Résumé des caractéristiques du médicament - ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE

Traitement de l'hypertension essentielle.

Cette association à dose fixe est indiquée chez les patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment bien contrôlée par l'énalapril en monothérapie.

Cette association à dose fixe peut également remplacer l'association libre de 20 mg de maléate d'énalapril et de 12,5 mg d'hydrochlorothiazide chez les patients stabilisés sous traitement par chacune des deux composantes de l'association, administrées dans la même proportion, sous la forme de médicaments séparés.

Cette association à dose fixe ne convient pas pour le traitement initial.

Lié à l'énalapril

Le maléate d'énalapril est le sel de l'acide malique et de l'énalapril, un dérivé de deux acides aminés, la L-alanine et la L-proline. L'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) est une peptidyldipeptidase qui catalyse la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II, une substance vasoconstrictive. Après la résorption, l'énalapril est hydrolysé en énalaprilate, lequel inhibe l'ECA. L'inhibition de l'ECA provoque une diminution du taux plasmatique d'angiotensine II, ce qui conduit à une élévation de l'activité rénine plasmatique (par suite de la suppression du rétrocontrôle négatif de la libération de rénine) et à une diminution de la sécrétion d'aldostérone.

L'ECA étant identique à la kininase II, l'énalapril peut également bloquer la dégradation de la bradykinine, un peptide qui exerce un puissant effet vasodilatateur. Le rôle de ce phénomène dans les effets thérapeutiques de l'énalapril n'est toutefois pas encore élucidé.

L'utilisation de l'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARAII) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).

L'étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d'un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L'étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n'ont pas mis en évidence d'effet bénéfique significatif sur l'évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu'il a été observé une augmentation du risque d'hyperkaliémie, d'insuffisance rénale aiguë et/ou d'hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARAII, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARAII ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

L'étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d'évaluer le bénéfice de l'ajout d'aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARAII chez des patients atteints d'un diabète de type 2 et d'une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d'une augmentation du risque d'événements indésirables. Les décès d'origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l'hyperkaliémie, l'hypotension et l'insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Lié à l'hydrochlorothiazide

L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique qui agit en inhibant la réabsorption du sodium par le tubule au niveau du segment cortical de dilution.

Il augmente l'excrétion urinaire de sodium et de chlorure et, à moindre degré, l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la diurèse et exerçant une action hypertensive.

Caractéristiques du traitement antihypertenseur

Liées à l'énalapril

On suppose certes que le mécanisme de l'effet antihypertenseur de l'énalapril repose essentiellement sur un blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone, mais l'énalapril exerce un effet antihypertenseur même en cas d'hypertension à rénine basse.

L'administration d'énalapril chez l'hypertendu provoque une réduction de la pression artérielle tant en décubitus qu'en orthostatisme, sans augmentation notable de la fréquence cardiaque.

L'hypotension orthostatique symptomatique est rare. Chez certains patients, il faut plusieurs semaines de traitement pour obtenir une réduction optimale de la pression artérielle. L'arrêt brutal du traitement par l'énalapril ne provoque pas d'augmentation rapide de la pression artérielle.

Une inhibition efficace de l'activité de l'ECA est généralement obtenue 2 à 4 heures après l'administration orale d'une dose individuelle d'énalapril. L'effet antihypertenseur apparaît généralement au bout d'une heure, la réduction maximale de la pression artérielle étant obtenue 4 à 6 heures après la prise. La durée de l'effet est dose-dépendante. Cependant, aux doses recommandées, les effets antihypertenseurs et hémodynamiques persistent au moins 24 heures.

Dans des études hémodynamiques concernant des patients souffrant d'hypertension essentielle, la réduction de la pression artérielle s'accompagnait d'une réduction des résistances artérielles périphériques avec une augmentation du débit cardiaque et peu ou pas de modification de la fréquence cardiaque. Après l'administration d'énalapril, le flux sanguin rénal était augmenté et le taux de filtration glomérulaire restait inchangé. Rien n'indiquait une rétention de sodium ou d'eau. Toutefois, chez les patients dont le taux de filtration glomérulaire était faible avant traitement, ce taux a généralement augmenté.

Les études cliniques de courte durée menées chez des diabétiques et non-diabétiques souffrant de néphropathie ont montré une diminution de l'albuminurie et de l'excrétion urinaire d'IgG et de protéines totales après l'administration d'énalapril.

Quand l'énalapril est associé à des diurétiques thiazidiques, ses effets hypotenseurs de l'énalapril sont au moins additifs. L'énalapril peut réduire ou éviter l'apparition d'une hypokaliémie induite par le thiazidique.

Liées à l'hydrochlorothiazide

Le délai d'apparition de l'activité diurétique est d'environ 2 heures.

Cette activité est maximale au bout de 4 heures et se maintient de 6 à 12 heures.

Au-delà d'une certaine dose, 'effet des diurétiques thiazidiques reste en plateau tandis que les effets l indésirables continuent d'augmenter. Si le traitement est inefficace, l'augmentation de la dose au-delà des doses recommandées n'apporte pas de bienfait thérapeutique supplémentaire, mais provoque souvent des réactions indésirables.

Cancer de la peau non mélanome : d'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l'HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de la population, respectivement. Une utilisation élevée d'HCTZ (dose cumulative ≥ 50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 % : 1,23-1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 % : 3,68-4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition à l'HCTZ : 633 cas de cancer des lèvres ont été appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégie d'échantillonnage axée sur les risques.

Liées à l'association

Au cours d'études cliniques, l'administration concomitante d'énalapril et d'hydrochlorothiazide a entraîné des réductions plus importantes de la pression artérielle qu'avec chacun des produits administré seul.

L'administration d'énalapril inhibe l'axe rénine-angiotensine-aldostérone et tend à réduire la perte potassique induite par l'hydrochlorothiazide.

L'association d'un IEC et d'un diurétique thiazidique exerce un effet synergique et atténue aussi le risque d'hypokaliémie induite par le diurétique en monothérapie.

La co-administration d'énalapril et d'hydrochlorothiazide à différentes doses a peu ou pas d'effet sur la biodisponibilité de ces deux substances.

LIEES A L'ENALAPRIL

Absorption

Par voie orale, l'énalapril est rapidement absorbé, avec des pics de concentrations sériques survenant au cours de la première heure. En se basant sur l'élimination urinaire, la quantité absorbée d'énalapril après la prise orale de maléate d'énalapril est d'environ 60%. L'absorption d'énalapril par voie orale n'est pas influencée par la présence d'aliments dans le tube digestif.

Distribution

Après absorption, l'énalapril par voie orale est rapidement et largement hydrolysé en énalaprilate, un puissant inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Des pics de concentrations sériques similaires d'énalaprilate sont atteints 3 à 4 heures après une prise orale de maléate d'énalapril.

La demi-vie efficace d'accumulation de l'énalaprilate après des doses multiples d'énalapril par voie orale est de 11 heures. Chez les sujets ayant une fonction rénale normale, les concentrations sériques d'énalaprilate à l'état d'équilibre sont atteintes après 4 jours de traitement.

Dans la fourchette de concentrations en rapport avec les doses thérapeutiques, la liaison de l'énalaprilate aux protéines plasmatiques ne dépasse pas 60 %.

Biotransformation

A l'exception de la transformation en énalaprilate, il n'a pas été mis en évidence de métabolisme significatif de l'énalapril.

Elimination

L'excrétion de l'énalaprilate est principalement rénale.

L'énalapril est éliminé dans les urines à la fois sous forme d'énalaprilate (40 % de la dose administrée) et sous forme inchangée (environ 20 %).

Insuffisance rénale

L'exposition à l'énalapril et l'énalaprilate est augmentée chez les patients ayant une insuffisance rénale. Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine de 40-60 mL/min), l'ASC de l'énalaprilate à l'état d'équilibre a été environ deux fois plus élevée que chez les patients ayant une fonction rénale normale après administration de 5 mg d'énalapril une fois par jour. Dans l'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min), l'ASC a été augmentée d'environ 8 fois. La demi-vie effective de l'énalaprilate à la suite de doses multiples de maléate d'énalapril est prolongée à ce degré d'insuffisance rénale et le temps à l'état d'équilibre est retardé .

L'énalaprilate peut être éliminé de la circulation générale par hémodialyse La clairance de la dialyse est de 62 ml/min.

Allaitement

Après administration d'une dose unique de 20 mg d'énalapril administré par voie orale chez 5 femmes allaitant, les concentrations maximales moyennes d'énalapril dans le lait étaient de 1,7 µg/L (0,54 µ/L à 5,9 µg/L), 4 à 6 heures après la prise. Les concentrations maximales moyennes d'énalaprilate dans le lait étaient de 1,7 µg/L (1,2 µg/L à 2,3 µg/L); ces concentrations maximales étaient obtenues à des moments divers au cours de la période de 24 h. A partir de ces données observées dans le lait maternel, on estime qu'un enfant allaité exclusivement à partir du lait maternel serait exposé à une dose maximale correspondant à 0,16 % de la dose quotidienne de la mère après ajustement au poids. Une femme qui avait reçu par voie orale 10 mg par jour d'énalapril pendant 11 mois présentait des concentrations maximales d'énalapril dans le lait de 2 µg/L, 4 heures après la prise et des concentrations maximales d'énalaprilate dans le lait de 0,75 µg/L, 9 heures environ après la prise. Les concentrations totales d'énalapril et d'énalaprilate mesurées dans le lait au cours de la période de 24 heures étaient de respectivement 1,44 µg/L et 0,63 µg/L.

La concentration d'énalaprilate n'était plus détectable dans le lait (< 0,2 µg/L) 4 heures après l'administration d'une dose unique de 5 mg d'énalapril chez une mère et de 10 mg d'énalapril chez 2 mères. Les concentrations d'énalapril n'ont pas été dosées.

LIEES A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE

Absorption

L'absorption orale de l'hydrochlorothiazide est relativement rapide.

La biodisponibilité de l'hydrochlorothiazide varie selon les sujets entre 60 et 80 %.

Le temps nécessaire pour obtenir le pic plasmatique (T_max) varie entre 1,5 et 5 heures, la moyenne se situant aux environs de 4 heures.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ de 40 %.

La demi-vie est très variable d'un sujet à un autre, elle est comprise entre 6 et 25 heures.

Elimination

L'hydrochlorothiazide est éliminé rapidement par voie rénale, le pourcentage de produit excrété sous forme inchangé dans les urines est supérieur à 95 %.

Au moins 61 % de la dose orale sont éliminés sous forme inchangée dans les 24 heures suivant la prise.

Chez les insuffisants rénaux et cardiaques, la clairance rénale de l'hydrochlorothiazide est diminuée, et la demi-vie d'élimination augmentée. Il en est de même chez les sujets âgés, avec en outre une augmentation de la concentration plasmatique maximale.

Les effets indésirables rapportés avec l'énalapril / hydrochlorothiazide, l'énalapril seul ou l'hydrochlorothiazide seul soit au cours d'études cliniques ou après leur commercialisation incluent :

La fréquence des effets indésirables est évaluée comme suit :

Très fréquent : ≥ 1/10

Fréquent : ≥ 1/100 à < 1/10

Peu fréquent : ≥ 1/1 000 à < 1/100

Rare : ≥ 1/10 000 à < 1/1 000

Très rare : < 10 000

Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles

Troubles hématologiques et du système lymphatique :

Peu fréquent: anémie (y compris aplasique et hémolytique).

Rare: neutropénie, diminution de l'hémoglobine, diminution de l'hématocrite, thrombocytopénie, agranulocytose, dépression médullaire, leucopénie, pancytopénie, lymphadénopathie, maladies auto-immunes.

Troubles endocriniens :

Non connu: syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH).

Métabolisme et troubles nutritionnels :

Fréquent : hypokaliémie, augmentation du cholestérol et des triglycérides, hyperuricémie

Peu fréquent: hypoglycémie , hypomagnésémie, goutte*

Rare : augmentation du glucose

Très rare : hypercalcémie

Troubles psychiatriques :

Fréquent : dépression.

Peu fréquent: insomnie, nervosité, diminution de la libido*.

Rare: rêves étranges, troubles du sommeil.

Système nerveux

Très fréquent : étourdissement

Fréquent : céphalées, syncope, altération du goût

Peu fréquent : confusion, somnolence, paresthésie, vertiges

Rare : parésie (due à l'hokaliémie)

Troubles oculaires :

Très fréquent : vision trouble.

Troubles du labyrinthe et de l'oreille :

Peu fréquent : acouphènes.

Troubles cardiaques:

Fréquent: troubles du rythme, angine de poitrine, tachycardie

Peu fréquent : palpitations, infarctus du myocarde potentiellement secondaire à une hypotension excessive chez les patients à risque .

Troubles vasculaires

Fréquent : hypotension, hypotension orthostatique

Peu fréquent : rougeurs, accident vasculaire cérébral* potentiellement secondaire à une hypotension importante chez les patients à haut risque

Rare : syndrome de Raynaud.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux :

Très fréquent : toux.

Fréquent : dyspnée.

Peu fréquent: rhinorrhée, maux de gorge, enrouement, bronchospasme/asthme.

Rare: infiltrats pulmonaires, détresse respiratoire (incluant pneumonite et œdème pulmonaire), rhinite, alvéolite allergique/pneumonie éosinophile.

Troubles gastro-intestinaux :

Très fréquent : nausée.

Fréquent: diarrhée, douleurs abdominales

Peu fréquent: occlusion intestinale, pancréatite, vomissements, dyspepsie, constipation, anorexie, irritations gastriques, sécheresse buccale, ulcère gastro-duodénal, flatulence*

Rare: stomatite/ulcérations aphteuses, glossite.

Très rares : angio-œdème intestinal.

Troubles hépato-biliaires:

Rare: insuffisance hépatique, nécrose hépatique (potentiellement fatale), hépatite - cytolytique ou cholestatique, ictère, cholestase (en particulier chez les patients avec cholélithiase pré-existante)

Troubles des tissus cutanés et sous-cutanés :

Fréquent: rash (exanthème), hypersensibilité/œdème de Quincke, angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx .

Peu fréquent: diaphorèse, prurit, urticaire, alopécie.

Rare: érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, dermatite exfoliative, nécrolyse épidermique toxique, purpura, lupus érythémateux cutané, érythrodermie, pemphigus.

Un ensemble de symptômes a été rapporté pouvant comprendre certains ou la totalité des symptômes suivants : fièvre, inflammation des séreuses, vascularite, myalgie/myosite, arthralgie/arthrite, AAN positifs (anticorps antinucléaires), VS (vitesse de sédimentation) élevée, éosinophilie et leucocytose. Un rash, une photosensibilisation ou d'autres manifestations dermatologiques peuvent survenir.

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent : crampes musculaires†.

Peu fréquent : arthralgie*

Troubles rénaux et urinaires :

Peu fréquent: dysfonctionnement rénal, insuffisance rénale, protéinurie.

Rare: oligurie, néphrite interstitielle

Troubles du système reproducteur et du sein :

Peu fréquent: impuissance.

Rare: gynécomastie.

Troubles généraux et anomalie aux sites d'administration :

Très fréquent: asthénie.

Fréquent: douleur dans la poitrine, fatigue.

Peu fréquent: malaise, fièvre.

Bilan biologique :

Fréquent: hyperkaliémie, augmentation de la créatinine sérique.

Peu fréquent: augmentations de la teneur en urée sanguine, hyponatrémie.

Rare: élévations des enzymes hépatiques, élévations de la bilirubine sérique.

* Ces effets indésirables sont significatifs uniquement avec des doses de 12,5 mg d'hydrochlorothiazide (comme dans ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 20 mg/12,5 mg) et 25 mg d'hydrochlorothiazide.

† Les crampes musculaires sont un effet « fréquent » avec les dosages de 12,5 mg d'hydrochlorothiazide (comme dans ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN PHARMA 20 mg/12,5 mg) et de 25 mg d'hydrochlorothiazide. Cependant, cet effet devient « peu fréquent » avec un dosage de 6 mg d'hydrochlorothiazide.

Effets secondaires additionnels liés à l'hydrochlorothiazide

Infections et infestations :

Sialadénite

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Glycosurie

Troubles du système nerveux :

EtourdissementTroubles des tissus cutanés et sous-cutanés :

Réactions anaphylactiques

Liées à l'énalapril

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE en cas de :

antécédent d'angio-œdème (œdème de Quincke) lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et/ou angio-œdème héréditaire ou idiopathique,

l'association d'ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE ARROW LAB à des médicaments contenant de l'aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m²) .

Ce médicament EST GENERALEMENT DECONSEILLE en cas de :

associations avec les diurétiques hyperkaliémiants, les sels de potassium, le lithium et l'estramustine ,

sténose bilatérale de l'artère rénale ou sur rein fonctionnellement unique,

hyperkaliémie,

2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse .

Liées à l'hydrochlorothiazide

Ce médicament NE DOIT JAMAIS ETRE UTILISE en cas de :

insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min), anurie

insuffisance hépatique sévère, encéphalopathie hépatique.

Ce médicament EST GENERALEMENT DECONSEILLE dans les situations suivantes : grossesse (1er trimestre), association avec le lithium et le sultopride , en cas de sténose bilatérale de l'artère rénale ou sur rein fonctionnellement unique et en cas d'hyperkaliémie.

Grossesse

Inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC)

L'utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1^er trimestre de la grossesse . L'utilisation des IEC est contre-indiquée aux 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1^er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux IEC au cours des 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) . Des cas d'oligohydramnios maternel, représentant vraisemblablement la fonction rénale fœtale diminuée, peuvent survenir et entraîner des contractures des membres, des déformations cranio-faciales et le développement d'une hypoplasie pulmonaire. En cas d'exposition à un IEC à partir du 2^ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel .

Hydrochlorothiazide

L'expérience est limitée en matière d'utilisation d'hydrochlorothiazide pendant la grossesse, en particulier durant le premier trimestre. Les études animales sont insuffisantes. L'hydrochlorothiazide traverse le placenta. Sur la base du mécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorothiazide, son utilisation durant le 2ème et le 3ème trimestre peut compromettre la perfusion fœto-placentaire et provoquer des effets indésirables fœtaux et néonataux tels qu'un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.

L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'œdème gestationnel, l'hypertension gestationnelle ou la pré-éclampsie en raison du risque de diminution du volume de plasma et d'hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur le cours de la maladie.

L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'hypertension artérielle essentielle chez les femmes enceintes excepté dans de rares situations l'on ne peut avoir recours à aucun autre traitement.

Allaitement

Enalapril

Des données pharmacocinétiques limitées montrent de très faibles concentrations dans le lait maternel . Bien que ces concentrations ne semblent pas avoir de réelles conséquences cliniques, l'administration d'ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN durant l'allaitement n'est pas recommandée chez les enfants prématurés et au cours des premières semaines qui suivent l'accouchement, en raison du risque hypothétique d'effets cardiovasculaires et rénaux et de l'expérience clinique insuffisante.

Dans le cas de l'allaitement d'un enfant plus âgé, l'administration d'ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN peut être envisagée chez la femme qui allaite, si ce traitement est nécessaire pour la mère, et que l'enfant est surveillé dans le but de détecter d'éventuels effets secondaires.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorothiazide est excrété dans le lait maternel en faibles quantités. Les thiazidiques à haute dose, provoquant une diurèse importante, peuvent inhiber la production de lait. L'utilisation d'ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN durant l'allaitement n'est pas recommandée. Si ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN est utilisé au cours de l'allaitement, les doses utilisées doivent être les plus faibles possibles.

Il n'existe pas d'informations spécifiques concernant le traitement d'un surdosage avec ENALAPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE SANDOZ. Les symptômes du surdosage sont hypotension sévère, choc, stupeur, bradycardie, troubles électrolytiques et insuffisance rénale. Le traitement est un traitement symptomatique et de soutien. Dans ce cas, il faut arrêter le traitement et surveiller étroitement le patient. Le traitement recommandé est le suivant : induction de vomissements, administration de charbon activé, administration d'un laxatif et/ou lavage gastrique si les comprimés ont été pris il y a peu de temps, correction de la déshydratation, des troubles de l'équilibre électrolytique et l'hypotension par des procédures bien établies.

Maléate d'énalapril

Les principales manifestations du surdosage signalées à ce jour sont les suivantes : profonde hypotension apparaissant environ six heures après l'ingestion des comprimés, parallèlement au blocage du système rénine-angiotensine, et état stuporeux.

Un surdosage en IEC peut se manifester par des symptômes de choc circulatoire, des désordres électrolytiques, une insuffisance rénale, une hyperventilation, une tachycardie, des palpitations, une bradycardie, des sensations vertigineuses, une anxiété et une toux. Après l'ingestion de 300 mg et 440 mg d'énalapril, on a signalé des taux sériques d'énalaprilate 100 et 200 fois supérieurs, respectivement, aux taux habituels aux doses thérapeutiques.

Le traitement recommandé en cas de surdosage est la perfusion intraveineuse de solution isotonique de chlorure de sodium. En cas d'hypotension, le patient doit être mis en position de choc. Si possible, le traitement par perfusion d'angiotensine II et/ou de catécholamines par voie intraveineuse peuvent également être effectués. Si la prise de comprimés est récente, prendre des mesures visant à éliminer le maléate d'énalapril (par exemple, vomissements, lavage gastrique, administration d'absorbants, et de sulfate de sodium). L'énalaprilate peut être éliminé de la circulation sanguine par hémodialyse . Un traitement par pacemaker est indiqué en cas de bradycardie résistante. Les signes vitaux, les électrolytes sériques et les concentrations de créatinine doivent être surveillés en permanence.

Hydrochlorothiazide

Les signes et les symptômes les plus fréquents observés sont ceux causés par la déplétion électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et la déshydratation résultant d'une diurèse excessive.

En plus de la diurèse attendue, un surdosage en thiazidiques peut se traduire par une léthargie plus ou moins importante, pouvant évoluer en quelques heures vers un coma, avec dépression minime de la respiration et de la fonction cardiovasculaire et sans signe de désordre hydro-électrolytique ou de déshydratation. Le mécanisme de la dépression du SNC induite par les thiazidiques est inconnu.

Une irritation gastro-intestinale ainsi qu'une augmentation de l'azotémie ont été signalées. En particulier chez les patients souffrant d'insuffisance rénale, cela peut provenir des perturbations hydro-électrolytiques.

Au niveau clinique, des nausées, des vomissements, une hypotension, des crampes, des étourdissements, une somnolence, des états confusionnels, une polyurie ou une oligurie pouvant aller jusqu'à une anurie (par hypovolémie) peuvent survenir.

Si des digitaliques ont également été administrés, l'hypokaliémie peut accentuer les arythmies cardiaques.

Liées à l'énalapril et à l'hydrochlorothiazide

Associations déconseillées

+ Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium pouvant atteindre des valeurs toxiques ont été rapportées durant l'administration concomitante de lithium et d'IEC. L'utilisation concomitante de diurétiques thiazidiques peut entraîner une élévation supplémentaire des taux de lithium et accroître le risque de toxicité au lithium avec des IEC.

Si l'association ne peut être évitée, surveillance stricte de la lithémie et adaptation de la posologie du lithium.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Acide acétylsalicylique

Pour des doses anti-inflammatoires d'acide acétylsalicylique (= 1g par prise et/ou = 3 g par jour) ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (= 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour): Insuffisance rénale aiguë chez le malade déshydraté, par diminution de la filtration glomérulaire secondaire à une diminution de la synthèse des prostaglandines rénales. Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur. Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitement.

+ AINS (voie générale), y compris les inhibiteurs sélectifs de cox-2

L'administration chronique d'AINS peut réduire l'effet antihypertenseur d'un IEC ou diminuer l'effet diurétique, natriurétique et antihypertenseur des diurétiques.

Les AINS (y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2) et les IEC exercent un effet additif sur l'augmentation des taux sériques de potassium et peuvent provoquer une détérioration de la fonction rénale. Ces effets sont généralement réversibles. Rarement, une insuffisance rénale aiguë peut survenir, en particulier chez les patients ayant une fonction rénale compromise (tels que les patients âgés ou présentant une déplétion volémique, incluant les patients qui suivent un traitement par diurétique).

. Hydrater le malade; surveiller la fonction rénale en début de traitement.

+ Baclofène

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

Surveillance de la tension artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.

Associations à prendre en compte

+ Alpha-bloquants à visée urologique (alfuzosine, doxazosine, prazosine, tamsulosine, térazosine)

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotension orthostatique.

+ Antihypertenseurs alpha-bloquants

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotension orthostatique.

+ Amifostine

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

+ Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

+ Dérivés nitrés et apparentés

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

+ Glucorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif) et minéralocorticoïdes

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).

Selon les données rapportées dans la littérature, le recours à une double inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, chez les patients présentant une maladie athéroscléreuse établie, une insuffisance cardiaque ou un diabète avec lésions aux organes cibles, est relié à une fréquence plus élevée d'hypotension, de syncope, d'hyperkaliémie et d'altération de la fonction rénale (y compris d'insuffisance rénale aiguë), comparativement à l'administration d'un seul inhibiteur du système rénine-angiotensine aldostérone. Le double devrait être limité aux cas particuliers bien définis avec une surveillance étroite de la fonction rénale.

Liées à l'énalapril

+ Médicaments hyperkaliémiants

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie: les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les antagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), les immunosuppresseurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime.

L'association de ces médicaments majore le risque d'hyperkaliémie. Ce risque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs de potassium, notamment lorsqu'ils sont associés entre eux ou avec des sels de potassium, tandis que l'association d'un IEC et d'un AINS, par exemple, est à moindre risque dès l'instant que sont mises en œuvre les précautions recommandées.

Pour connaître les risques et les niveaux de contrainte spécifiques aux médicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactions propres à chaque substance.

Toutefois, certaines substances, comme le triméthoprime, ne font pas l'objet d'interactions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, ils peuvent agir comme facteurs favorisants lorsqu'ils sont associés à d'autres médicaments déjà mentionnés dans ce chapeau.

Associations déconseillées

+ Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'enzyme de conservation, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou d'aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d'évènements indésirables tels que l'hypotension, l'hyperkaliémie et l'altération de la fonction rénale (incluant l'insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l'utilisation d'un seul médicament agissant sur le SRAA .

+ Diurétiques épargneurs de potassium seuls ou associés (amiloride, canrénoate de potassium, éplérénone, spironolactone, triamtérène) à l'exception de la spironolactone à des doses comprises entre 12,5 mg et 50 mg / jour dans le traitement de l'insuffisance cardiaque, voir association faisant l'objet d'une précaution d'emploi

Hyperkaliémie potentiellement létale, surtout lors d'une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants), sauf en cas d'hypokaliémie.

+ Potassium (sels de)

Hyperkaliémie potentiellement létale, surtout lors d'une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants). Ne pas associer d'hyperkaliémiants à un inhibiteur de l'enzyme de conversion, sauf en cas d'hypokaliémie.

+ Estramustine

Risque de majoration des effets indésirables à type d'œdème angio-neurotique (angio-œdème).

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Antidiabétiques (insulines, sulfamides hypoglycémiants)

Décrit pour le captopril, l'énalapril.

L'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion peut entraîner une majoration de l'effet hypoglycémiant chez le diabétique traité par insuline ou sulfamides hypoglycémiants. La survenue de malaises hypoglycémiques semble exceptionnelle (amélioration de la tolérance au glucose qui aurait pour conséquence une réduction des besoins en insuline).Ce phénomène semblait plus probable lors des premières semaines du traitement combiné et chez les patients d'insuffisance rénale.

Renforcer l'autosurveillance glycémique.

+ Diurétiques hypokaliémiants

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë lors de l'instauration du traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion en cas de déplétion hydrosodée préexistante.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalable a pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut:

soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement par l'inhibiteur de l'enzyme de conversion, et réintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaire ultérieurement;

soit administrer des doses initiales réduites d'inhibiteur de l'enzyme de conversion et augmenter progressivement la posologie.

Dans l'insuffisance cardiaque congestive traitée par diurétiques, commencer par une dose très faible d'inhibiteur de l'enzyme de conversion, éventuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémiant associé.

Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans les premières semaines du traitement par l'inhibiteur de l'enzyme de conversion.

+ Spironolactone

Avec la spironolactone à la posologie de 12,5 à 50 mg par jour, et avec des doses faibles d'IEC.

Dans le traitement de l'insuffisance cardiaque de classe III ou IV (NYHA) avec fraction d'éjection <35 % et préalablement traitée par l'association inhibiteur de conversion + diurétique de l'anse:

Risque d'hyperkaliémie, potentiellement létale, en cas de non-respect des conditions de prescription de cette association.

Vérifier au préalable l'absence d'hyperkaliémie et d'insuffisance rénale. Surveillance biologique étroite de la kaliémie et de la créatininémie (1 fois par semaine pendant le premier mois, puis une fois par mois ensuite).

Associations à prendre en compte

+ Sels d'or

Avec les sels d'or administrés par voie IV: risque de réaction nitritoïde à l'introduction de l'IEC (nausées, vomissements, effets vasomoteurs à type de flush, hypotension, éventuellement collapsus).

Autres précautions

+ Antidépresseurs tricycliques/antipsychotiques/anesthésiques

L'utilisation concomitante de certains médicaments anesthésiques, antidépresseurs tricycliques et antipsychotiques avec des IEC peut entraîner une réduction supplémentaire de la tension artérielle .

+ Alcool

L'alcool renforce l'effet hypotenseur des IEC.

Liées à l'hydrochlorothiazide

+ Médicaments hypokaliémiants

L'hypokaliémie est un facteur favorisant l'apparition de troubles du rythme cardiaque (torsades de pointes, notamment) et augmentant la toxicité de certains médicaments, par exemple la digoxine. De ce fait, les médicaments qui peuvent entraîner une hypokaliémie sont impliqués dans un grand nombre d'interactions. Il s'agit des diurétiques hypokaliémiants, seuls ou associés, des laxatifs stimulants, des glucocorticoïdes, du tétracosactide et de l'amphotéricine B (voie IV).

+ Médicaments hyponatrémiants

Certains médicaments sont plus fréquemment impliqués dans la survenue d'une hyponatrémie. Ce sont les diurétiques, la desmopressine, les antidépresseurs inhibant la recapture de la sérotonine, la carbamazépine et l'oxcarbazépine. L'association de ces médicaments majore le risque d'hyponatrémie.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë lors de l'instauration du traitement par un antagoniste de l'angiotensine II en cas de déplétion hydrosodée préexistante.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalable a pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut:

soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement par l'antagoniste de l'angiotensine II, et réintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaire ultérieurement;

soit administrer des doses initiales réduites d'antagoniste de l'angiotensine II et augmenter progressivement la posologie.

Dans tous les cas: surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans les premières semaines du traitement par l'antagoniste de l'angiotensine II.

+ Médicaments donnant des torsades de pointes (sauf sultopride, cf. association déconseillée): antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide), antiarythmiques de classe III (amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), certains neuroleptiques (amisulpride, chlorpromazine, cyamémazine, dropéridol, fluphénazine, halopéridol, lévomépromazine, pimozide, pipampérone, pipotiazine, sulpiride, sultopride, tiapride, zuclopenthixol), autres: bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, luméfantrine, méthadone, moxifloxacine, mizolastine, pentamidine, sertindole, spiramycine IV, vincamine IV

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire et notamment de torsades de pointes (l'hypokaliémie est un facteur favorisant).

Surveillance clinique, biologique et électrocardiographique.

+ Médicaments hypokaliémiants

Risque majoré d'hypokaliémie. Surveillance de la kaliémie avec si besoin correction.

+ Digitaliques

Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques.

Surveillance de la kaliémie, ECG et, s'il y a lieu, reconsidérer le traitement.

+ Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoré d'insuffisance rénale aiguë, en particulier lors de l'utilisation de doses importantes de produits de contraste iodés.

Réhydratation avant administration du produit iodé.

+ Carbamazépine

Risque d'hyponatrémie symptomatique.

Surveillance clinique et biologique. Si possible, utiliser une autre classe de diurétiques.

Associations à prendre en compte

+ Calcium (sels de)

Risque d'hypercalcémie par diminution de l'élimination urinaire du calcium.

+ Ciclosporine

Risque d'augmentation de la créatininémie sans modification des taux circulants de ciclosporine, même en l'absence de déplétion hydrosodée.

Autres précautions

+ Myorelaxants non dépolarisants

Les thiazides peuvent augmenter la réponse à la tubocurarine.

+ Alcool, barbituriques ou analgésiques opioïdes

Une potentialisation de l'hypotension orthostatique peut survenir.

+ Antidiabétiques (agents oraux et insuline)

Un ajustement posologique de l'antidiabétique peut s'avérer nécessaire.

+ Résines de colestyramine et de colestipolL'absorption de l'hydrochlorothiazide est diminuée en présence de résines échangeuses d'anions. Des doses uniques de résines de cholestyramine ou de colestipol lient l'hydrochlorothiazide et réduisent son absorption dans les voies gastrointestinales jusqu'à 85 % et 43 % respectivement.

+ Amines pressives (par exemple noradrénaline)

L'effet des amines pressives peut être diminué.

+ Cytostatiques (par exemple cyclophosphamide, méthotrexate)

Les thiazides peuvent réduire l'excrétion rénale des médicaments cytotoxiques et potentialiser leurs effets myélosuppressifs.

Maléate d'énalapril / hydrochlorothiazide

Hypotension et déséquilibre hydro-électrolytique

L'hypotension symptomatique est rare en cas d'hypertension non compliquée. Chez les hypertendus traités par l'énalapril/hydrochlorothiazide, le risque d'hypotension symptomatique est majoré en cas d'hypovolémie, par exemple par suite d'un traitement diurétique, de régime hyposodé, de diarrhée ou de vomissements . Chez ces patients, un dosage des électrolytes sériques doit être réalisé à intervalles réguliers. Les mêmes précautions s'appliquent aux patients souffrant de cardiopathie ischémique ou de maladie vasculaire cérébrale, chez lesquels une diminution excessive de la pression artérielle peut conduire à un infarctus du myocarde ou à un accident vasculaire cérébral. Une hypotension symptomatique a été observée chez des patients hypertendus souffrant d'insuffisance cardiaque avec ou sans insuffisance rénale associée.

Le risque est plus élevé chez les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère attestée par l'emploi de fortes doses de diurétiques de l'anse, une hyponatrémie ou une insuffisance rénale fonctionnelle. Chez ces patients le traitement doit débuter sous surveillance médicale et ils doivent être étroitement suivis lors de l'ajustement de la dose d'énalapril/hydrochlorothiazide et/ou du diurétique.

En cas d'hypotension, allonger le patient et, au besoin, administrer une perfusion intraveineuse de soluté physiologique. Une réaction hypotensive transitoire ne constitue pas une contre-indication à la poursuite du traitement ; en général, les doses suivantes peuvent être administrées sans incident une fois que la pression artérielle est revenue à une valeur plus élevée sous l'effet du remplissage vasculaire.

Chez certains patients souffrant d'insuffisance cardiaque avec une pression artérielle normale ou basse, l'énalapril/hydrochlorothiazide peut provoquer une diminution supplémentaire de la pression artérielle systémique. Cet effet est prévu et ne justifie généralement pas l'arrêt du traitement. Si l'hypotension occasionne des symptômes, il peut être nécessaire de réduire la dose et/ou d'arrêter l'administration du diurétique et/ou de l'énalapril.

Insuffisance rénale

Enalapril/hydrochlorothiazide ne doit pas être administré aux patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine < 80 ml/min et > 30 ml/min), tant que l'ajustement de la dose nécessaire d'énalapril ne correspond pas à celle présente dans ce médicament .

Certains patients hypertendus, sans altération rénale préexistante apparente, ont présenté des augmentations de l'urée sanguine et de la créatinine sérique lorsque l'énalapril a été prescrit en même temps qu'un diurétique . Dans ce cas, le traitement par énalapril / hydrochlorothiazide doit être arrêté. Cette situation devra faire évoquer la possibilité d'une sténose sous-jacente des artères rénales .

L'utilisation d'énalapril/hydrochlorothiazide associée à l'aliskiren est contre-indiquée chez les patients diabétiques ou atteints d'insuffisance rénale (DFG < 60 ml /min/1,73 m²) .

Hyperkaliémie

L'association d'énalapril et d'une faible dose de diurétique ne peut exclure l'apparition possible d'une hyperkaliémie .

Lithium

L'association de lithium avec l'énalapril et un agent diurétique n'est généralement pas recommandée .

Population pédiatrique

La tolérance et l'efficacité de ce produit n'ont pas été démontrées lors d'études contrôlées chez l'enfant.

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Maléate d'énalapril

Sténose aortique ou cardiomyopathie hypertrophique

Comme tous les vasodilatateurs, les IEC doivent être administrés avec prudence chez les patients ayant une obstruction valvulaire à l'éjection du ventricule gauche, et doivent être évités en cas de choc cardiogénique et d'obstruction hémodynamique significative.

Insuffisance rénale

Une insuffisance rénale a été rapportée en association avec l'énalapril, en particulier chez des patients ayant une insuffisance cardiaque sévère ou une maladie rénale sous-jacente, y compris une sténose des artères rénales. Si elle est diagnostiquée rapidement et traitée de façon appropriée, l'insuffisance rénale lorsqu'elle est associée à un traitement par énalapril est habituellement réversible . Le contrôle systématique du potassium et de la créatinine fait partie de la pratique médicale normale chez ces patients.

Hypertension rénovasculaire

Il y a un risque accru d'hypotension et d'insuffisance rénale chez les patients ayant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose sur rein fonctionnel unique, et qui sont traités par des IEC. On peut observer alors chez ces patients, une diminution de la fonction rénale avec une modification modérée de la créatininesérique. Chez ces patients, l'instauration du traitement se fera sous étroite surveillance médicale avec une surveillance de la fonction rénale.

Transplantation rénale

Il n'y a aucune expérience concernant l'administration d'énalapril chez des patients ayant eu une transplantation rénale récente. Par conséquent, le traitement par énalapril n'est pas recommandé chez ces patients.

Patients hémodialysés

L'utilisation de l'énalapril n'est pas recommandée chez les patients hémodialysés. Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez des patients dialysés avec des membranes à haut débit (par exemple, AN 69®) et traités simultanément par un IEC. Chez ces patients, il faut envisager l'utilisation d'un autre type de membrane de dialyse ou une autre classe d'antihypertenseur.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l'association d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II (ARA II) ou d'aliskiren augmente le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et d'altération de la fonction rénale (incluant le risque d'insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l'association d'IEC, d'ARA II ou d'aliskiren n'est pas recommandé .

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d'un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l'ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d'une néphropathie diabétique.

Insuffisance hépatique

Rarement, les IEC ont été associés à un syndrome débutant par un ictère cholestatique ou une hépatite, pouvant évoluer vers une nécrose fulminante hépatique et (quelquefois) conduire au décès. Le mécanisme de ce syndrome n'est pas connu. Chez les patients ayant reçu un inhibiteur de l'enzyme de conversion et ayant développé un ictère ou une augmentation significative des enzymes hépatiques, l'arrêt du traitement s'impose et un suivi médical doit être instauré .

Neutropénie/agranulocytose

Neutropénie/agranulocytose, thrombocytopénie et anémie ont été rapportées chez des patients recevant des IEC. Chez des patients ayant une fonction rénale normale et sans autre facteur de complication, la neutropénie survient rarement. L'énalapril sera utilisé avec une extrême prudence chez les patients souffrant d'une collagénose vasculaire, en cas d'association avec un traitement immunosuppresseur, un traitement par allopurinol ou le procaïnamide, ou en cas d'association de ces facteurs de complication, particulièrement en cas d'une altération préexistante de la fonction rénale. Certains de ces patients ont développé des infections graves qui, dans certains cas, n'ont pas répondu à un traitement antibiotique intensif. En cas de traitement par Enalapril chez ces patients, des contrôles périodiques de la formule leucocytaire sont recommandés et les patients doivent être sensibilisés à signaler tout signe d'infection.

Hyperkaliémie

Des élévations du potassium sérique ont été observées chez quelques patients traités par des IEC, y compris l'énalapril. Les patients à risque de développer une hyperkaliémie sont ceux ayant une insuffisance rénale, une altération de la fonction rénale, l'âge (> 70 ans), un diabète sucré, ceux présentant des événements intercurrents notamment une déshydratation, une décompensation cardiaque aiguë, une acidose métabolique et ceux utilisant concomitamment des diurétiques épargneurs de potassium (par exemple spironolactone, éplérénone, triamtérène or amiloride), des suppléments potassiques ou des sels de substitution contenant du potassium; il en est de même si les patients utilisent d'autres médicaments associés à des augmentations du potassium sérique (par exemple, héparine, co-trimoxazole également dénommé triméthoprime/sulfaméthoxazole). L'utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium, ou des sels de substitution contenant du potassium chez les patients avec une insuffisance rénale peut conduire à une augmentation significative du taux de potassium sérique. L'hyperkaliémie peut provoquer des arythmies sévères voire fatales. Si l'utilisation concomitante d'énalapril et des médicaments mentionnés ci-dessus est jugée nécessaire, ils doivent être utilisés avec précaution et un contrôle régulier du potassium sérique est recommandé .

Patients diabétiques

Chez les patients diabétiques traités par des antidiabétiques oraux ou par insuline, la glycémie doit être étroitement surveillée pendant le premier mois de traitement par un IEC. .

Hypersensibilité/Œdème angioneurotique

Un angiœdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rapporté chez les patients traités par un inhibiteur de l'enzyme de conversion, y compris le maléate d'énalapril. Il peut survenir à n'importe quel moment du traitement. Dans de tels cas, l'énalapril/hydrochlorothiazide doit être arrêté immédiatement et une surveillance appropriée doit être mise en place afin de s'assurer de la disparition complète des symptômes avant de laisser partir le malade.

Même dans les cas où l'on n'observe qu'un gonflement de la langue, sans détresse respiratoire, les patients peuvent nécessiter une mise en observation prolongée car un traitement par antihistaminiques et corticostéroïdes peut s'avérer être insuffisant.

Des décès ont été très rarement rapportés à la suite d'angiœdème associé à un œdème du larynx ou de la langue. Les patients dont la langue, la glotte ou le larynx sont atteints, sont susceptibles de présenter une obstruction des voies aériennes, particulièrement s'ils ont un antécédent de chirurgie des voies aériennes. Lorsqu'il y a atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, susceptible d'entraîner une obstruction des voies aériennes, un traitement approprié, qui peut comporter une injection d'une solution d'adrénaline sous-cutanée au 1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml), et/ou toutes mesures visant à désobstruer les voies aériennes doivent être mises en œuvre.

On a rapporté une incidence plus forte d'angiœdème chez les patients noirs traités par IEC par rapport aux autres patients non noirs. Cependant, d'une manière générale, il apparait que les patients noirs ont un risque plus élevé d'angiœdème.

Les patients ayant un antécédent d'angiœdème non lié à la prise d'un IEC peuvent présenter un risque accru d'angiœdème sous traitement par IEC

Utilisation concomitante d'inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus)

Les patients prenant un traitement concomitant par inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) peuvent présenter un risque accru d'angiœdème (par exemple gonflement des voies respiratoires ou de la langue, avec ou sans insuffisance respiratoire) .

Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation aux piqûres d'hyménoptères

Rarement, des patients recevant des IEC lors de désensibilisation avec du venin d'hyménoptère ont présenté des réactions anaphylactoïdes potentiellement fatales. Ces réactions ont été évitées en arrêtant temporairement le traitement par l'IEC avant chaque désensibilisation.

Réactions anaphylactoïdes lors d'une aphérèse des LDL

Rarement des patients recevant des IEC lors d'aphérèses des lipoprotéines de basse densité (LDL) avec du sulfate de dextran ont présenté des réactions anaphylactoïdes potentiellement fatales. Ces réactions furent évitées en arrêtant provisoirement le traitement par IEC avant chaque aphérèse.

Toux

Une toux a été rapportée avec l'utilisation des IEC. Elle a comme caractéristique d'être non productive, persistante et de disparaître à l'arrêt du traitement. Une toux induite par un IEC doit être considérée comme faisant partie du diagnostic différentiel d'une toux.

Intervention chirurgicale/anesthésie

Enalapril bloque la formation d'angiotensine II. Par conséquent, il empêche les patients soumis à une intervention chirurgicale majeure ou à une anesthésie pratiquée avec des agents hypotenseurs, de compenser, via le système rénine-angiotensine, l'hypotension induite.

Si une hypotension survient et est considérée comme due à ce mécanisme, elle peut être corrigée par un rétablissement de la volémie .

Grossesse

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour prendre un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté. .

Différences ethniques

Comme les autres IEC, l'énalapril est apparemment moins efficace pour diminuer la pression artérielle chez les patients noirs que chez les autres patients, probablement en raison d'une prévalence plus élevée des concentrations en rénine basse dans la population noire hypertendue.

Hydrochlorothiazide

Insuffisance rénale

Les diurétiques thiazidiques peuvent ne pas être appropriés chez les patients avec une insuffisance rénale et sont inefficaces lorsque la clairance de la créatinine est ≤ 30 ml/min (i.e. insuffisance rénale modérée à sévère) .

L'hypovolémie, secondaire à la perte hydrosodée induite par le diurétique en début de traitement, entraîne une réduction de la filtration glomérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l'urémie et de la créatininémie.

Cette altération fonctionnelle rénale transitoire est sans conséquence chez le patient à fonction rénale normale, mais peut aggraver une insuffisance rénale préexistante.

Insuffisance hépatique

Les dérivés thiazidiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients souffrant d'une altération de la fonction hépatique ou d'une atteinte hépatique évolutive, car des variations mineures de l'équilibre hydro-électrolytique peuvent induire une encéphalopathie hépatique .

Effets métaboliques et endocriniens

Le traitement par des dérivés thiazidiques peut altérer la tolérance au glucose. Chez les patients diabétiques, une adaptation des agents antidiabétiques incluant l'insuline peut être nécessaire . Un traitement par diurétique thiazidique peut diminuer les taux de sodium, magnésium et potassium sériques.

Un traitement par diurétique thiazidique peut être associé à une augmentation des taux de cholestérol et de triglycérides mais à la dose de 12,5 mg d' hydrochlorothiazide, l'effet rapporté était minime voire nul. De plus, dans des études cliniques utilisant une dose de 6 mg d'hydrochlorothiazide, aucun effet clinique significatif sur le glucose, le cholestérol, les triglycérides, le sodium, le magnésium ou le potassium n'a été observé.

Le traitement par diurétiques thiazidiques peut précipiter une hyperuricémie et/ou les accès de goutte chez certains patients. Cet effet sur l'hyperuricémie est dose-dépendant et n'est pas cliniquement significatif à la dose de 6 mg d'hydrochlorothiazide contenue dans Enalapril/hydrochlorothiazide. Néanmoins, l'énalapril peut augmenter l'élimination urinaire d'acide urique et ainsi atténuer l'effet hyperuricémiant de l'hydrochlorothiazide.

Comme pour tout patient traité par diurétique, un bilan électrolytique doit être effectué à des intervalles réguliers.

Les dérivés thiazidiques (y compris l'hydrochlorothiazide) peuvent entraîner un déséquilibre hydro-électrolytique (hypokaliémie, hyponatrémie et alcalose hypochlorémique). Les signes d'alerte de ces déséquilibres hydro-électrolytiques sont une sécheresse buccale, une sensation de soif, une faiblesse, une léthargie, une somnolence, une nervosité, des douleurs ou des crampes musculaires, une fatigue musculaire, une hypotension, une oligurie, une tachycardie et des troubles gastro-intestinaux tels que des nausées ou des vomissements.

Bien qu'une hypokaliémie puisse se développer suite à l'utilisation de diurétiques thiazidiques, un traitement concomitant par énalapril peut réduire une hypokaliémie induite par des diurétiques. Le risque d'hypokaliémie est augmenté chez les patients présentant une cirrhose hépatique, une diurèse importante, dont l'apport oral en électrolytes est insuffisant et chez les patients traités de manière concomitante par corticostéroïdes ou ACTH .

Chez les patients présentant un espace QT long, d'origine congénitale ou médicamenteuse, l'hypokaliémie favorise la survenue d'arythmies sévères, en particulier des torsades de pointes, potentiellement fatales, surtout en présence d'une bradycardie.

Les taux de potassium doivent être contrôlés régulièrement, en commençant la première semaine du traitement.

Les taux de sodium doivent être contrôlés avant le début du traitement, puis à intervalles réguliers. Tout traitement diurétique peut provoquer une hyponatrémie, aux conséquences parfois graves.

Une hyponatrémie peut survenir chez les patients présentant des œdèmes en période de chaleur. L'hypochlorémie est en général mineure et ne nécessite habituellement pas de traitement spécifique.

Les dérivés thiazidiques peuvent réduire l'excrétion urinaire du calcium et entraîner une élévation légère et transitoire de la calcémie en l'absence de trouble connu du métabolisme du calcium. Une hypercalcémie franche peut signer une hyperparathyroïdie sous-jacente. Le traitement par des dérivés thiazidiques devra être interrompu avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.

Les dérivés thiazidiques peuvent augmenter l'excrétion urinaire du magnésium et entraîner une hypomagnésémie.

Test antidopage

L'hydrochlorothiazide contenu dans ce médicament peut induire une réaction positive lors des tests antidopage.

Hypersensiblité

Des réactions de sensibilité peuvent survenir chez des patients sous thiazidiques avec ou sans antécédent d'allergie ou d'asthme bronchique. La possibilité d'une activation ou d'une exacerbation d'un lupus érythémateux systémique a été rapportée lors de l'utilisation de thiazides.