Résumé des caractéristiques du médicament - DUTASTERIDE

Traitement des symptômes modérés à sévères de l'hypertrophie bénigne de la prostate (HBP).

Réduction du risque de rétention aiguë d'urine (RAU) et de chirurgie chez les patients ayant des symptômes modérés à sévères de l'HBP.

Le dutastéride réduit les taux circulants de dihydrotestostérone (DHT) en inhibant les isoenzymes de type 1 et de type 2 de la 5-alpha-réductase, responsables de la transformation de la testostérone en DHT.

DUSTASTERIDE MYLAN EN MONOTHÉRAPIE

Effets sur la DHT/la testostérone

L'effet de doses quotidiennes de Dutastéride sur la réduction de la DHT est dose‑dépendant et il est observé en 1 à 2 semaines (réduction de respectivement 85 % et 90 %).

Chez les patients atteints d'HBP traités par dutastéride 0,5 mg/jour, la réduction médiane du taux sérique de DHT était de 94 % à 1 an et de 93 % à 2 ans, et l'augmentation médiane du taux sérique de testostérone était de 19 % à 1 et 2 ans.

Effet sur le volume prostatique

Des réductions significatives du volume prostatique ont été détectées dès un mois après l'instauration du traitement et ces réductions se sont poursuivies jusqu'au mois 24 (p < 0,001). Le dutastéride a entraîné une réduction moyenne du volume prostatique total de 23,6 % (de 54,9 ml à l'entrée dans l'étude à 42,1 ml) au mois 12, par rapport à une réduction moyenne de 0,5 % (de 54,0 ml à 53,7 ml) dans le groupe placebo. Des réductions significatives (p < 0,001) du volume de la zone transitionnelle prostatique ont également été observées dès le premier mois et jusqu'au mois 24, avec une réduction moyenne du volume de la zone transitionnelle prostatique de 17,8 % (de 26,8 ml à l'entrée dans l'étude à 21,4 ml) dans le groupe Dutastéride, par rapport à une augmentation moyenne de 7,9 % (de 26,8 ml à 27,5 ml) dans le groupe placebo au mois 12. La réduction du volume prostatique observée pendant les 2 premières années du traitement en double aveugle s'est maintenue pendant 2 années supplémentaires d'études d'extension en ouvert. La réduction de la taille de la prostate entraîne une amélioration des symptômes et une réduction du risque de RAU et de chirurgie liée à l'HBP.

Absorption

Après administration orale d'une dose unique de 0,5 mg de dutastéride, la concentration sérique maximale est atteinte en 1 à 3 heures. La biodisponibilité absolue est de l'ordre de 60 %. La biodisponibilité du dutastéride n'est pas affectée par la prise alimentaire.

Distribution

Le dutastéride a un important volume de distribution (300 à 500 L), et il est fortement lié aux protéines plasmatiques (>99,5 %). Suite à une prise quotidienne, les concentrations sériques de dutastéride atteignent 65 % de la concentration à l'état d'équilibre en 1 mois et environ 90 % en 3 mois.

Les concentrations sériques à l'état d'équilibre (Css), de l'ordre de 40 ng/ml, sont atteintes après 6 mois de traitement à 0,5 mg en une prise par jour. Le passage du dutastéride du sérum vers le sperme est en moyenne de 11,5 %.

Élimination

Le dutastéride est fortement métabolisé in vivo. In vitro, le dutastéride est métabolisé par les cytochromes P450 3A4 et 3A5 en trois métabolites monohydroxylés et un métabolite dihydroxylé.

Suite à l'administration orale de 0,5 mg de dutastéride par jour jusqu'à l'état d'équilibre, 1,0 % à 15,4 % (moyenne de 5,4 %) de la dose administrée est excrété sous forme inchangée dans les fécès. Le reste est excrété dans les fécès sous forme de quatre métabolites majeurs représentant chacun 39 %, 21 %, 7 % et 7 % de la dose administrée et six métabolites mineurs (moins de 5 % chacun). Le dutastéride est seulement retrouvé à l'état de traces (moins de 0,1 % de la dose administrée) dans les urines.

L'élimination du dutastéride est dose-dépendante et le processus semble emprunter deux voies parallèles d'élimination, une voie saturable aux concentrations cliniques et une voie non saturable.

A des concentrations sériques basses (moins de 3 ng/ml), le dutastéride est éliminé rapidement par les deux voies parallèles d'élimination, concentration-dépendante et concentration-indépendante. Des doses uniques de 5 mg ou moins ont montré une clairance rapide et une demi-vie d'élimination courte de 3 à 9 jours.

Aux concentrations thérapeutiques suivant une administration répétée de 0,5 mg par jour, la voie d'élimination lente, linéaire est prépondérante et la demi-vie d'élimination est d'environ 3 à 5 semaines.

Sujet âgé

La pharmacocinétique du dutastéride a été évaluée chez 36 sujets sains de sexe masculin âgés de 24 à 87 ans après administration d'une dose unique de 5 mg de dutastéride. Aucune influence significative de l'âge n'a été observée sur l'imprégnation systémique au dutastéride, mais la demi-vie d'élimination était plus courte chez les hommes de moins de 50 ans. La demi-vie d'élimination n'était pas significativement différente entre le groupe 50-69 ans et le groupe de plus de 70 ans.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du dutastéride n'a pas été étudiée chez l'insuffisant rénal. Cependant, moins de 0,1 % d'une dose de 0,5 mg de dutastéride à l'état d'équilibre est retrouvée dans les urines, donc aucune augmentation cliniquement significative des concentrations plasmatiques de dutastéride n'est attendue chez les patients insuffisants rénaux .

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du dutastéride n'a pas été étudiée chez l'insuffisant hépatique. Comme le dutastéride est principalement éliminé par métabolisme, une augmentation des concentrations plasmatiques du dutastéride et un allongement de la demi-vie sont attendus chez les insuffisants hépatiques .

DUTASTERIDE EN MONOTHÉRAPIE

Dans les essais contrôlés de phase III versus placebo sur 2 ans, environ 19 % des 2 167 patients ayant reçu du dutastéride ont développé des effets indésirables durant la première année de traitement. La majorité des effets étaient légers à modérés et concernaient le système reproducteur. Aucune modification du profil de tolérance n'est apparue au cours de l'extension en ouvert sur 2 ans supplémentaires des études cliniques.

Le tableau suivant décrit les effets indésirables rapportés lors des essais cliniques contrôlés et depuis la mise sur le marché. Les effets indésirables listés, rapportés au cours des essais cliniques ont été jugés par les investigateurs comme étant liés au traitement (avec une incidence supérieure ou égale à 1 %) rapportés avec une incidence plus élevée chez les patients traités par dutastéride que chez les patients sous placebo pendant la première année de traitement. L'incidence des effets indésirables rapportés depuis la mise sur le marché est inconnue car elle correspond à un taux estimé issu des notifications spontanées plutôt qu'à une incidence réelle.

Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

* Ces effets indésirables de nature sexuelle sont associés au traitement par dutastéride (incluant monothérapie et association avec la tamsulosine). Ces effets indésirables peuvent persister après l'arrêt du traitement. Le rôle joué par le dutastéride dans cette persistance est inconnu.

⁺ Incluant hypersensibilité mammaire et augmentation du volume des seins.

DUTASTERIDE EN ASSOCIATION AVEC L'ALPHA-BLOQUANT TAMSULOSINE

Les données issues de l'étude CombAT sur 4 ans, comparant le dutastéride 0,5 mg seul (n = 1 623), la tamsulosine 0,4 mg seule (n = 1 611) administrés une fois par jour et en association (n = 1 610) ont montré que l'incidence des effets indésirables liés au traitement, selon l'investigateur, pendant la première, la deuxième, la troisième et la quatrième année de traitement était respectivement de 22 %, 6 %, 4 % et 2 % pour l'association dutastéride/tamsulosine, 15 %, 6 %, 3 % et 2 % pour le dutastéride en monothérapie et 13 %, 5 %, 2 % et 2 % pour la tamsulosine en monothérapie. L'incidence plus élevée des effets indésirables dans le groupe association durant la première année de traitement était due à une incidence plus élevée des affections des organes de reproduction, plus particulièrement des troubles de l'éjaculation.

Les effets indésirables suivants liés au traitement (selon l'investigateur) ont été rapportés avec une incidence supérieure ou égale à 1 % pendant la première année de traitement de l'étude CombAT. L'incidence des effets indésirables durant les quatre années de traitement est présentée dans le tableau ci-dessous :

^a Association = dutastéride 0,5 mg une fois par jour et tamsulosine 0,4 mg une fois par jour.

^b Le terme composite de l'insuffisance cardiaque comprend l'insuffisance cardiaque congestive, l'insuffisance cardiaque, l'insuffisance ventriculaire gauche, l'insuffisance cardiaque aiguë, le choc cardiogénique, l'insuffisance ventriculaire gauche aiguë, l'insuffisance ventriculaire droite, l'insuffisance ventriculaire droite aiguë, l'insuffisance ventriculaire, l'insuffisance cardio-pulmonaire et la cardiomyopathie congestive.

^c Ces effets indésirables de nature sexuelle sont associés au traitement par dutastéride (incluant monothérapie et association avec la tamsulosine). Ces effets indésirables peuvent persister après l'arrêt du traitement. Le rôle joué par le dutastéride dans cette persistance est inconnu.

^d Incluant hypersensibilité mammaire et augmentation du volume des seins.

AUTRES DONNEES

Une incidence plus élevée des cancers de la prostate avec un score de Gleason de 8 à 10 a été observée dans l'étude REDUCE chez les hommes traités par dutastéride en comparaison à ceux sous placebo . Il n'a pas été établi si l'effet du dutastéride sur la réduction du volume de la prostate, ou si des facteurs liés à l'étude, ont eu un impact sur les résultats de cette étude.

L'effet suivant a été rapporté dans les essais cliniques et depuis la mise sur le marché : cancer du sein chez l'homme .

DUTASTERIDE ZENTIVA LAB est contre-indiqué chez :

les femmes, les enfants et les adolescents ,

les patients ayant une insuffisance hépatique sévère.

Ce médicament peut contenir de la lécithine (qui peut contenir de l'huile de soja). Si vous êtes allergique à la cacahuète ou au soja, n'utilisez pas ce médicament.

L'utilisation de DUTASTERIDE TEVA PHARMA est contre-indiquée chez les femmes.

Fertilité

Des modifications des caractéristiques du sperme ont été rapportées avec le dutastéride (réduction du nombre de spermatozoïdes, du volume de l'éjaculat et de la mobilité des spermatozoïdes) chez l'homme sain . La possibilité d'une diminution de la fertilité masculine ne peut être exclue.

Grossesse

Comme avec les autres inhibiteurs de la 5-alpha-réductase, le dutastéride inhibe la conversion de la testostérone en dihydrotestostérone, et peut, s'il est administré à une femme enceinte portant un fœtus mâle, inhiber le développement des organes génitaux externes de ce fœtus .

De faibles quantités de dutastéride ont été retrouvées dans le sperme des sujets recevant une dose de 0,5 mg par jour de dutastéride. On ne sait pas si un fœtus mâle est affecté lorsque sa mère est exposée au dutastéride contenu dans le sperme d'un patient traité (le risque étant plus grand pendant les 16 premières semaines de grossesse).

Comme avec tous les inhibiteurs de la 5-alpha-réductase, il est recommandé que le patient utilise un préservatif afin d'éviter l'exposition de sa partenaire au sperme, si sa partenaire est ou peut potentiellement être enceinte.

Allaitement

Le passage du dutastéride dans le lait maternel n'est pas connu.

Lors des études sur Dutastéride réalisées auprès de volontaires, des doses quotidiennes uniques de dutastéride allant jusqu'à 40 mg/jour (soit 80 fois la dose thérapeutique) ont été administrées pendant 7 jours sans problème de sécurité significatif. Dans les études cliniques, des doses de 5 mg par jour ont été administrées aux patients pendant 6 mois sans effets indésirables supplémentaires par rapport à ceux observés aux doses thérapeutiques de 0,5 mg. Il n'existe pas d'antidote spécifique au Dutastéride. Par conséquent, en cas de suspicion de surdosage, un traitement symptomatique et de soutien doit être administré si nécessaire.

Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du dutastéride

Utilisation avec des inhibiteurs du CYP3A4 et/ou de la glycoprotéine P :

Le dutastéride est principalement éliminé par métabolisme. Des études in vitro indiquent que ce métabolisme est catalysé par les CYP3A4 et CYP3A5. Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4. Cependant, dans une étude pharmacocinétique de population, les concentrations sériques du dutastéride étaient en moyenne de 1,6 à 1,8 fois plus importantes chez un petit nombre de patients traités de manière concomitante, respectivement par vérapamil ou diltiazem (inhibiteurs modérés du CYP3A4 et inhibiteurs de la glycoprotéine P) que chez les autres patients.

L'association à long terme du dutastéride avec des médicaments inhibiteurs puissants de l'enzyme CYP3A4 (par exemple, ritonavir, indinavir, néfazodone, itraconazole, kétoconazole, administrés par voie orale) peut augmenter les concentrations sériques du dutastéride. Une inhibition plus importante de la 5-alpha-réductase suite à une augmentation de l'exposition au dutastéride est peu probable. Cependant, une diminution de la fréquence d'administration du dutastéride peut être envisagée en cas de survenue d'effets indésirables. Il faut noter qu'en cas d'inhibition enzymatique, la longue demi-vie peut être encore augmentée, et plus de 6 mois de traitement concomitant peuvent être nécessaires pour atteindre un nouvel état d'équilibre.

L'administration de 12 g de colestyramine une heure après une dose unique de 5 mg de dutastéride n'a pas modifié la pharmacocinétique du dutastéride.

Effets du dutastéride sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

Le dutastéride n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de la warfarine ou de la digoxine. Ceci indique que le dutastéride n'inhibe/n'induit pas le CYP2C9 ou la glycoprotéine P (transporteur). Des études d'interaction in vitro montrent que le dutastéride n'inhibe pas les enzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 ou CYP3A4.

In vitro, le dutastéride n'est pas métabolisé par les isoenzymes du cytochrome P450 humain CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 et CYP2D6.

Dans une étude de faible effectif (n = 24) d'une durée de deux semaines, chez l'homme sain, le dutastéride (0,5 mg/jour) n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique de la tamsulosine ou de la térazosine. Il n'y avait également pas de signe indiquant une interaction pharmacodynamique dans cette étude.

Le traitement en association doit être prescrit après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque en raison du risque accru potentiel d'effets indésirables (notamment insuffisance cardiaque) et après avoir envisagé les autres options thérapeutiques possibles, y compris les monothérapies .

Événements indésirables cardiovasculaires

Dans deux études cliniques d'une durée de 4 ans, l'incidence de l'insuffisance cardiaque (un terme composite d'événements rapportés, essentiellement insuffisance cardiaque et insuffisance cardiaque congestive) était légèrement plus élevée chez les sujets prenant l'association dutastéride et un alpha‑bloquant, principalement la tamsulosine, que chez les sujets ne prenant pas l'association. Cependant, l'incidence de l'insuffisance cardiaque dans ces études était plus faible dans tous les groupes de traitement actif en comparaison avec le groupe placebo, et d'autres données disponibles pour le dutastéride ou des alpha-bloquants ne permettent pas de conclure à une augmentation des risques cardiovasculaires .

Cancer de la prostate et tumeurs de haut grade

L'étude REDUCE, essai sur 4 ans, multicentrique, randomisé, en double aveugle et contrôlé versus placebo visait à étudier l'effet du dutastéride à un dosage de 0,5 mg par jour chez des patients ayant un risque élevé de cancer de la prostate (incluant des hommes de 50 à 75 ans avec un taux de PSA compris entre 2,5 et 10 ng/ml et une biopsie de la prostate négative 6 mois avant l'inclusion dans l'étude par rapport à un placebo). Les résultats de l'étude ont montré une incidence plus élevée de cancer de la prostate avec un score de Gleason de 8-10 chez les hommes traités par dutastéride (n = 29, 0,9 %) en comparaison à ceux prenant un placebo (n = 19, 0,6 %). La relation entre le dutastéride et les cancers de la prostate avec un score de Gleason de 8-10 n'est pas clairement établie. En conséquence, les hommes traités par dutastéride doivent faire l'objet d'une évaluation régulière concernant le cancer de la prostate .

Antigène spécifique de la prostate (PSA)

Le taux sérique d'Antigène Spécifique de la Prostate (PSA) est un examen important dans le dépistage du cancer de la prostate. Après 6 mois de traitement, le dutastéride entraîne une diminution des taux sériques moyens de PSA d'environ 50 %.

Un nouveau dosage de référence du PSA doit être effectué après 6 mois de traitement chez les patients recevant DUSTASTERIDE MYLAN. Il est recommandé par la suite de surveiller régulièrement les valeurs de PSA. Au cours d'un traitement par DUSTASTERIDE MYLAN, toute augmentation confirmée du taux de PSA par rapport à sa valeur la plus basse peut signaler la présence d'un cancer de la prostate ou être due à une non-observance du traitement par DUSTASTERIDE MYLAN. Cette augmentation doit être interprétée avec attention, même si ces valeurs restent dans la normale pour des hommes ne prenant pas un inhibiteur de la 5-alpha-réductase . Pour interpréter une valeur PSA, chez un patient recevant DUSTASTERIDE MYLAN, il faut rechercher les valeurs antérieures de PSA afin d'effectuer une comparaison.

Le traitement par DUSTASTERIDE MYLAN n'interfère pas avec l'utilisation du PSA comme outil d'aide au diagnostic du cancer de la prostate une fois qu'une nouvelle valeur de base a été établie.

Le taux sérique de PSA total revient à son niveau de base dans les 6 mois après l'arrêt du traitement. Le rapport PSA libre sur PSA total reste constant même sous l'influence du dutastéride. Si le clinicien choisit d'utiliser le pourcentage de PSA libre comme outil de dépistage du cancer de la prostate chez les hommes traités par DUSTASTERIDE MYLAN, aucun ajustement de cette valeur n'apparaît nécessaire.

Un toucher rectal ainsi que d'autres examens pour le dépistage du cancer de la prostate doivent être effectués, chez les patients, avant de commencer tout traitement par dutastéride et périodiquement par la suite.

Cancer de la prostate et tumeurs de haut grade

Les résultats d'une étude clinique (l'étude REDUCE), menée chez des hommes présentant un risque accru de cancer de la prostate, ont mis en évidence une incidence plus élevée des cancers de la prostate avec un score de Gleason de 8 à 10 a chez les hommes traités par dutastéride en comparaison de ceux sous placebo. La relation entre le dutastéride et le cancer de la prostate de haut grade n'est pas claire. Les hommes traités par DUSTASTERIDE MYLAN doivent faire l'objet d'une évaluation régulière de leur risque de cancer de la prostate, incluant un test PSA .

Capsules endommagées

Le dutastéride étant absorbé par la peau, les femmes, les enfants et les adolescents doivent éviter tout contact avec des capsules endommagées . En cas de contact avec des capsules endommagées, la zone de contact doit être immédiatement lavée à l'eau et au savon.

Insuffisance hépatique

Le dutastéride n'a pas été étudié chez les patients atteints d'une maladie hépatique. La prudence est donc recommandée en cas d'administration de dutastéride chez des patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée .

Cancer du sein

Des cas de cancer du sein ont été rarement rapportés chez des hommes prenant du dutastéride dans des essais cliniques et après sa commercialisation. Cependant des études épidémiologiques n'ont pas montré d'augmentation du risque de survenue du cancer du sein chez l'homme traité par des inhibiteurs de la 5-alpha-réductase . Les médecins doivent demander à leurs patients de rapporter rapidement tout changement au niveau de leur tissu mammaire comme l'apparition d'une grosseur ou la survenue d'un écoulement au niveau du mamelon.

Ce médicament contient de la lécithine dérivée de l'huile de soja. Si vous êtes allergique à l'arachide ou au soja, ne pas utiliser ce médicament .