Résumé des caractéristiques du médicament - DIFICLIR

Dificlir est indiqué chez l'adulte dans le traitement des infections à Clostridium difficile (ICD), appelées également diarrhées associées à Clostridium difficile (DACD) : cf Pharmacodynamie. Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

La fidaxomicine est un antibiotique appartenant à la classe des antibactériens macrocycliques. La fidaxomicine est bactéricide et inhibe la synthèse de l'ARN par l'ARN polymérase bactérienne. Elle interfère avec l'ARN polymérase sur un site distinct de celui des rifamycines. L'inhibition de l'ARN polymérase clostridiale se produit à une concentration 20 fois inférieure à celle nécessaire pour l'inhibition de l'enzyme d'Escherichia coli (1 µM versus 20 µM), ce qui explique en partie la spécificité importante de l'activité de la fidaxomicine. La fidaxomicine inhibe la sporulation de Clostridium difficile in vitro.

Rapport Pharmacocinétique/Pharmacodynamique (PK/PD) :La fidaxomicine étant un médicament d'action locale, le rapport PK/PD systémique ne peut pas être établi ; cependant, les données in vitro montrent que la fidaxomicine exerce une activité bactéricide temps-dépendante et suggèrent que la valeur du temps > CMI pourrait être le paramètre le plus prédictif de l'efficacité clinique.

Concentrations critiques : La fidaxomicine est un médicament d'action locale qui ne peut pas être utilisé pour traiter les infections systémiques ; la détermination d'une concentration critique clinique n'est donc pas pertinente. Pour le couple fidaxomicine-Clostridium difficile, la valeur du seuil épidémiologique qui sépare la population sauvage des isolats présentant une résistance acquise, est ≥ 1,0 mg/l.

Spectre d'activité antimicrobienne :La fidaxomicine est un antibiotique à spectre antimicrobien étroit qui présente une activité bactéricide sur Clostridium difficile. Les CMI90 de la fidaxomicine et de son principal métabolite, l'OP-1118, pour Clostridium difficile sont respectivement de 0,25 mg/l et 8 mg/l. La fidaxomicine n'a pas d'activité intrinsèque sur les bactéries à Gram négatif.

Effet sur la flore intestinale :Des études ont montré que le traitement par la fidaxomicine n'a pas d'impact sur les concentrations fécales des bacteroides ou des autres composants majeurs du microbiote chez les patients présentant une ICD.

Mécanismes de résistance :Aucun élément transférable conférant une résistance à la fidaxomicine n'a encore été décrit. De plus, aucune résistance croisée n'a été identifiée avec les autres classes d'antibiotiques incluant les ß-lactamines, les macrolides, le métronidazole, les quinolones, la rifampicine et la vancomycine. Des mutations spécifiques de l'ARN polymérase sont associées à une diminution de la sensibilité à la fidaxomicine.

Absorption :La biodisponibilité chez l'homme est inconnue. Après administration de 200 mg de fidaxomicine chez des adultes sains, la Cmax est d'environ 9,88 ng/ml et l'ASC0-t de 69,5 ng × h/ml, avec un Tmax de 1,75 heure. Chez les patients présentant une ICD, les pics moyens de concentrations plasmatiques de la fidaxomicine et de son principal métabolite, l'OP-1118, ont tendance à être 2 à 6 fois plus élevées que chez les adultes sains. L'accumulation de la fidaxomicine ou de l'OP-1118 dans le plasma après l'administration de 200 mg de fidaxomicine toutes les 12 heures pendant 10 jours était très limitée.Les Cmax plasmatiques de la fidaxomicine et de l'OP-1118 ont été inférieures de 22 % et 33 % après l'administration avec un repas à haute teneur en graisses par rapport à une administration à jeun, mais l'exposition (ASC0-t) a été équivalente.La fidaxomicine et le métabolite OP-1118 sont des substrats de la P-gp.Des études in vitro ont montré que la fidaxomicine et le métabolite OP-1118 sont des inhibiteurs des transporteurs BCRP, MRP2 et OATP2B1, mais il n'a pas été établi qu'ils en soient des substrats. Dans les conditions d'utilisation clinique, la fidaxomicine n'a pas d'effet cliniquement pertinent sur l'exposition à la rosuvastatine, substrat des transporteurs OATP2B1 et BCRP . La pertinence clinique de l'inhibition de MRP2 n'est pas encore connue.

Distribution :Du fait de l'absorption très limitée de la fidaxomicine, le volume de distribution chez l'homme est inconnu.

Biotransformation :Aucune analyse approfondie des métabolites dans le plasma n'a été réalisée en raison des niveaux faibles d'absorption systémique de la fidaxomicine. Un métabolite principal, l'OP-1118, est formé par hydrolyse de l'ester d'isobutyryle. Les études de métabolisme in vitro ont montré que la formation d'OP-1118 est indépendante des enzymes du CYP450. Ce métabolite possède également une activité antimicrobienne .La fidaxomicine n'exerce aucune activité inductrice ou inhibitrice sur les enzymes du CYP450 in vitro.

Élimination :Après une dose unique de 200 mg de fidaxomicine, la majorité de la dose administrée (plus de 92 %) se retrouve dans les fèces sous forme de fidaxomicine ou de son métabolite OP-1118 (66 %). La principale voie d'élimination de la fidaxomicine disponible au niveau systémique n'a pas été caractérisée.L'élimination dans les urines est négligeable (moins de 1 %).La fidaxomicine n'est pas détectable dans les urines humaines et l'OP-1118 n'est retrouvé qu'en très faibles quantités. La demi-vie de la fidaxomicine est d'environ 8 à 10 heures.

Populations particulières :Personnes âgées :Les concentrations plasmatiques semblent être plus élevées chez les sujets âgés (≥ 65 ans). Les concentrations de fidaxomicine et d'OP-1118 étaient environ 2 fois plus élevées chez les patients âgés de 65 ans ou plus que chez ceux de moins de 65 ans. Cette différence n'est pas considérée comme cliniquement pertinente.Maladie inflammatoire chronique de l'intestin :Les données d'une étude menée en ouvert avec un seul bras de traitement chez des patients présentant une ICD avec une maladie inflammatoire chronique de l'intestin (MICI) concomitante n'ont pas identifié de différence majeure dans les concentrations plasmatiques de fidaxomicine ou de son principal métabolite, l'OP-1118, chez les patients avec une MICI en comparaison à celles de patients sans MICI provenant d'autres études. Les concentrations plasmatiques maximales de fidaxomicine et de l'OP-1118 chez les patients présentant une ICD avec une MICI concomitante ont été comprises dans l'intervalle des concentrations retrouvées chez des patients présentant une ICD sans MICI.Insuffisance hépatique :Des données limitées chez des patients présentant une cirrhose hépatique chronique inclus dans les études de phase III ont montré que les concentrations plasmatiques médianes de fidaxomicine et d'OP-1118 peuvent être environ 2 et 3 fois plus élevées respectivement que chez les patients non cirrhotiques.Insuffisance rénale :Des données limitées ne suggèrent aucune différence majeure des concentrations plasmatiques de fidaxomicine et d'OP-1118 entre les patients atteints d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 50 ml/min) et les patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min).Sexe, poids et groupe ethnique :Des données limitées suggèrent que le sexe, le poids et le groupe ethnique n'ont pas d'influence majeure sur la concentration plasmatique de fidaxomicine et d'OP-1118.

Grossesse :Il n'existe pas de donnée sur l'utilisation de la fidaxomicine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction. Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Dificlir pendant la grossesse.

Allaitement :Aucune donnée n'est disponible sur l'excrétion de la fidaxomicine et de ses métabolites dans le lait maternel. Bien qu'aucun effet sur les nouveau-nés/nourrissons allaités ne soit attendu dans la mesure où l'exposition systémique à la fidaxomicine est faible, un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Il convient soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre/d'exclure le traitement par Dificlir en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité :Dans les études menées chez le rat, la fidaxomicine n'a pas eu d'effets sur la fertilité .

Aucun effet indésirable lié à un surdosage aigu n'a été rapporté pendant les études cliniques ou dans les données obtenues après commercialisation. Cependant, la survenue potentielle d'effets indésirables ne peut pas être exclue et des mesures générales symptomatiques sont recommandées.