Résumé des caractéristiques du médicament - GRYSTELLA

Contraception orale.

GRYSTELLA est un contraceptif uniquement progestatif, contenant du désogestrel.

Comme les autres contraceptifs uniquement progestatifs, GRYSTELLA convient le mieux aux femmes qui allaitent et à celles qui ne peuvent pas ou ne veulent pas utiliser d'estrogènes. Contrairement aux autres contraceptifs uniquement progestatifs traditionnels, l'effet contraceptif de GRYSTELLA est essentiellement lié à une inhibition de l'ovulation. Les autres effets incluent une augmentation de la viscosité de la glaire cervicale.

Au cours d'une étude menée sur deux cycles, en considérant qu'une ovulation a eu lieu lorsqu'un taux de progestérone supérieur à 16 nmol/l a été retrouvé pendant 5 jours consécutifs, la fréquence de l'ovulation a été de 1 % (1/103) avec un intervalle de confiance à 95 % de 0,02 % - 5,29 % dans le groupe en intention de traiter (ITT) (en prenant en compte les erreurs des utilisatrices et les échecs de la méthode). L'inhibition de l'ovulation a été obtenue dès le premier cycle d'utilisation. Dans cette étude, après interruption du désogestrel au bout de 2 cycles (56 jours consécutifs), le retour de l'ovulation s'est produit en moyenne après 17 jours (entre 7 et 30 jours).

Dans un essai comparatif sur l'efficacité (avec un délai de prise d'un comprimé oublié à 3 heures maximum), l'indice de Pearl du désogestrel calculé sur la population en ITT était de 0,4 (intervalle de confiance à 95 % de 0,09 à 1,20), comparé à 1,6 (intervalle de confiance à 95 % de 0,42 à 3,96) pour 30 µg de lévonorgestrel.

L'indice de Pearl de GRYSTELLA est comparable à celui que l'on retrouve historiquement pour les COCs dans la population générale les utilisant.

Le traitement avec GRYSTELLA conduit aussi à une diminution des taux d'estradiol à un niveau correspondant à celui observé au début de la phase folliculaire. Aucun effet clinique sur le métabolisme des glucides, des lipides et de l'hémostase n'a été observé.

Population pédiatrique

Aucune donnée clinique sur l'efficacité et la sécurité sont disponibles chez les adolescents de moins de 18 ans.

Absorption

Après une prise orale, le désogestrel (DSG) est rapidement absorbé et converti en étonogestrel (ENG). A l'état d'équilibre, les pics sériques sont atteints 1,8 heure après la prise du comprimé et la biodisponibilité absolue de l'étonogestrel est approximativement de 70 %.

Distribution

L'ENG est lié à 95,5-99 % aux protéines sériques, essentiellement à l'albumine et dans une proportion moindre à la SHBG (Sex Hormon Binding Globulin).

Métabolisme

Le DSG est métabolisé par hydroxylation et déshydrogénation en un métabolite actif, l'ENG. L'ENG est métabolisé par sulfo-conjugaison et glucuro-conjugaison.

Elimination

L'ENG est éliminé avec une demi-vie moyenne d'approximativement 30 heures, aucune différence n'étant observée entre la prise de doses uniques ou multiples. Les taux plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteints après 4 à 5 jours. La clairance sérique après une administration I.V. d'ENG est approximativement de 10 l/heure. L'excrétion d'ENG et de ses métabolites, sous forme de stéroïdes libres ou conjugués, est urinaire et fécale (avec un ratio de 1,5/1). Chez la femme qui allaite, l'ENG est excrété dans le lait maternel avec un ratio lait/sérum de 0,37 à 0,55. D'après ces données, et avec une ingestion quotidienne estimée à 150 ml/kg de lait, un enfant peut ingérer de 0,01 à 0,05 µg d'ENG par kg/jour.

L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté lors des essais cliniques est l'irrégularité des saignements. Jusqu'à 50% des femmes utilisant le désogestrel ont rapporté des irrégularités de saignement. Comme le désogestrel entraîne une inhibition de l'ovulation proche de 100%, contrairement aux autres pilules uniquement progestatives, l'irrégularité des saignements est plus fréquente qu'avec ces autres pilules. Chez 20 à 30 % des femmes, les saignements peuvent survenir plus fréquemment alors que chez 20% des femmes les saignements peuvent devenir moins fréquents voire totalement absents. Les saignements vaginaux peuvent être également de plus longue durée.

Au bout de quelques mois de traitement, les saignements tendent à être moins fréquents. Des informations, des conseils et un carnet patient de suivi des saignements peuvent aider les femmes à mieux les accepter.

Les autres effets indésirables les plus fréquemment rapportés (fréquence > 2,5%) lors des essais cliniques avec le désogestrel sont les suivants : acné, modification de l'humeur, mastodynies, nausées et prise de poids. Les effets indésirables mentionnés dans le tableau ci-dessous, ont été considérés par les investigateurs comme ayant un lien de causalité certain, probable ou possible avec le traitement.

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés selon un ordre décroissant de gravité.

Très fréquent (≥1/10)

Fréquent (≥1/100 à <1/10)

Peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100

Rare (≥1/10 000 à <1/1000)

Très rare (<1/10 000)

Fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles.

Infections et infestations

Peu fréquent :infections vaginales

Troubles psychiatriques

Fréquent : modification de l'humeur, diminution de la libido

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées

Troubles oculaires

Peu fréquent :intolérance aux lentilles de contact

Troubles gastro-intestinaux

Fréquent : nausées

Peu fréquent : vomissements

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Fréquent : acné

Peu fréquent : alopécie

Rare : rash, urticaire, érythème noueux

Troubles de l'appareil génital et des seins

Fréquent : mastodynie, saignements irréguliers, aménorrhée

Peu fréquent : dysménorrhée, kyste ovarien

Troubles généraux et condition liée au site d'administration

Peu fréquent : Asthénie

Résultats d'examen

Fréquent : prise de poids

Un écoulement mammaire peut survenir au cours de l'utilisation de GRYSTELLA. Dans de rares cas, des grossesses ectopiques ont été rapportées .

Chez les femmes utilisant des contraceptifs oraux (combinés) un certain nombre d'effets indésirables (graves) ont été rapportés. Ils comprennent des troubles thrombo-emboliques veineux, troubles thrombo-emboliques artériels, tumeurs hormonodépendantes (par ex.

Accidents thrombo-emboliques veineux évolutifs.

Présence ou antécédent de pathologie hépatique sévère, tant que les paramètres de la fonction hépatique ne sont pas revenus à la normale.

Tumeurs connues ou suspectées sensibles aux stéroïdes sexuels.

Hémorragie vaginale inexpliquée.

En raison de la présence d'huile de soja, ce médicament est contre-indiqué en cas d'allergie à l'arachide ou au soja.

Grossesse

GRYSTELLA est contre-indiqué pendant la grossesse. Si une grossesse survient pendant le traitement par GRYSTELLA, le traitement par GRYSTELLA doit être arrêté.

Des études chez l'animal ont montré que des doses très élevées de substances progestatives peuvent entraîner une masculinisation des fœtus féminins.

Des études épidémiologiques de grande envergure n'ont pas montré de risque accru de malformations chez les enfants nés de femmes ayant utilisé des COCs avant la grossesse, ni d'effet tératogène quand les COCs étaient utilisés par inadvertance en début de grossesse. Les données de pharmacovigilance collectées sur les différents COCs contenant du désogestrel n'indiquent pas non plus une augmentation de risque.

Allaitement

Le désogestrel n'a pas d'influence sur la production ou la qualité du lait maternel (concentration en protéines, lactose ou en lipides). Cependant, de faibles quantités d'étonogestrel sont excrétées dans le lait maternel. En conséquence, une dose de 0,01 à 0,05 microgramme d'étonogestrel par kg de poids corporel et par jour peut être ingérée par l'enfant (en se basant sur une ingestion quotidienne de lait de 150 ml/kg).

Des données à long terme limitées sont disponibles chez les enfants, dont les mères ont commencé à prendre du désogestrel entre la 4^ème et la 8^ème semaine du post-partum. Ils ont été allaités pendant 7 mois et suivis jusqu'à l'âge de 1 an et demi (n = 32) ou deux ans et demi (n = 14). L'évaluation de la croissance, du développement physique et psychomoteur n'a montré aucune différence comparativement aux enfants allaités dont les mères avaient utilisé un dispositif intra-utérin (DIU) au cuivre. D'après les données disponibles, GRYSTELLA peut être utilisé pendant l'allaitement. Néanmoins, le développement et la croissance de l'enfant nourri au sein dont la mère utilise GRYSTELLA devront être suivis attentivement.

Il n'y a pas eu d'effets indésirables graves rapportés à la suite d'un surdosage. Les symptômes d'un surdosage sont: nausées, vomissements, et, chez les jeunes filles, des saignements vaginaux légers. Il n'existe pas d'antidotes et le traitement doit être symptomatique.

Les interactions entre les contraceptifs hormonaux et les autres médicaments peuvent conduire à des métrorragies et/ou à un échec de la contraception. Les interactions suivantes ont été rapportées dans la littérature (principalement avec les contraceptifs oraux combinés mais occasionnellement aussi avec les contraceptifs uniquement progestatifs).

Métabolisme hépatique :

Les interactions peuvent se produire avec des médicaments qui induisent des enzymes microsomales, lesquelles peuvent conduire à une augmentation de la clairance des hormones sexuelles [comme les hydantoïnes (par ex. phénytoïne), les barbituriques (par ex. phénobarbital), la primidone, la carbamazépine, la rifampicine, et aussi éventuellement l'oxcarbazépine, le topiramate, la rifabutine, le felbamate, le ritonavir, le nelfinavir, la griséofulvine et les produits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum)].

L'induction enzymatique maximale n'est généralement observée qu'au bout de 2 à 3 semaines mais elle peut persister pendant au moins 4 semaines ou plus après l'arrêt du traitement. Les femmes traitées avec l'un de ces médicaments devront temporairement utiliser une méthode contraceptive mécanique en complément de GRYSTELLA. Cette méthode contraceptive mécanique devra être utilisée pendant toute la durée d'administration concomitante du traitement inducteur d'enzymes microsomiales et pendant 28 jours après l'arrêt de celui-ci.

Chez les femmes traitées à long terme avec des inducteurs enzymatiques hépatiques, l'utilisation d'une méthode non hormonale doit être envisagée.

Au cours d'un traitement par du charbon activé, l'absorption des stéroïdes contenus dans les comprimés peut être réduite et par conséquent l'efficacité contraceptive peut l'être également. Dans ces circonstances, les conseils concernant l'oubli d'un comprimé sont applicables .

Les contraceptifs hormonaux peuvent modifier le métabolisme d'autres médicaments. Par conséquent, les concentrations plasmatiques et tissulaires peuvent être augmentées (ex.: ciclosporine) ou diminuées.

Note : Le résumé des caractéristiques du produit des médicaments administrés concomitamment doit être consulté afin d'identifier les interactions éventuelles.

Examens biologiques

Les données obtenues avec les COCs ont montré que les stéroïdes contraceptifs peuvent affecter les résultats de certains tests biologiques, dont les paramètres biochimiques hépatiques, les tests thyroïdiens, les tests des fonctions surrénaliennes et rénales, les taux sériques de protéines (porteuses) telles que la corticosteroid binding globulin (CBG) et les fractions lipidiques/lipoprotéiniques, les paramètres du métabolisme des glucides ainsi que les paramètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Les modifications restent généralement dans les limites de la normale. On ne sait pas dans quelle mesure elles s'appliquent aussi aux contraceptifs uniquement progestatifs.

En présence de l'une des affections ou de l'un des facteurs de risque mentionnés ci-dessous, les bénéfices de l'utilisation d'un progestatif devront être mesurés par rapport aux risques éventuels pour chaque patiente et discutés avec celle-ci avant qu'elle ne décide de commencer GRYSTELLA. En cas d'aggravation, d'exacerbation ou d'une première apparition de l'une de ces affections, la patiente devra contacter son médecin. Le médecin devra alors décider si le traitement par GRYSTELLA doit être interrompu.

Ce médicament contient de l'huile de soja et peut provoquer des réactions d'hypersensibilité (urticaire, choc anaphylactique).

Cancer du sein :

Le risque de cancer du sein augmente généralement avec l'âge. Durant l'utilisation de contraceptifs oraux combinés (COCs), le risque de diagnostic d'un cancer du sein est légèrement augmenté. L'augmentation de ce risque disparaît progressivement dans les 10 ans qui suivent l'arrêt du traitement et n'est pas liée à la durée d'utilisation mais à l'âge de la femme au moment de cette utilisation. Le nombre de cas diagnostiqués attendus pour 10 000 femmes utilisant des COCs (jusqu'à 10 ans après l'arrêt du traitement), comparé aux femmes n'ayant pas pris de COCs durant la même période a été calculé pour chaque classe d'âge et est présenté dans le tableau ci-dessous :

Classe d'âge	Nombre de cas attendus chez les femmes utilisant des COCs	Nombre de cas attendus chez les femmes n'utilisant pas de COCs
16-19 ans	4,5	4
20-24 ans	17,5	16
25-29 ans	48,7	44
30-34 ans	110	100
35-39 ans	180	160
40-44 ans	260	230

Le risque chez les utilisatrices de contraceptifs uniquement progestatifs, tel que GRYSTELLA, est potentiellement similaire à celui associé à la prise de COCs. Cependant, pour une contraception uniquement progestative, les preuves sont moins concluantes. Comparé au risque de développer un cancer du sein au cours de la vie, le risque est faiblement augmenté par l'association de COCs. Les cas de cancer du sein diagnostiqués chez les utilisatrices de COCs ont tendance à être moins avancés que chez les femmes qui n'en ont pas pris. L'augmentation du risque chez les utilisatrices de COCs peut être due à un diagnostic plus précoce, à des effets biologiques de la pilule ou à l'association des deux.

Troubles hépatiques :

Un effet biologique des progestatifs sur le cancer du foie ne pouvant être exclu, le rapport bénéfice/risque doit être évalué individuellement chez les femmes atteintes d'un cancer du foie.

En cas de troubles hépatiques aigus ou chroniques, la patiente devra être adressée à un spécialiste pour examen et conseil.

Thromboses :

Des études épidémiologiques ont associé l'utilisation des COC à une augmentation de l'incidence de thrombose veineuse (accidents thrombo-emboliques veineux, thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire). Bien que la pertinence clinique de ce résultat pour le désogestrel utilisé comme contraceptif en l'absence d'un estrogène ne soit pas connue, GRYSTELLA doit être arrêtée en cas de thrombose. L'arrêt de GRYSTELLA doit aussi être envisagé en cas d'immobilisation à long terme liée à une intervention chirurgicale ou à une maladie. Les femmes ayant des antécédents de troubles thrombo-emboliques veineux doivent être averties de la possibilité d'une récidive.

Patientes diabétiques :

Bien que les progestatifs puissent avoir un effet sur la résistance périphérique à l'insuline et sur la tolérance au glucose, il n'existe aucun élément démontrant la nécessité de modifier le schéma posologique chez les femmes diabétiques utilisant des pilules ne contenant que des progestatifs. Cependant, les patientes diabétiques doivent être attentivement surveillées durant les premiers mois d'utilisation de GRYSTELLA.

Patientes hypertendues :

Si une hypertension artérielle persistante se développe au cours de l'utilisation de GRYSTELLA, ou si une augmentation significative de la pression artérielle ne répond pas convenablement à un traitement antihypertenseur, l'arrêt de GRYSTELLA doit être envisagé.

Autres affections :

Le traitement par GRYSTELLA conduit à une diminution du taux sérique d'estradiol à un niveau correspondant à celui observé au début de la phase folliculaire. A ce jour, on ne sait pas si cette diminution a un effet clinique pertinent sur la densité minérale osseuse.

Avec les pilules traditionnelles uniquement progestatives, la protection vis-à-vis des grossesses ectopiques n'est pas aussi bonne qu'avec les COCs, en raison de la survenue fréquente d'ovulations au cours de l'utilisation des pilules uniquement progestatives. Bien que GRYSTELLA inhibe l'ovulation de façon constante, une grossesse ectopique doit être envisagée pour le diagnostic différentiel si la femme présente une aménorrhée ou des douleurs abdominales.

Un chloasma peut occasionnellement survenir, notamment chez les femmes ayant présenté un antécédent de chloasma gravidique. Les femmes ayant tendance à avoir des chloasmas doivent éviter de s'exposer au soleil ou aux rayons UV lors de la prise de GRYSTELLA.

Les affections suivantes ont été rapportées à la fois pendant la grossesse et pendant l'utilisation de stéroïdes sexuels, mais une corrélation avec la prise des progestatifs n'a pas été établie : ictère et/ou prurit lié à une cholestase, formation de calculs biliaires, porphyrie, lupus érythémateux disséminé, syndrome hémolytique urémique, chorée de Sydenham, herpès gestationnel, perte d'audition liée à une otospongiose, angiœdème (héréditaire).

Chaque comprimé de GRYSTELLA contient 55,07 mg de lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).