Résumé des caractéristiques du médicament - DOMPERIDONE

Adultes

Soulagement des symptômes de type nausées et vomissements, sensations de distension épigastrique, gênes au niveau supérieur de l'abdomen et régurgitations gastriques.

Enfants

Soulagement des symptômes de type nausées et vomissements.

La dompéridone est un antagoniste de la dopamine aux propriétés antiémétiques. Elle ne traverse pas facilement la barrière hémato-encéphalique.

Chez les patients traités, en particulier chez les adultes, les effets secondaires extrapyramidaux sont très rares, mais la dompéridone entraîne la libération de prolactine par l'hypophyse.

L'effet antiémétique semble être dû à une association d'effets périphériques (motilité gastrique) et à un antagonisme des récepteurs dopaminergiques dans la zone de stimulation des chimiorécepteurs, située dans l'area postrema, en dehors de la barrière hémato-encéphalique.

Les études chez l'animal, ainsi que les faibles concentrations retrouvées dans le cerveau montrent un effet périphérique prédominant de la dompéridone sur les récepteurs dopaminergiques.

Les études chez l'homme ont montré que la dompéridone par voie orale augmente le tonus du sphincter inférieur de l'œsophage, améliore la motilité antroduodénale et accélère la vidange gastrique. Il n'y a pas d'effet sur la sécrétion gastrique.

Conformément à la directive ICH—E14, une étude approfondie de l'intervalle QT a été réalisée. Cette étude comportait un placebo, un comparateur actif et un témoin positif et elle a été conduite chez des sujets sains à une dose de 10 ou 20 mg de dompéridone administrée 4 fois par jour jusqu'à une dose quotidienne maximale de 80 mg. Cette étude a mis en évidence une différence maximale de l'intervalle QTc entre la dompéridone et le placebo (d'après la méthode des moindres carrés pour la variation par rapport à l'inclusion) de 3,4 ms avec 20 mg de dompéridone administrés 4 fois par jour au Jour 4. L'IC bilatéral à 90 % (1,0 à 5,9 ms) n'a pas dépassé 10 ms. Aucun effet cliniquement pertinent sur l'intervalle QTc n'a été observé dans cette étude lorsque la dompéridone a été administrée jusqu'à une dose de 80 mg/jour (c'est-à-dire, plus de deux fois la dose maximale recommandée).

Toutefois, deux études antérieures d'interactions médicamenteuses ont montré un certain allongement de l'intervalle QTc en cas d'administration de la dompéridone en monothérapie (10 mg 4 fois par jour). La différence moyenne la plus importante de l'intervalle QTcF, ajustée en fonction du temps, entre la dompéridone et le placebo a été respectivement de 5,4 ms (IC à 95 % : -1,7 à 12,4) et 7,5 ms (IC à 95 % : 0,6 à 14,4).

Absorption

La dompéridone est rapidement absorbée après administration orale, avec un pic de concentration plasmatique atteint en 1 h environ. Les valeurs de la C_max et de l'aire sous la courbe (ASC) de la dompéridone augmentent proportionnellement à la dose dans l'intervalle de doses comprises entre 10 mg et 20 mg. Une augmentation de 2 à 3 fois de l'ASC de la dompéridone a été observée en cas d'administrations répétées quatre fois par jour (toutes les 5 h) de dompéridone pendant 4 jours.

Bien que la biodisponibilité de la dompéridone soit plus élevée chez les sujets sains en cas de prise après un repas, les patients ayant des troubles gastro-intestinaux doivent prendre la dompéridone 15 à 30 minutes avant le repas. Une acidité gastrique réduite diminue l'absorption de la dompéridone. La biodisponibilité orale diminue en cas d'administration concomitante préalable de cimétidine et de bicarbonate de sodium.

Distribution

La dompéridone se lie entre 91 et 93 % aux protéines plasmatiques. Des études de distribution chez l'animal avec des médicaments radiomarqués ont montré une large distribution dans les tissus, mais une faible concentration dans le cerveau. De faibles quantités de produit actif traversent le placenta chez la rate.

Biotransformation

La dompéridone subit un métabolisme hépatique rapide et important par hydroxylation et N-désalkylation. Les études de métabolisme in vitro utilisant des inhibiteurs diagnostiques ont révélé que le CYP3A4 est une forme majeure du cytochrome P-450 jouant un rôle dans la N-désalkylation de la dompéridone, alors que le CYP3A4, le CYP1A2 et le CYP2E1 interviennent dans l'hydroxylation aromatique de la dompéridone.

Elimination

Les excrétions urinaires et fécales représentent respectivement 31 et 66 % de la dose orale. La proportion de produit excrété sous forme inchangée est faible (10 % des excrétions fécales et environ 1 % des excrétions urinaires). La demi-vie plasmatique après une dose orale unique est de 7 à 9 heures chez les sujets sains, mais est prolongée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère.

Insuffisance hépatique

Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Pugh de 7 à 9, classification B de Child-Pugh), l'ASC et la C_max de la dompéridone sont respectivement 2,9 et 1,5 fois supérieures à celles de sujets sains. La fraction libre est augmentée de 25 % et la demi-vie d'élimination terminale est prolongée, passant de 15 à 23 heures. Les sujets atteints d'une légère insuffisance hépatique montrent, sur la base de la C_max et de l'ASC, une exposition systémique légèrement inférieure à celle des sujets sains, sans qu'il y ait de changement dans la liaison aux protéines ni dans la demi-vie terminale. Aucune étude n'a été menée chez des sujets atteints d'insuffisance hépatique sévère. DOMPERIDONE MYLAN est contre-indiqué chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée ou sévère .

Insuffisance rénale

Chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min/1,73m²), la demi-vie de la dompéridone a été augmentée, passant de 7,4 à 20,8 heures, mais les taux plasmatiques du médicament sont inférieurs à ceux observés chez des sujets sains. Étant donné que la dompéridone n'est que très faiblement excrétée sous forme inchangée (environ 1 %) via les reins, il est peu probable que, lors d'une administration unique, la dose doive être ajustée chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Cependant, en cas d'administrations répétées, la fréquence d'administration doit être réduite à une ou deux prises par jour en fonction du degré de l'insuffisance rénale et une diminution de la dose peut s'avérer nécessaire.

Population pédiatrique

Aucune donnée de pharmacocinétique n'est disponible dans la population pédiatrique.

La sécurité d'emploi de la dompéridone a été évaluée au cours d'essais cliniques et lors de l'expérience après commercialisation. Les essais cliniques (31 études en double-aveugle, contrôlées versus placebo) ont inclus 1275 patients présentant une dyspepsie, un reflux gastro-œsophagien (RGO), un syndrome du côlon irritable, des nausées et des vomissements ou d'autres pathologies similaires.

Tous les patients étaient âgés d'au moins 15 ans et ont reçu au moins une dose de dompéridone. La dose quotidienne totale médiane était de 30 mg (intervalle de 10 à 80 mg). La durée médiane d'exposition était de 28 jours (intervalle de 1 à 28 jours).

Les études réalisées chez des patients présentant des gastroparésies diabétiques, des symptômes secondaires à des chimiothérapies ou une maladie de Parkinson ont été exclues.

Les effets indésirables sont classés selon leur fréquence, selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1 000) et très rare (<1/10 000). Lorsque la fréquence n'a pas pu être estimée sur la base des données cliniques, elle est indiquée comme « indéterminée ».

* exacerbation du syndrome des jambes sans repos chez les patients atteints de la maladie de Parkinson

La dompéridone a été utilisée à des doses plus élevées dans 45 études cliniques de plus longue durée et dans des indications telles que les gastroparésies diabétiques. Dans ces études, la fréquence des évènements indésirables (excepté la bouche sèche) était considérablement plus élevée, en particulier les effets pharmacologiques connus et liés à l'augmentation de la prolactine. En plus des effets listés ci-dessus, ont également été observés les effets suivants : akathisie, écoulement mammaire, augmentation du volume des seins, gonflement des seins, dépression, hypersensibilité, troubles de la lactation et irrégularité des règles.

Les troubles extrapyramidaux surviennent essentiellement chez les nouveau-nés et les nourrissons.

Les autres affections du système nerveux central de type convulsions et agitation sont essentiellement rapportés chez les nourrissons et les enfants.

La dompéridone est contre-indiquée dans les situations suivantes :

hypersensibilité connue au dompéridone ou à l'un des excipients ;

tumeur hypophysaire à prolactine (prolactinome) ;

chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée ou sévère ;

chez les patients ayant un allongement connu des intervalles de conduction cardiaque, notamment de l'intervalle QTc, les patients présentant des troubles électrolytiques importants ou des maladies cardiaques sous-jacentes telles qu'une insuffisance cardiaque congestive ,

administration concomitante avec les médicaments qui allongent l'intervalle QT ;

administration concomitante avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (quels que soient leurs effets d'allongement de l'intervalle QT) ;

Ce médicament ne doit pas être utilisé lorsque la stimulation de la motricité gastrique peut s'avérer nocive: hémorragie gastro-intestinale, obstruction mécanique ou perforation digestive.

Grossesse

Il existe peu de données sur l'utilisation de la dompéridone chez les femmes enceintes, mais aucun risque embryonnaire, fœtal ou néonatal n'est identifié après exposition à la dompéridone pendant la grossesse. Les études sur une espèce animale ont montré une toxicité pour la reproduction avec de très fortes doses associées à une toxicité maternelle .

Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de la dompéridone au cours du premier trimestre de la grossesse. L'utilisation de la dompéridone peut être envisagée au cours du 2^e et 3^e trimestre de la grossesse si nécessaire.

La dompéridone est excrétée dans le lait maternel humain et les enfants allaités reçoivent moins de 0,1 % de la dose maternelle ajustée selon le poids. La survenue d'effets indésirables, en particulier des effets cardiaques, ne peut être exclue après l'exposition via le lait maternel. Une décision doit être prise d'arrêter l'allaitement ou d'interrompre/de s'abstenir du traitement par la dompéridone en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère. La prudence est de rigueur en présence de facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QTc chez les enfants allaités.

Symptômes

Les cas de surdosage ont été rapportés essentiellement chez les nourrissons et les enfants. Les symptômes de surdosage peuvent inclure agitation, troubles de la conscience, convulsions, désorientation, somnolence et réactions extrapyramidales.

Traitement

Il n'existe pas d'antidote spécifique à la dompéridone.

En cas de surdosage, un traitement symptomatique standard doit être administré immédiatement. Une surveillance ECG est recommandée en raison de la possibilité d'allongement de l'intervalle QT.

Un lavage gastrique ainsi que l'administration de charbon actif peuvent s'avérer utiles. Une surveillance médicale étroite et un traitement symptomatique sont recommandés.

Les médicaments anticholinergiques ou antiparkinsoniens peuvent être utiles pour contrôler les troubles extrapyramidaux.

Si des médicaments antiacides ou antisécrétoires sont également prescrits, ils ne doivent pas être pris en même temps que DOMPERIDONE GERDA (dompéridone base). Ainsi, ils devront être pris après le repas et non avant.

La voie métabolique principale de la dompéridone implique le CYP3A4. Les données in vitro suggèrent que l'administration concomitante de médicaments qui inhibent le CYP3A4 de façon importante peut entraîner l'augmentation des concentrations plasmatiques de dompéridone.

Risque accru d'allongement de l'intervalle QT en raison d'interactions pharmacodynamiques et/ou pharmacocinétiques.

Associations contre-indiquées

Médicaments qui allongent l'intervalle QTc (risque de torsades de pointes)

antiarythmiques de classe IA (par exemple disopyramide, hydroquinidine, quinidine) ;

antiarythmiques de classe III (par exemple amiodarone, dofétilide, dronédarone, ibutilide, sotalol) ;

certains antipsychotiques (par exemple halopéridol, pimozide, sertindole) ;

certains antidépresseurs (par exemple citalopram, escitalopram) ;

certains antibiotiques (par exemple érythromycine, lévofloxacine, moxifloxacine, spiramycine) ;

certains antifongiques (par exemple fluconazole, pentamidine) ;

certains antipaludéens (en particulier halofantrine, lumefantrine) ;

certains médicaments à visée digestive (par exemple cisapride, dolasétron, prucalopride) ;

certains antihistaminiques (par exemple méquitazine, mizolastine) ;

certains anticancéreux (par exemple torémifène, vandétanib, vincamine) ;

certains autres médicaments (par exemple bépridil, diphémanil, méthadone) ;

.

Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (quels que soient leurs effets d'allongement de l'intervalle QT), c'est-à-dire :

anti-protéases (par exemple ritonavir, saquinavir et télaprévir) ;

antifongiques azolés systémiques (par exemple itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole) ;

certains antibiotiques de la classe des macrolides (par exemple clarithromycine et télithromycine)

.

Associations déconseillées

Inhibiteurs modérés du CYP3A4, c'est-à-dire diltiazem, vérapamil et certains macrolides .

Associations nécessitant des précautions d'emploi

La prudence est de rigueur avec les médicaments qui induisent une bradycardie et une hypokaliémie ainsi qu'avec les macrolides suivants, qui allongent l'intervalle QT : azithromycine et roxithromycine (la clarithromycine est contre-indiquée car elle est un inhibiteur puissant du CYP3A4).

La liste des substances citées ci-dessus est représentative et non exhaustive.

Utilisation en période d'allaitement

A la posologie maximale recommandée, la quantité totale de dompéridone excrétée dans le lait maternel est estimée inférieure à 7 µg par jour.

La toxicité pour les nouveau-nés reste inconnue. En conséquence, ce médicament ne doit pas être utilisé au cours de l'allaitement.

Insuffisance rénale

La demi-vie d'élimination de la dompéridone est allongée en cas d'insuffisance rénale sévère. En conséquence, en cas d'administrations répétées, la fréquence d'administration de la dompéridone doit être réduite à une ou deux prises par jour en fonction du degré de sévérité de l'insuffisance rénale. Une diminution de la dose peut s'avérer nécessaire.

Effets cardiovasculaires

La dompéridone a été associée à un allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme. Au cours de la surveillance après commercialisation, de très rares cas d'allongement de l'intervalle QT et de torsades de pointes ont été rapportés chez des patients traités par la dompéridone. Ces cas concernent des patients avec des facteurs de risque, des anomalies électrolytiques et des traitements associés qui ont pu être des facteurs contributifs .

Des études épidémiologiques ont mis en évidence que la dompéridone est associée à un risque accru d'arythmies ventriculaires graves ou de mort subite . Un risque plus élevé a été observé chez les patients de plus de 60 ans, les patients traités par des doses quotidiennes supérieures à 30 mg et les patients traités simultanément par des médicaments qui allongent l'intervalle QT ou des inhibiteurs du CYP3A4.

La dompéridone doit être utilisée à la dose efficace la plus faible chez l'adulte et chez l'enfant.

La dompéridone est contre-indiquée chez les patients ayant un allongement connu des intervalles de conduction cardiaque, notamment de l'intervalle QTc, les patients présentant des troubles électrolytiques importants (hypokaliémie, hyperkaliémie, hypomagnésémie) ou une bradycardie, ou les patients présentant des maladies cardiaques sous-jacentes telles qu'une insuffisance cardiaque congestive en raison du risque accru d'arythmies ventriculaires . Les troubles électrolytiques (hypokaliémie, hyperkaliémie, hypomagnésémie) et la bradycardie sont connus pour augmenter le risque pro-arythmique.

Le traitement par la dompéridone doit être arrêté en cas de survenue de signes ou symptômes pouvant être associés à une arythmie cardiaque et les patients doivent consulter leur médecin.

Utilisation avec l'apomorphine :

La dompéridone est contre-indiquée avec les médicaments qui allongent l'intervalle QT, notamment l'apomorphine, sauf si le bénéfice de l'administration concomittante avec l'apomorphine est supérieur aux risques, et uniquement si les précautions recommandées pour l'administration concomittante mentionnées dans le RCP de l'apomorphine sont strictement respectées. Veuillez-vous reporter au RCP de l'apomorphine.

Les patients doivent être invités à rapporter immédiatement tout symptôme cardiaque.

Utilisation avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 :

L'administration concomitante de kétoconazole ou d'érythromycine par voie orale ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 qui allongent l'intervalle QTc doit être évitée .

Co-Administration avec la levodopa :

Même si aucun ajustement de la dose de levodopa n'est jugé nécessaire, une augmentation de la concentration plasmatique de levodopa (max 30-40%) a été observée quand la dompéridone est prise de façon concomitante avec la levodopa .

Mise en garde relative aux excipients :

Ce médicament contient du « sulfite» et peut provoquer des réactions allergiques sévères voire un bronchospasme.