Résumé des caractéristiques du médicament - ELDISINE

Leucémies aiguës lymphoblastiques et lymphomes réfractaires à la chimiothérapie (autres agents cytostatiques).

Certaines tumeurs solides: sein, œsophage, voies aérodigestives supérieures, cancer broncho-pulmonaire.

Le mode d'action d'ELDISINE n'est pas complètement élucidé. A l'instar des autres Vinca alcaloïdes (VELBE et ONCOVIN), ELDISINE entraîne un arrêt en métaphase des cellules en division mitotique.

Après injection IV rapide, la pharmacocinétique correspond à un modèle à trois compartiments, avec un grand volume de distribution dans l'organisme (huit litres) et une demi-vie terminale sérique de 24 heures (± 10,4).

Le métabolisme des vinca-alcaloïdes passe par le cytochrome P450 isoenzymes de la sous-famille des CYP 3A. Cette voie métabolique peut être altérée chez les patients ayant une insuffisance hépatique ou recevant des inhibiteurs puissants de ces isoenzymes .

L'élimination est essentiellement biliaire et une très faible fraction (6 %) de la dose administrée est retrouvée dans les urines.

La clairance corporelle totale est de: 252 ± 100 ml/kg/h, et est intermédiaire entre celle de la vincristine, qui est plus basse, et celle de la vinblastine.

Ils dépendent de la dose administrée.

Effets hématologiques

La leucopénie est un effet attendu de la vindésine, c'est le facteur dose-limitant. Elle sera d'autant plus sévère en nature et durée que la dose administrée sera plus élevée. Le nadir survient généralement entre le 3ème et le 5ème jour après l'administration de la vindésine avec retour à la normale entre le 7ème et le 10ème jour.

Des cas de thrombocytopénie (inférieure à 150 000 plaquettes par mm3) ont été rapportés en particulier chez les patients atteints de dépression médullaire due à une radiothérapie ou une chimiothérapie antérieure. Leur survenue est plus rare si le schéma d'administration recommandé (voie IV directe 1 fois par semaine) est respecté.

Effets gastro-intestinaux

Des cas de nausées, vomissements, diarrhée, anorexie, stomatite, ont été observés ainsi que des cas de constipation et douleurs abdominales en relation avec l'atteinte neurologique .

Effets neurologiques

La neurotoxicité de la vindésine est généralement moins sévère que celle observée avec la vincristine.

L'atteinte du système nerveux neuro-végétatif se manifeste par l'apparition d'une constipation accompagnée de douleurs abdominales pouvant évoluer vers un iléus paralytique.

Des neuropathies périphériques peuvent apparaître, annoncées par une diminution ou une abolition des réflexes ostéotendineux et des paresthésies.

Des céphalées et parfois des crises convulsives ont été observées.

De rares cas de cécité corticale ont été rapportés chez des patients traités par polychimiothérapie incluant la vindésine sans que la responsabilité du médicament ait été clairement établie.

Des atteintes de certaines paires crâniennes ont été rapportées (troubles auditifs et vestibulaires). La prudence est donc recommandée lors de l'association de la vindésine à des substances ototoxiques telles que le cisplatine.

Effets broncho-pulmonaires

Des cas de dyspnée et de bronchospasme sévère ont été rapportés avec les vinca-alcaloïdes, dont certains en association avec la mitomycine C. Ces réactions apparaissent dans les minutes ou les heures qui suivent l'injection de vinca-alcaloïdes et peuvent survenir jusqu'à deux semaines après l'administration d'une dose de mitomycine C. Des dyspnées persistantes nécessitant un traitement au long cours ont déjà été rapportées. Devant ces manifestations, la vindésine ne doit pas être réadministrée.

Effets cardiaques

Quelques rares cas d'ischémie myocardique (infarctus du myocarde, angor et/ou modifications transitoires de l'électrocardiogramme) ont été rapportés .

Divers

Alopécie réversible (la réversibilité pouvant parfois être observée avant la fin du traitement), myalgies, douleurs des mâchoires, douleur au site tumoral, éruption cutanée, frissons, fièvre, perte de poids, asthénie, nécrose et cellulite au point d'injection en cas d'extravasation accidentelle.

Comme avec tout oncolytique, le risque d'aménorrhée et d'azoospermie ne peut être exclu.

On a signalé à fortes doses la survenue d'hyponatrémies liées à une sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIHAD).

Ce médicament est contre-indiqué dans les cas suivants:

grossesse, allaitement ;

neutropénie ou thrombocytopénie sévères induites par la chimiothérapie ;

infections ;

neuropathie périphérique sévère ;

dyspnée ou bronchospasme sévère apparus lors d'une précédente administration de vindésine,

en association avec le vaccin contre la fièvre jaune, et la phénytoïne à visée prophylactique. .

Ce médicament est généralement déconseillé en association avec les vaccins vivants atténués et avec l'itraconazole.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet fœtotoxique et tératogène.

En clinique, l'innocuité de la vindésine chez la femme enceinte n'a pas été établie.

Le rapport bénéfice-risque doit être évalué chez la patiente avant toute administration du médicament.

L'administration de la vindésine à la femme qui allaite est contre-indiquée.

La symptomatologie observée est d'autant plus sévère que la dose administrée est importante. Les effets indésirables habituellement rencontrés seront exacerbés.

Conduite à tenir:

surveiller et traiter une éventuelle sécrétion inappropriée en hormone antidiurétique (SIHAD),

administration prophylactique d'anticonvulsivant,

prévention et traitement de l'iléus paralytique,

surveillance cardio-vasculaire,

surveillance hématologique quotidienne.

Interactions communes à tous les cytotoxiques

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

+ Phénytoïne (introduite en prophylaxie de l'effet convulsivant de certains anticancéreux).

Décrit pour doxorubicine, daunorubicine, carboplatine, cisplatine, carmustine, vincristine, vinblastine, bléomycine, méthotrexate.

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytostatique.

+ Vaccin contre la fièvre jaune: risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

+ Vaccins vivants atténués (sauf celui contre la fièvre jaune qui est une association contre-indiquée).

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

+ Phénytoïne (en cas de traitement antérieur à la chimiothérapie).

Décrit pour doxorubicine, daunorubicine, carboplatine, cisplatine, carmustine, vincristine, vinblastine, bléomycine, méthotrexate.

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique.

Associer momentanément une benzodiazépine anticonvulsivante.

+ Ciclosporine (décrit pour doxorubicine, étoposide).

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.

+ Tacrolimus (par extrapolation à partir de la ciclosporine).

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.

Interactions spécifiques aux vinca-alcaloïdes

+ Itraconazole

Majoration de la neurotoxicité de l'antimitotique par diminution de son métabolisme hépatique.

+ Mitomycine C

Risque de majoration de la toxicité pulmonaire de la mitomycine.