions lipidiques/lipoprotéiniques, les paramètres du métabolisme glucidique, les paramètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Les modifications restent en général dans les limites de la normale.

Mises en garde spéciales

RISQUE THROMBO-EMBOLIQUE ARTERIEL ET VEINEUX

Avant la prescription d'une contraception orale estroprogestative, il importe de rechercher systématiquement les facteurs de risque thromboembolique artériel et veineux et de prendre en compte les contre-indications ou précautions d'emploi.

La survenue de symptômes pouvant faire craindre l'imminence d'une complication impose l'arrêt du traitement: céphalées importantes et inhabituelles, troubles oculaires, élévation de la tension artérielle, signes cliniques de phlébite et d'embolie pulmonaire.

1 - Risque thrombo-embolique VEINEUX

L'utilisation de tout contraceptif œstroprogestatif oral augmente le risque d'accident thromboembolique veineux par rapport à une non-utilisation. Ce risque thromboembolique veineux est plus élevé pendant la première année d'utilisation, mais reste cependant inférieur au risque d'accident thromboembolique veineux survenant pendant la grossesse et estimé à 60 cas pour 100 000 grossesses. Dans 1 à 2 % des cas, ces accidents ont une évolution fatale.

Plusieurs études épidémiologiques ont montré que les femmes prenant une pilule œstroprogestative contenant de l'éthinylestradiol, le plus souvent à la dose de 30 µg, associé au désogestrel ont un risque d'accident thromboembolique veineux plus élevé que les femmes prenant une pilule œstroprogestative contenant moins de 50 µg d'éthinylestradiol et du lévonorgestrel.

Pour les spécialités contenant 30 µg d'éthinylestradiol associé au désogestrel ou au gestodène, le risque relatif de survenue d'un accident thromboembolique veineux est estimé entre 1,5 et 2,0 par rapport aux contraceptifs contenant moins de 50 µg d'éthinylestradiol et du lévonorgestrel. Dans ce dernier cas, l'incidence d'un accident thromboembolique veineux est d'environ 20 cas pour 100 000 années-femmes d'utilisation. Pour le désogestrel et le gestodène, l'incidence est d'environ 30 à 40 cas pour 100 000 années-femmes d'utilisation: soit 10 à 20 cas supplémentaires pour 100 000 années-femmes d'utilisation.

Chez les femmes utilisant des contraceptifs pour la première fois, et tout au long de la première année d'utilisation, ce risque relatif serait plus important quelque soit l'association œstroprogestative utilisée.

Les données épidémiologiques suggèrent que le risque thromboembolique veineux des pilules contenant 20 µg d'éthinylestradiol et du désogestrel ou du gestodène n'est pas plus faible que celui des pilules contenant 30 µg d'éthinylestradiol.

L'ensemble de ces informations doit être pris en compte lors du choix de méthode contraceptive, en particulier lors de la prescription de ce type de pilule.

Les facteurs de risque thrombo-emboliques veineux sont:

les antécédents personnels thrombo-emboliques avec ou sans facteur déclenchant, l'obésité (indice de masse corporelle ≥ 30 kg/m²) qui sont des contre-indications ;

l'intervention chirurgicale, l'allaitement, et le post-partum: En cas d'intervention chirurgicale prévue, il convient d'interrompre l'estroprogestatif un mois à l'avance. En cas d'immobilisation prolongée, le traitement sera également interrompu. En post-partum jusqu'au retour de couche, il est souhaitable d'utiliser une autre méthode contraceptive (contraception mécanique ou contraception orale progestative microdosée).

les antécédents familiaux: En cas d'antécédents familiaux thrombo-emboliques veineux (ayant touché un ou plusieurs sujets de moins de 50 ans) il peut être utile, avant la prescription de la contraception estroprogestative, de rechercher une anomalie favorisant la thrombose veineuse.

les varices .

2 - Risque thrombo-embolique ARTERIEL

Les données disponibles sur le risque d'infarctus du myocarde ne permettent pas de conclure à un risque différent entre les utilisatrices de contraceptifs oraux de 2^ème et de 3^ème génération.

Le risque thrombo-embolique artériel associé à la prise de contraceptifs oraux augmente avec l'âge et le tabagisme. C'est pourquoi les femmes de plus de 35 ans sous contraceptif oral doivent impérativement cesser de fumer.

Les autres facteurs de risque thrombo-emboliques artériels sont:

certaines affections cardiovasculaires: HTA, coronaropathies, valvulopathies, troubles du rythme thrombogènes; le diabète; les dyslipidémies qui sont des contre-indications ;

l'âge: le risque thrombotique artériel augmentant avec l'âge, le rapport bénéfice/risque de cette contraception devra être réévalué individuellement à partir de 35 ans;

CANCERS GYNECOLOGIQUES

Une méta-analyse regroupant les données de 54 études internationales a mis en évidence une légère augmentation du risque de cancer du sein chez les utilisatrices de contraceptifs oraux. L'augmentation du risque ne semble pas dépendante de la durée d'utilisation ni de l'existence de facteurs de risque tels que la nulliparité et les antécédents familiaux de cancer du sein. Cette augmentation est transitoire et disparaît 10 ans après l'arrêt de son utilisation. La surveillance clinique plus régulière des femmes sous contraceptif oral, permettant un diagnostic plus précoce, pourrait jouer un rôle important dans l'augmentation du nombre de cancers du sein diagnostiqué. Les données publiées ne sont pas de nature à remettre en cause l'utilisation des contraceptifs oraux dont les bénéfices sont nettement supérieurs aux risques éventuels.

Par ailleurs, la contraception orale diminue le risque de cancer de l'ovaire et de l'utérus (endomètre).

Liées aux excipients:

Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

Précautions d'emploi:

Un examen médical est nécessaire avant et en cours de traitement; les contrôles porteront essentiellement sur: poids, tension artérielle, seins, appareil génital, frottis cervico-vaginaux, triglycéridémie et cholestérolémie, glycémie.

Une surveillance attentive doit être exercée chez les patientes présentant: épilepsie, migraine, asthme, antécédents vasculaires artériels familiaux et varices.

La survenue de troubles digestifs intercurrents dans les 4 heures suivant la prise, tels que vomissements ou diarrhée sévère peut entraîner une inefficacité transitoire de la méthode, et imposer la conduite à tenir préconisée en cas d'oubli de moins de 12 heures. Si ces épisodes se répètent sur plusieurs jours, il est alors nécessaire d'associer une autre méthode contraceptive en particulier de type mécanique (préservatif masculin, spermicides...) jusqu'à la reprise de la plaquette suivante.

Des métrorragies et des spottings peuvent apparaître, plus particulièrement pendant les premiers mois d'utilisation. Ils cessent en général spontanément et il n'y a pas lieu d'interrompre le traitement. Si ces saignements persistent ou apparaissent pour la première fois après une utilisation prolongée, la recherche d'une éventuelle cause organique s'impose.

En cas de chloasma apparu lors d'une grossesse, il est recommandé d'éviter les expositions solaires.