Résumé des caractéristiques du médicament - DYNASTAT

Traitement à court terme des douleurs post-opératoires chez les adultes.La décision de prescrire un inhibiteur sélectif de la cyclo-oxygénase-2 (COX-2) doit être basée sur l'évaluation de l'ensemble des risques spécifiques à chaque patient .

Le parécoxib est une prodrogue du valdécoxib. Le valdécoxib est un inhibiteur oral, sélectif de la cyclo-oxygénase-2 (COX-2) aux doses utilisées en clinique. La cyclo-oxygénase est responsable de la synthèse des prostaglandines. Deux isoformes, COX-1 et COX-2, ont été identifiées. La cyclo-oxygénase-2 (COX-2) est l'isoforme de l'enzyme induite par des stimuli pro-inflammatoires et est admise comme étant le principal responsable de la synthèse des médiateurs prostanoïdes de la douleur, de l'inflammation et de la fièvre. La COX-2 est également impliquée dans l'ovulation, l'implantation et la fermeture du canal artériel, la régulation de la fonction rénale et certaines fonctions du SNC (induction de la fièvre, perception de la douleur et fonction cognitive). Elle pourrait également jouer un rôle dans la cicatrisation des ulcères. La COX-2 a été mise en évidence dans les tissus autour des ulcères gastriques chez l'homme, mais son implication dans la cicatrisation des ulcères n'a pas été établie.

La différence d'activité antiplaquettaire entre certains AINS inhibiteurs de la COX-1 et les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 peut avoir une signification clinique chez les patients à risque de réactions thromboemboliques. Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 réduisent la formation de prostacycline systémique (et par conséquent, possiblement endothéliale), sans altérer le thromboxane plaquettaire. La pertinence clinique de ces observations n'a pas été établie.

Le parécoxib a été utilisé au cours de diverses interventions chirurgicales majeures et mineures. L'efficacité de Dynastat a été établie dans des études de douleur chirurgicale dentaire, gynécologique (hystérectomie), orthopédique (prothèse du genou et de la hanche) et au cours du pontage coronaire. La première sensation d'analgésie est apparue dans les 7-13 minutes, une analgésie cliniquement significative apparaissant dans les 23-39 minutes. Le pic d'activité est survenu dans les 2 heures qui ont suivi l'administration d'une dose unique de 40 mg IV ou IM de Dynastat. L'amplitude de l'analgésie de la dose de 40 mg était comparable à celle du kétorolac 60 mg IM ou du kétorolac 30 mg IV. Après une dose unique, la durée de l'analgésie était dépendante de la dose et du modèle clinique de douleur, et allait de 6 à plus de 12 heures.

Utilisation du parécoxib au-delà de 3 jours :La plupart des essais ont été conçus pour l'administration du parécoxib jusqu'à 3 jours. Les données issues de 3 essais contrôlés versus placebo et randomisés, au cours desquels les protocoles ont autorisé l'administration du traitement par parécoxib au-delà de 3 jours ont été combinées et analysées. Dans l'analyse combinée de 676 patients, 318 patients ont reçu le placebo et 358 patients ont reçu du parécoxib. Parmi les patients traités par parécoxib, 317 patients ont reçu du parécoxib jusqu'à 4 jours, 32 patients jusqu'à 5 jours, tandis que seulement 8 patients ont été traités jusqu'à 6 jours et 1 patient pendant 7 jours ou plus. Parmi les patients recevant le placebo, 270 patients ont reçu le placebo jusqu'à 4 jours, 43 patients jusqu'à 5 jours, tandis que seulement 3 patients ont été traités jusqu'à 6 jours et 2 patients pendant 7 jours ou plus. Les caractéristiques démographiques des deux groupes étaient similaires. La durée moyenne (ET) du traitement a été de 4,1 (0,4) jours pour le parécoxib et de 4,2 (0,5) jours pour le placebo, l'intervalle a été de 4-7 jours pour le parécoxib et de 4-9 jours pour le placebo. La survenue d'effets indésirables chez les patients recevant du parécoxib pendant 4-7 jours (durée médiane de 4 jours) a été faible après le troisième jour de traitement et similaire à celle du placebo.

Effets d'épargne morphinique :Au cours d'une étude de chirurgie orthopédique et de chirurgie générale contrôlée contre placebo (n = 1050), les patients ont reçu Dynastat à une dose parentérale initiale de 40 mg en IV, suivie par 20 mg deux fois par jour pendant au moins 72 heures, en plus des soins standards incluant la prise supplémentaire d'opiacés contrôlée par les patients. La réduction de l'utilisation d'opiacés avec le traitement par Dynastat les 2e et 3e jours a été de 7,2 mg et 2,8 mg (37 % et 28 % respectivement). Cette réduction de l'utilisation d'opiacés s'est accompagnée d'une diminution significative de l'inconfort lié aux symptômes dus aux opiacés rapportée par les patients. Un plus grand soulagement de la douleur a été démontré comparativement aux opiacés seuls. Des études supplémentaires réalisées dans d'autres contextes chirurgicaux ont permis de faire des observations similaires. On ne dispose pas de données indiquant un nombre global d'effets indésirables moins élevé lors de l'utilisation de parécoxib comparativement au placebo, lorsque administré en association avec les opiacés.

Études gastro-intestinales : Dans les études endoscopiques de courte durée (7 jours) chez le volontaire sain jeune et âgé (≥ 65 ans), l'incidence des ulcères gastroduodénaux ou des érosions après administration de Dynastat (5 à 21 %), bien que supérieure au placebo (5 à 12 %), restait significativement inférieure à l'incidence observée avec les AINS (66 à 90 %).

Études de tolérance postopératoires après pontage coronaire : En complément de la notification spontanée des événements indésirables, un certain nombre d'événements, prédéterminés par un comité d'experts indépendant, ont été examinés dans deux études de tolérance contrôlées contre placebo. Dans ces études, les patients ont reçu du parécoxib pendant au moins 3 jours, suivi d'une administration orale de valdécoxib sur une durée totale de 10 à 14 jours. Tous les patients ont reçu les soins antalgiques standards au cours des études.Les patients étaient traités par acide acétylsalicylique à faible dose avant la randomisation et pendant toute la durée des deux études après pontage coronaire.La première étude après pontage coronaire a été réalisée sur 14 jours, en double aveugle, contrôlée contre placebo, chez des patients traités par parécoxib IV 40 mg deux fois par jour pendant au moins 3 jours, suivi d'un traitement par valdécoxib 40 mg deux fois par jour (pour le groupe parécoxib/valdécoxib, n = 311) ou par placebo (pour le groupe placebo/placebo, n = 151). 9 événements indésirables prédéterminés ont été évalués (événements cardiovasculaires thromboemboliques, péricardite, nouvelle apparition ou exacerbation d'insuffisance cardiaque congestive, trouble de la fonction rénale/insuffisance rénale, complications hautes d'ulcère gastro-intestinal, hémorragies importantes non gastro-intestinales, infections, complications pulmonaires non infectieuses et décès). L'incidence des événements cardiovasculaires/thromboemboliques (infarctus du myocarde, ischémie, accident vasculaire cérébral, thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire) était significativement plus élevée (p < 0,05) dans le groupe parécoxib/valdécoxib que dans le groupe placebo/placebo pendant la période de traitement par voie IV (2,2 % et 0,0 % respectivement) et pendant la durée totale de l'étude (4,8 % et 1,3 % respectivement). Un taux plus élevé de complications des plaies chirurgicales (concernant principalement la plaie sternale) a été observé dans le groupe parécoxib/valdécoxib.Dans la seconde étude après pontage coronaire, quatre événements prédéterminés ont été évalués (événements cardiovasculaires/thromboemboliques, trouble de la fonction rénale/insuffisance rénale ; ulcère/hémorragie gastro-intestinaux hauts ; complication de la plaie chirurgicale).Les patients étaient randomisés dans les 24 heures après le pontage coronaire et ont reçu :

• soit une dose initiale de parécoxib de 40 mg IV puis 20 mg IV toutes les 12 heures pendant au moins 3 jours, suivi d'une administration orale de valdécoxib (20 mg toutes les 12 heures) pour la période restante sur les 10 jours de traitement (n = 544) ;
• soit placebo IV suivi d'une administration orale de valdécoxib (n = 544) ;
• ou placebo IV suivi d'une administration orale de placebo (n = 548).

L'incidence des événements cardiovasculaires/thromboemboliques a été significativement plus élevée (p = 0,033) dans le groupe parécoxib/valdécoxib (2,0 %) par rapport au groupe de traitement placebo/placebo (0,5 %).Le traitement par placebo/valdécoxib était également associé à une incidence supérieure d'événements CV thromboemboliques que le traitement par placebo mais cette différence n'a pas atteint le seuil de significativité statistique. 3 des 6 cas d'événements cardiovasculaires/thromboemboliques du groupe placebo/valdécoxib sont survenus pendant la période de traitement par placebo ; le valdécoxib n'a pas été administré à ces patients. Les événements dont l'incidence était la plus élevée dans les 3 groupes de traitement sont ceux des complications de la plaie chirurgicale, incluant les infections chirurgicales profondes et les cicatrisations de la plaie sternale.Aucune différence significative n'a été constatée entre les traitements actifs et le placebo pour les autres événements prédéterminés (trouble/insuffisance de la fonction rénale, complications hautes d'ulcère gastro-intestinal ou complications de la plaie chirurgicale).

Études de tolérance en chirurgie générale : Dans une grande étude portant sur la chirurgie orthopédique/générale (n = 1050), les patients ont reçu une dose initiale de parécoxib 40 mg IV, puis :

• 20 mg IV toutes les 12 heures pendant au moins 3 jours, suivi de valdécoxib par voie orale (20 mg toutes les 12 heures) (n = 525) pour la période restante sur les 10 jours de traitement ;
• ou placebo par voie IV suivi de placebo par voie orale (n = 525).

Chez ces patients, après chirurgie, aucune différence significative n'a été constatée entre le groupe parécoxib/valdécoxib comparativement au groupe placebo, en ce qui concerne le profil de tolérance globale, incluant les 4 types d'événements prédéterminés décrits ci-dessus pour la seconde étude après pontage coronaire.

Études de la fonction plaquettaire : Dans une série de petites études à doses multiples chez le volontaire sain jeune et âgé, Dynastat 20 mg ou 40 mg 2 fois par jour n'a pas eu d'effet différent du placebo sur l'agrégation plaquettaire ou sur les saignements. Chez les sujets jeunes, DYNASTAT 2 fois par jour n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'inhibition de la fonction plaquettaire induite par l'acide acétylsalicylique .

Après une injection IV ou IM, le parécoxib est rapidement transformé en valdécoxib, la substance pharmacologiquement active, par hydrolyse enzymatique au niveau du foie.

Absorption :L'exposition au valdécoxib, après administration de doses uniques de Dynastat, mesurée à la fois par l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) et le pic de concentration (Cmax), est approximativement linéaire dans l'échelle des doses cliniques. L'ASC et la Cmax, après une administration 2 fois par jour, sont linéaires jusqu'à 50 mg IV et 20 mg IM. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre du valdécoxib sont atteintes dans les 4 jours après une administration biquotidienne.Après l'administration de doses uniques de 20 mg de parécoxib par voie IV et IM, la Cmax du valdécoxib est atteinte approximativement en 30 minutes et en 1 heure, respectivement. L'exposition au valdécoxib est similaire en terme d'ASC et de Cmax après une administration IV et IM.L'exposition au parécoxib est semblable en terme d'ASC après administration IV ou IM. La Cmax moyenne du parécoxib après administration IM est inférieure à celle obtenue après bolus IV. Ceci est dû à une absorption extravasculaire plus lente après administration IM. Ces diminutions n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives du fait que la Cmax du valdécoxib était similaire après administration de parécoxib en IM et IV.

Distribution :Le volume de distribution du valdécoxib après administration IV est approximativement de 55 litres. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 98 % sur l'échelle de concentrations obtenue avec la plus forte dose recommandée : 80 mg/jour. Le valdécoxib, mais pas le parécoxib, est largement distribué dans les érythrocytes.

Biotransformation :Le parécoxib est rapidement et presque complètement converti en valdécoxib et acide propionique in vivo avec une demi-vie plasmatique d'environ 22 minutes. L'élimination du valdécoxib se fait par un intense métabolisme hépatique mettant en œuvre différentes voies, incluant les isoenzymes des cytochromes P450 (CYP) 3A4 et CYP2C9 ainsi que par une glucuronidation (environ 20 %) de l'entité sulfonamide. Un métabolite hydroxylé du valdécoxib (via la voie CYP) a été identifié dans le plasma humain comme étant un inhibiteur actif de la COX-2. Il représente environ 10 % de la concentration en valdécoxib ; du fait de la faible concentration de ce métabolite, celui-ci n'est pas considéré comme contribuant à un effet clinique significatif après l'administration de doses thérapeutiques de parécoxib.

Élimination :Le valdécoxib est éliminé par métabolisme hépatique avec moins de 5 % de valdécoxib inchangé retrouvé dans les urines. Il n'y a pas de parécoxib inchangé détecté dans les urines et seules des traces sont retrouvées dans les fèces. Environ 70 % de la dose sont excrétés dans les urines sous forme de métabolites inactifs. La clairance plasmatique (CLp) du valdécoxib est d'environ 6 l/h. Après administration IV ou IM de parécoxib, la demi-vie d'élimination (t½) du valdécoxib est d'environ 8 heures.

Personnes âgées :Dynastat a été administré à 335 patients âgés (65 à 96 ans) dans des études pharmacocinétiques et thérapeutiques. Chez les volontaires sains âgés, la clairance orale apparente du valdécoxib était réduite, résultant en une exposition plasmatique du valdécoxib supérieure de 40 % comparée à celle des volontaires sains jeunes. Après ajustement en fonction du poids corporel, l'exposition plasmatique du valdécoxib à l'état d'équilibre chez les sujets âgés féminins était supérieure de 16 % à celle trouvée chez les sujets âgés masculins .

Insuffisance rénale :Chez les patients présentant différents degrés d'insuffisance rénale, traités par 20 mg IV de Dynastat, le parécoxib était rapidement éliminé du plasma. L'élimination du valdécoxib au niveau rénal n'étant pas importante pour son devenir, aucun changement de la clairance du valdécoxib n'a été observé même chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère ou chez des patients sous dialyse .

Insuffisance hépatique :L'insuffisance hépatique modérée n'a pas entraîné de réduction ou d'augmentation de la conversion de parécoxib en valdécoxib. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh 7-9), le traitement devra être initié à la moitié de la dose usuelle recommandée de Dynastat et la dose maximale journalière devra être réduite à 40 mg, l'exposition au valdécoxib étant plus que doublée (130 %) chez ces patients.Il n'y a pas d'étude chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et, en conséquence, l'utilisation de Dynastat n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère .

Grossesse :Le parécoxib est susceptible d'être à l'origine d'effets délétères graves pour l'enfant lorsqu'il est administré pendant le dernier trimestre de la grossesse. En effet, Dynastat, comme tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines, peut entraîner une fermeture prématurée du canal artériel ou une inertie utérine .

L'utilisation d'AINS pendant le deuxième ou le troisième trimestre de la grossesse, peut entraîner une atteinte fonctionnelle rénale chez le fœtus pouvant conduire à une réduction du volume du liquide amniotique ou un oligoamnios dans les cas graves. Ces effets peuvent survenir rapidement après l'initiation du traitement et sont généralement réversibles. Les femmes enceintes traitées par AINS doivent être étroitement surveillées pour le volume du liquide amniotique.

Dynastat est contre-indiqué pendant le troisième trimestre de la grossesse .

Il n'y a pas de données suffisantes sur l'utilisation du parécoxib chez la femme enceinte ou pendant le travail. Toutefois, l'inhibition de la synthèse des prostaglandines peut avoir un effet délétère sur la grossesse. Les résultats d'études épidémiologiques suggèrent un risque accru d'avortement spontané après l'utilisation d'inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines en début de grossesse. Chez l'animal, l'administration d'inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines, dont le parécoxib, s'est avérée entraîner une augmentation des pertes pré- et post-implantatoires et de la mortalité embryofœtale .

Dynastat ne doit pas être utilisé au cours du premier et du deuxième trimestre de la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement :L'administration d'une dose unique de parécoxib à des femmes allaitant après une césarienne a entraîné le passage dans le lait maternel d'une quantité relativement faible de parécoxib et de son métabolite actif le valdécoxib, ce qui a entraîné l'administration d'une faible dose relative pour le nourrisson (environ 1 % de la dose maternelle ajustée pour le poids). Dynastat ne devra pas être administré chez la femme qui allaite .

Fertilité :Comme pour tout médicament inhibant la synthèse de cyclo-oxygénase/prostaglandine, l'utilisation de Dynastat n'est pas recommandée chez les femmes envisageant une grossesse .

En raison de leur mécanisme d'action, l'utilisation des AINS peut retarder ou empêcher la rupture des follicules ovariens, un processus qui a été associé à une infertilité réversible chez certaines femmes. Chez les femmes ayant des difficultés à concevoir ou qui subissent des examens pour un bilan d'infertilité, l'arrêt des AINS, y compris de Dynastat, doit être envisagé.

Les cas de surdosage rapportés avec le parécoxib ont été associés à des effets indésirables déjà décrits pour les doses recommandées de parécoxib.En cas de surdosage, les patients devront bénéficier d'un traitement symptomatique. Le valdécoxib n'est pas éliminé par hémodialyse. Une diurèse ou une alcalinisation des urines ne devrait pas être utile en raison de la forte liaison aux protéines du valdécoxib.