Résumé des caractéristiques du médicament - DISOPYRAMIDE

Traitement et prévention des récidives des troubles du rythme ventriculaires documentés, symptomatiques et invalidants, en l'absence confirmée d'altération de la fonction ventriculaire gauche et/ou de coronaropathie avérée. Il convient d'initier le traitement avec des posologies faibles et de pratiquer des contrôles ECG.

Prévention des récidives des tachycardies supraventriculaires documentées lorsque la nécessité d'un traitement est établie et en l'absence d'altération de la fonction ventriculaire gauche.

Prévention des chocs cardiaques électriques chez certains patients porteurs de défibrillateurs implantables.

Antiarythmique de la classe Ia de Vaughan Williams. Le disopyramide est un inhibiteur des canaux sodiques à effet stabilisant de membrane.

Propriétés électrophysiologiques et antiarythmiques :

Le disopyramide est actif sur divers modèles expérimentaux d'arythmies auriculaires et ventriculaires, ischémiques ou non.

En électrophysiologie cellulaire, ses effets comportent :

une diminution de la vitesse de dépolarisation et de l'amplitude du potentiel d'action (phase 0),

un allongement de la durée du potentiel d'action,

une diminution de l'automaticité, de la vitesse de dépolarisation lente spontanée (phase 4),

un allongement de la période réfractaire effective à l'étage auriculaire et ventriculaire.

En électrophysiologie clinique :

la conduction est ralentie dans le faisceau de HIS et le réseau de Purkinje ;

la conduction est également ralentie dans les voies de conduction accessoire du syndrome de Wolff Parkinson-White (si les conductions antérograde et rétrograde sont ralenties, l'effet prédomine sur la conduction rétrograde).

Propriétés hémodynamiques :

Le disopyramide :

augmente les résistances périphériques,

modifie peu la fréquence cardiaque et la pression artérielle,

possède un effet inotrope négatif pouvant être marqué à fortes doses et/ou en cas d'insuffisance cardiaque préexistante.

Autres propriétés pharmacologiques :

Le disopyramide :

est un anesthésique local,

est un atropinique.

Après injection par voie IV de 1 ou 2 mg/kg (en 2 à 5 minutes) la concentration sanguine, d'abord élevée, décroît rapidement (demi-vie de distribution: 2 à 4 minutes).

Au bout de 5 minutes, la concentration est de 3,8 à 4,2 µg/ml.

La demi-vie d'élimination du disopyramide par voie IV est de 4,4 à 8,2 heures.

Le volume apparent de distribution, après une injection de 2 mg/kg, est de 0,5 à 1,2 l/kg chez le sujet sain et de 1,4 l/kg chez le sujet avec défaillance cardiaque congestive sévère.

Dans le plasma, le disopyramide se lie principalement et de façon saturable à l'alpha-1-glycoprotéine acide (30 à 40% chez l'adulte).

Sa fraction libre peut varier en fonction des concentrations du disopyramide et de celles de sa protéine de liaison.

Compte-tenu des données actuellement disponibles, le disopyramide serait principalement métabolisé au niveau du foie par le cytochrome CYP3A.

L'élimination est urinaire pour 80 à 90% dont le 1/3 sous forme de N-mono-déalkyl-disopyramide.

Compte-tenu de ces données pharmacocinétiques, la voie intraveineuse directe sera relayée par une perfusion veineuse lorsqu'un taux plasmatique élevé devra être maintenu pendant plusieurs heures ou par la voie orale.

La demi-vie d'élimination du disopyramide est de 4,4 à 7,8 heures chez le volontaire sain mais elle peut se prolonger jusqu'à 15 heures chez les patients alités porteurs de cardiopathies.

Cardiaques

Comme tous les antiarythmiques, le disopyramide peut entraîner l'aggravation ou l'apparition de troubles du rythme ventriculaire (tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, torsades de pointes). Le disopyramide augmente l'intervalle QT et peut être responsable de torsades de pointes. Ces accidents sont favorisés par une hypokaliémie et/ou l'association à d'autres antiarythmiques et/ou une cardiopathie sévère et/ou un allongement de l'espace QT.

Des troubles de la conduction cardiaque peuvent survenir: élargissement de QRS, bloc sino-auriculaire, blocs auriculoventriculaires et/ou intraventriculaires .

Des poussées d'insuffisance cardiaque, voire des états de choc cardiogénique, ont également été décrits, en particulier chez des malades atteints de cardiopathie sévère. Le bas débit qui en résulte peut provoquer une insuffisance rénale et/ou une insuffisance hépatique aiguë simulant une hépatite aiguë cytolytique.

D'autres troubles du rythme ont été signalés: bradycardie, bloc sinusal.

Autres effets indésirables:

De type atropinique:

urinaires: dysurie, rétention aiguë d'urine, notamment en cas d'hypertrophie prostatique ;

visuels: troubles de l'accomodation, diplopie;

digestifs: sécheresse de la bouche, constipation;

troubles psychiatriques.

Epigastralgies, nausées, vomissements, anorexie, diarrhée.

Impuissance.

Rarement: hypoglycémie pouvant aller jusqu'au coma , sensation vertigineuse.

Exceptionnellement: ictère cholestatique, céphalée, rash, neutropénie, réaction de type anaphylactique avec urticaire, angio-œdème (essentiellement avec la forme orale) et parfois choc (essentiellement avec la forme IV).

Des sueurs profuses ont été notées si l'injection est trop rapide.

Le disopyramide NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE dans les cas suivants :

hypersensibilité au disopyramide ;

infarctus du myocarde (aigu ou ancien) sauf en cas de tachycardie ventriculaire menaçant le pronostic vital ;

insuffisance cardiaque, quel que soit le trouble rythmique ;

bloc de branche gauche complet, bloc bifasciculaire, bloc auriculoventriculaire du 2e et du 3e degré, dysfonctionnement sinusal et maladie de l'oreillette, en l'absence d'appareillage ;

allongement de QT préexistant ;

glaucome, myasthénie, troubles uréthroprostatiques, notamment hypertrophie prostatique (liés à l'activité anticholinergique du disopyramide).

association avec les médicaments donnant des torsades de pointes :

les antiarythmiques de classe Ia (hydroquinidine, quinidine),

les antiarythmiques de classe III (amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide),

le sultopride (neuroleptique),

et autres médicaments tels que: bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, mizolastine, vincamine IV...

association aux bêta-bloquants utilisés dans l'insuffisance cardiaque: carvédilol, bisoprolol, métoprolol .

Le disopyramide EST GENERALEMENT DECONSEILLE en association avec :

certains neuroleptiques (thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, amisulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol...),

l'halofantrine,

la pentamidine,

la moxifloxacine,

l'érythromycine (voie orale), la clarithromycine, la josamycine,

Grossesse

Il n'y a pas d'étude de tératogénèse disponible chez l'animal. Il n'existe pas actuellement de données pertinentes sur un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique du disopyramide lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

En conséquence, l'utilisation du disopyramide est déconseillée pendant la grossesse.

Toutefois, la découverte d'une grossesse sous disopyramide n'en justifie pas l'interruption.

Allaitement

En l'absence de donnée sur le passage dans le lait maternel, l'allaitement est déconseillé pendant la durée du traitement.

Un surdosage thérapeutique se traduit par des troubles électrocardiographiques, tels que: allongement de l'espace QT, annonciateur d'autres troubles du rythme, avec à l'extrême des torsades de pointes entraînant des syncopes à répétition, élargissement du QRS, bloc auriculo-ventriculaire de degré variable.

Les signes cliniques d'une intoxication peuvent comporter

une mydriase bilatérale (évocatrice);

une hypotension artérielle, voire choc;

un arrêt cardiaque par bloc intraventriculaire ou asystolie;

des troubles respiratoires;

un coma profond avec mydriase bilatérale en cas d'intoxication massive.

A part les dérivés de la prostigmine qui peuvent être utilisés pour traiter les effets atropiniques, il n'existe pas d'antidote spécifique du disopyramide.

Le traitement d'une intoxication aiguë doit être mené en unité de soins intensifs sous surveillance cardiaque permanente. Le traitement symptomatique peut comporter:

administration IV d'isoprénaline et/ou d'autres vasopresseurs et/ou d'agents inotropes positifs,

si nécessaire: perfusion de lactate et/ou magnésium, assistance électro-systolique, cardioversion par choc électrique externe, mise en place d'un ballon de contre-pulsion intra-aortique, assistance respiratoire,

le disopyramide est peu dialysable, cependant une hémodialyse peut être réalisée pour diminuer les taux sériques de disopyramide.

Associations contre-indiquées

+ Certains médicaments donnant des torsades de pointes: antiarythmiques de classe Ia (hydroquinidine, quinidine) et de classe III (amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), sultopride (neuroleptique), bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, mizolastine, vincamine IV...

Risque majoré de troubles ventriculaires, notamment de torsades de pointes.

+ Bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol, métoprolol)

Effet inotrope négatif avec risque de décompensation cardiaque (synergie des effets).

Associations déconseillées

+ Erythromycine (voie orale), clarithromycine, josamycine

Risque de majoration des effets indésirables du disopyramide: hypoglycémies sévères, allongement de l'intervalle QT et troubles du rythme ventriculaire graves, notamment à type de torsade de pointes.

+ Certains neuroleptiques (thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, amisulpride, tiapride, halopéridol, pimozide, dropéridol...)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Halofantrine, pentamidine, moxifloxacine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Si cela est possible, interrompre le médicament torsadogène non anti-infectieux. Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance électrocardiographique monitorée.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Bêta-bloquants

Troubles de la contractibilité, de l'automatisme et de la conduction (suppression des mécanismes sympathiques compensateurs).

Surveillance clinique et ECG.

+ Bradycardisants (antagonistes du calcium bradycardisants : diltiazem, vérapamil, bêta-bloquants, clonidine, guanfacine, digitaliques, méfloquine, anticholinestérasiques : donépézil, galantamine, rivastigmine, tacrine, néostigmine, pyridostigmine, ambémonium)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Surveillance clinique et électrocardiographique.

+ Hypokaliémiants (diurétiques hypokaliémiants (seuls ou associés), laxatifs stimulants, amphotéricine B (voie IV), glucocorticoïdes (voie générale), tétracosactide)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Corriger toute hypokaliémie avant d'administrer le produit et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.

+ Inducteurs enzymatiques (anticonvulsivants sauf carbamazépine : phénobarbital, phénytoïne, primidone, rifampicine)

Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'antiarythmique (accélération de son métabolisme hépatique).

Dans le cas de la phénytoïne : augmentation des effets anticholinergiques du disopyramide par augmentation des concentrations de son métabolite anticholinergique.

Surveillance clinique, électrocardiographique et éventuellement des concentrations plasmatiques de l'antiarythmique.

Si besoin, adaptation de la posologie de l'antiarythmique pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.

Associations à prendre en compte

+ Atropine et autres substances atropiniques (les antidépresseurs imipraminiques, les antihistaminiques H1 sédatifs, les antiparkinsoniens anticholinergiques, les antispasmodiques atropiniques, les neuroleptiques atropiniques, les neuroleptiques phénothiaziniques)

Addition des effets indésirables atropiniques à type de rétention urinaire, constipation, sécheresse de la bouche...