Résumé des caractéristiques du médicament - ELAVIL

Episodes dépressifs majeurs (c'est-à-dire caractérisés).

Enurésie nocturne de l'enfant dans le cas où toute pathologie organique a été exclue.

Les effets biochimiques, vraisemblablement à l'origine de l'effet thérapeutique, reposent sur une diminution du recaptage présynaptique de la noradrénaline et de la sérotonine dont la transmisssion synaptique est facilitée.

L'effet sédatif est en rapport avec la composante histaminergique de la molécule.

Par ailleurs, celle-ci exerce un effet anticholinergique central et périphérique, à l'origine d'effets indésirables.

Les propriétés adrénolytiques peuvent provoquer une hypotension orthostatique. L'amélioration portant spécifiquement sur l'humeur est souvent retardée par rapport aux améliorations symptomatiques tels que le ralentissement idéomoteur, l'insomnie ou l'anxiété. Cette notion doit être prise en compte avant l'interruption d'un traitement pour raison d'inefficacité, ainsi que dans l'ajustement des doses efficaces.

ELAVIL a prouvé son efficacité dans le traitement de formes sévères d'épisodes dépressifs majeurs au cours d'études cliniques comparatives, randomisées et conduites en double aveugle.

Absorption

La biodisponibilité de l'amitriptyline est variable d'un sujet à l'autre (de 25 à 50% environ), en raison d'un effet de premier passage hépatique important.

Distribution

Le volume de distribution est élevé et varie de 7 à 22 l/kg. La clairance plasmatique de l'amitriptyline, calculée après administration intraveineuse, est de 0,75 l/min.

L'amitriptyline passe la barrière hémato-encéphalique et dans le lait maternel.

Liaison aux protéines plasmatiques :

La liaison aux protéines est importante, en moyenne de 90 %.

Demi-vie d'élimination :

La demi-vie d'élimination plasmatique de l'amitriptyline varie d'un sujet à l'autre : elle est comprise entre 22 et 40 heures.

Métabolisme

Le foie joue un rôle majeur dans le processus de métabolisation des antidépresseurs imipraminiques: captation (effet de premier passage) puis biotransformation intense, ce qui explique:

la forte valeur de la clairance plasmatique, rapportée au débit sanguin hépatique (1,5 l/min),

la quasi-absence de composés actifs retrouvés au niveau urinaire.

Le métabolite principal (pour 40 %) de l'amitriptyline est la nortriptyline, composé actif dont la demi-vie est plus longue que celle de la molécule-mère. L'hydroxylation de ces deux molécules donne naissance à d'autres métabolites actifs. Leur inactivation se fait par glucuro ou sulfoconjugaison, aboutissant à des substances hydrosolubles éliminées dans les urines.

Elimination

Quatre-vingt % des conjugués hydrosolubles sont excrétés dans l'urine et 20 % dans les fèces. Moins de 1% de la dose administrée est excrétée sous forme inchangée.

Relation concentration-activité

La fourchette thérapeutique communément retenue se situe entre 120 et 250 ng/ml pour la somme amitriptyline/nortriptyline. En pratique courante, le dosage plasmatique n'est pas nécessaire pour assurer le suivi thérapeutique. Toutefois, on distingue 2 groupes de malades pour lesquels la surveillance des concentrations plasmatiques peut être souhaitable :

les patients à risque: sujet âgé, patients présentant une pathologie cardiaque, hépatique ou rénale, enfant... ,

les patients résistant au traitement ou présentant des effets indésirables marqués, ou encore les patients polymédiqués .

Populations à risque

Sujet âgé : le métabolisme hépatique diminue et donc la clairance totale, avec augmentation consécutive des concentrations à l'équilibre et de la fraction libre, et allongement des demi-vies. Il importe alors de diminuer les doses, au moins dans un premier temps.

Insuffisants hépatiques et rénaux : il convient de diminuer la posologie de l'amitriptyline.

Ils découlent pour la plupart des propriétés pharmacologiques des antidépresseurs imipraminiques.

Liés aux effets périphériques de la molécule : ils sont habituellement bénins et cèdent le plus souvent à la poursuite du traitement ou à une réduction de la posologie.

effet anticholinergique (par ordre de fréquence décroissante) : sécheresse de la bouche, constipation, troubles de l'accommodation, tachycardie, sueurs, troubles de la miction et éventuellement rétention urinaire ; sécheresse oculaire (fréquence indéterminée);

effet adrénolytique : hypotension orthostatique, impuissance.

Liés aux effets centraux :

fréquemment observée : somnolence ou sédation (effet antihistaminique), plus marquée en début de traitement;

beaucoup plus rares : tremblements, crises convulsives sur terrain prédisposé, états confusionnels transitoires, syndrome sérotoninergique (en association), hallucinations.

Liés à la nature même de la maladie dépressive :

levée de l'inhibition psychomotrice, avec risque suicidaire;

inversion de l'humeur avec apparition d'épisodes maniaques;

réactivation d'un délire chez les sujets psychotiques;

manifestations paroxystiques d'angoisse.

Des cas d'idées et de comportements suicidaires ont été rapportés durant le traitement par ELAVIL ou peu après son arrêt .

Les antidépresseurs imipraminiques peuvent également entraîner :

prise de poids,

troubles de la conduction ou du rythme (avec des doses élevées),

allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme,

troubles endocriniens: hypertrophie mammaire, galactorrhée,

bouffées de chaleur

réactions cutanées allergiques,

dysarthrie,

hépatites cytolytiques ou cholestatiques exceptionnelles,

troubles hématologiques: hyperéosinophilie, leucopénie, agranulocytose, thrombopénie,

syncope.

Effet de classe :

Des études épidémiologiques, réalisées principalement chez des patients âgés de 50 ans et plus, montrent un risque accru de fractures osseuses chez les patients recevant des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou des antidépresseurs tricycliques. Le mécanisme conduisant à ce risque est inconnu.

Certains de ces effets indésirables peuvent être prévenus ou combattus par des thérapeutiques adjuvantes ou correctrices, voire une réduction de la posologie.

Ce médicament ne doit jamais être prescrit dans les cas suivants :

Risque connu de glaucome par fermeture de l'angle.

Risque de rétention urinaire lié à des troubles urétroprostatiques.

Infarctus du myocarde récent.

Association aux IMAO non sélectifs (iproniazide, nialamide) et au sultopride .

Grossesse

Le maintien d'un bon équilibre psychique maternel est souhaitable tout au long de la grossesse. Si une prise en charge médicamenteuse est nécessaire pour assurer cet équilibre, elle doit être instituée ou poursuivie à dose efficace tout au long de la grossesse et si possible en monothérapie.

A ce jour, les données semblent exclure un risque malformatif particulier de l'amitriptyline.

Chez les nouveau-nés, de mères traitées en fin de grossesse par un antidépresseur imipraminique, des signes d'imprégnation (notamment atropiniques) et/ou de sevrage ont parfois été décrits :

troubles neurologiques dans la première semaine de vie (hypotonie, hyperexcitabilité, trémulations, voire exceptionnellement convulsions);

troubles respiratoires (polypnées, accès de cyanose, voire exceptionnellement détresse respiratoire);

troubles digestifs (difficulté de mise en route de l'alimentation, retard à l'émission du méconium et distension abdominale).

Tous ces signes apparaissent dans les premiers jours de vie et sont le plus souvent de courte durée et peu sévères.

Compte tenu de ces données, l'utilisation d'amitriptyline est possible quel que soit le terme de la grossesse. La surveillance du nouveau-né tiendra compte des effets précédemment décrits.

Allaitement

L'amitriptyline et son métabolite actif passent dans le lait maternel. Par mesure de prudence, l'allaitement est à éviter.

En cas de surdosage volontaire ou accidentel, on observe des manifestations cardiovasculaires sévères (essentiellement troubles de la conduction conditionnant la gravité de l'intoxication, acidose métabolique, hypokaliémie, hyponatrémie), ainsi qu'un renforcement des symptômes anticholinergiques, éventuellement un état confusionnel ou un coma (parfois retardé). Il y a lieu, dans ce cas, de faire hospitaliser immédiatement le malade dans un service spécialisé et de faire évacuer le produit ingéré.

La prise en charge doit comporter un traitement symptomatique et une surveillance des fonctions vitales, notamment cardiaques et respiratoires, pendant au moins cinq jours.

Les enfants sont particulièrement sujets aux cardiotoxicités, aux crises convulsives et à l'hyponatrémie.

Associations contre-indiquées

+ IMAO non sélectifs

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique*.

Respecter un délai de deux semaines entre l'arrêt de l'IMAO et le début du traitement par l'antidépresseur sérotoninergique, et au moins une semaine entre l'arrêt de l'antidépresseur sérotoninergique et le début du traitement par l'IMAO.

*Syndrome sérotoninergique :

Certains surdosages ou certains médicaments (lithium) peuvent donner lieu à un syndrome sérotoninergique justifiant l'arrêt immédiat du traitement.

Le syndrome sérotoninergique se manifeste par l'apparition (éventuellement brutale) simultanée ou séquentielle, d'un ensemble de symptômes pouvant nécessiter l'hospitalisation voire entraîner le décès.

Ces symptômes peuvent être d'ordre :

psychique (agitation, confusion, hypomanie, éventuellement coma),

végétatif (hypo- ou hypertension, tachycardie, frissons, hyperthermie, sueurs),

moteur (myoclonies, tremblements, hyperréflexie, rigidité, hyperactivité),

digestif (diarrhée).

Le strict respect des doses préconisées constitue un facteur essentiel dans la prévention de l'apparition de ce syndrome.

+ Sultopride

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes, par addition des effets électrophysiologiques.

Associations déconseillées

+ Alcool

Majoration par l'alcool de l'effet sédatif de ces substances. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

+ Clonidine, guanfacine et apparentés

Décrit pour désipramine et imipramine.

Inhibition de l'effet antihypertenseur de la clonidine (antagonisme au niveau des récepteurs adrénergiques).

+ IMAO sélectif A (moclobémide, toloxatone)

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique*.

Si l'association s'avère nécessaire, surveillance clinique très étroite. Débuter l'association aux posologies minimales recommandées.

+ Linézolide

Risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique*.

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique très étroite. Débuter l'association aux posologies minimales recommandées.

+ Sympathomimétiques alpha et bêta (épinéphrine, norépinéphrine, adrénaline, noradrénaline, dopamine pour une action systémique par voie parentérale)

Hypertension paroxystique avec possibilité de troubles du rythme (inhibition de l'entrée de l'adrénaline ou de la noradrénaline dans la fibre sympathique).

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Antiépileptiques

Risque de survenue de crises convulsives généralisées (baisse du seuil épileptogène par l'antidépresseur).

Surveillance clinique et adaptation éventuelle des posologies.

Avec la Carbamazépine :

Risque de survenue de crises convulsives généralisées (baisse du seuil épileptogène par l'antidépresseur, d'une part), et diminution des concentrations plasmatiques de l'antidépresseur (augmentation de son métabolisme hépatique par l'anticonvulsivant).

Surveillance clinique et adaptation éventuelle des posologies

Avec l'acide valproïque, valpromide :

Le valproate de sodium et le valpromide peuvent entraîner une augmentation de la concentration plasmatique de l'amitriptyline. Une surveillance clinique est donc recommandée.

Adaptation éventuelle de la posologie de l'antidépresseur.

+ Antidépresseurs inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine : citalopram, escitalopram, fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine, sertraline.

Augmentation des concentrations plasmatiques de l'antidépresseur imipraminique avec risque de convulsions et augmentation des effets indésirables.

Surveillance clinique accrue et, si nécessaire, adaptation posologique.

+ Sympathomimétiques alpha et bêta (adrénaline, épinéphrine pour une action hémostatique locale par injections sous-cutanée et gingivale)

Hypertension paroxystique avec possibilité de troubles du rythme (inhibition de l'entrée de l'adrénaline ou de la noradrénaline dans la fibre sympathique).

Limiter l'apport, par exemple, moins de 0,1 mg d'épinéphrine en 10 minutes ou 0,3 mg en une heure chez l'adulte.

+ Thioridazine (neuroleptiques phénothiaziniques)

Risque d'augmentation des effets indésirables des imipraminiques par diminution de leur métabolisme hépatique par la thioridazine.

Surveillance clinique. Si besoin, adaptation de la posologie de l'antidépresseur pendant le traitement par la thioridazine.

Associations à prendre en compte

+ Antihypertenseurs (sauf clonidine, guanfacine et apparentés)

Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effets additifs). (clonidine, guanfacine et apparentés: voir associations déconseillées).

+ Atropine et autres substances atropiniques : antihistaminiques H1 sédatifs, les antiparkinsoniens anticholinergiques, les antispasmodiques atropiniques, le disopyramide, les neuroleptiques phénothiaziniques.

Addition des effets indésirables atropiniques à type de rétention urinaire, constipation, sécheresse de la bouche...

+ Autres dépresseurs du système nerveux central (SNC)

Dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution); barbituriques, benzodiazépines; anxiolytiques autres que benzodiazépines; antidépresseurs sédatifs (doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), neuroleptiques; antihistaminiques H1 sédatifs; antihypertenseurs centraux; thalidomide.

Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

+ Baclofène

Risque d'augmentation de l'hypotonie musculaire. Majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

+ Bêtabloquants dans l'insuffisance cardiaque : bisoprolol, carvédilol, métoprolol: Effet vasodilatateur et risque d'hypotension, notamment orthostatique.

Mises en garde spéciales

Suicides/ idées suicidaires ou aggravation clinique

La dépression est associée à un risque accru d'idées suicidaires, d'auto agression et de suicide (comportement de type suicidaire). Ce risque persiste jusqu'à obtention d'une rémission significative. L'amélioration clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines de traitement, les patients devront être surveillés étroitement jusqu'à obtention de cette amélioration. L'expérience clinique montre que le risque suicidaire peut augmenter en tout début de rétablissement.

Les autres troubles psychiatriques dans lesquels ELAVIL est prescrit peuvent également être associés à un risque accru de comportement suicidaire. De plus, ces troubles peuvent être associés à un épisode dépressif majeur. Les mêmes précautions d'emploi que celles mentionnées pour les patients souffrant d'épisodes dépressifs majeurs devront donc être appliquées aux patients présentant d'autres troubles psychiatriques.

Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ou ceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter le traitement présentent un risque plus élevé de survenue d'idées suicidaires ou de comportements de type suicidaire, et doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés versus placebo sur l'utilisation d'antidépresseurs chez l'adulte présentant des troubles psychiatriques a montré une augmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo. Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à haut risque, devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement au début du traitement et lors des changements de dose. Les patients (et leur entourage) devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenue d'une aggravation clinique, l'apparition d'idées/comportements suicidaires et tout changement anormal du comportement et de prendre immédiatement un avis médical si ces symptômes survenaient.

De rares cas de syndrome de sevrage (céphalées, malaises, nausées, anxiété, troubles du sommeil) ayant été observés à l'arrêt du traitement, il est recommandé de réduire progressivement les doses et de surveiller tout particulièrement le patient durant cette période.

Allongement de l'intervalle QT

Plusieurs cas d'arythmie et d'allongement de l'intervalle QT ont été signalés durant la période de post commercialisation. Il est recommandé d'agir avec vigilance pour les patients atteints de bradycardie significative ou d'insuffisance cardiaque non compensée, ou pour les patients prenant simultanément plusieurs médicaments allongeant l'intervalle QT. Les déséquilibres électrolytes (hypokaliémie, hyperkaliémie, hypomagnésémie) sont des pathologies connues pour augmenter le risque de proarythmies.

Précautions d'emploi

Insomnie ou nervosité en début de traitement peuvent justifier une diminution de la posologie ou un traitement transitoire symptomatique.

En cas de virage maniaque franc, le traitement par l'amitriptyline sera interrompu et, le plus souvent, un neuroleptique sédatif sera prescrit.

Chez les patients épileptiques ou ayant des antécédents d'épilepsie, il est prudent de renforcer la surveillance clinique et électrique, en raison de la possibilité d'abaissement du seuil épileptogène. La survenue de crises convulsives impose l'arrêt du traitement.

L'amitriptyline doit être utilisée avec prudence :

Chez le sujet âgé présentant :

une plus grande sensibilité à l'hypotension orthostatique et à la sédation;

une constipation chronique (risque d'iléus paralytique);

une éventuelle hypertrophie prostatique;

Chez les sujets porteurs de certaines affections cardiovasculaires, en raison des effets quinidiniques, tachycardisants et hypotenseurs de cette classe de produits ;

Chez les hyperthyroïdiens ou ceux recevant des hormones thyroïdiennes ;

Insuffisance hépatique et/ou rénale, en raison du risque de surdosage .

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.