Résumé des caractéristiques du médicament - ERIVEDGE

Erivedge est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de :

• carcinome basocellulaire métastatique symptomatique,
• carcinome basocellulaire localement avancé pour lequel la chirurgie ou la radiothérapie ne sont pas appropriées .

Le vismodegib est une petite molécule inhibitrice de la voie Hedgehog, administrée par voie orale. Le mécanisme de signalisation de la voie Hedgehog, à travers la protéine transmembranaire SMO, entraîne l'activation des facteurs de transcription GLI (Glioma Associated Oncogene) qui migrent dans le noyau et induisent la transcription des gènes cibles de Hedgehog. La plupart de ces gènes sont impliqués dans la prolifération, la survie et la différenciation cellulaire. Le vismodegib se lie à la protéine SMO et l'inhibe, bloquant ainsi la transduction du signal Hedgehog.

Efficacité clinique et sécurité :L'essai pivotal ERIVANCE BCC (SHH4476g) était une étude internationale, à un seul bras, multicentrique, à 2 cohortes. Le CBC métastatique était défini comme un CBC qui avait disséminé au-delà de la peau vers d'autres parties du corps, dont les ganglions lymphatiques, les poumons, les os et/ou les organes internes. Les patients atteints d'un CBC localement avancé présentaient des lésions cutanées pour lesquelles la chirurgie n'était pas appropriée (inopérables, multiples rechutes/récidives pour lesquelles le caractère curatif de la résection semble peu probable ou pour lesquelles la chirurgie entraînerait une déformation ou morbidité substantielle) et pour lesquelles la radiothérapie avait échoué ou était contre-indiquée ou non appropriée. Avant l'inclusion dans l'étude, le diagnostic de CBC était confirmé par histologie. Les patients atteints du syndrome de Gorlin ayant eu au moins une lésion CBC avancée et répondant aux critères d'inclusion étaient éligibles pour participer à l'étude. Les patients ont été traités une fois par jour par voie orale à la dose de 150 mg de Erivedge.L'âge médian de la population évaluable pour l'efficacité était de 62 ans (46 % des patients étaient âgés d'au moins 65 ans), 61 % étaient des hommes et 100 % étaient de type caucasien. Dans la cohorte CBC métastatique, 97 % des patients avaient reçu des traitements antérieurs, y compris la chirurgie (97 %), la radiothérapie (58 %) et les traitements systémiques (30 %). Dans la cohorte CBC localement avancé (n = 63), 94 % des patients avaient reçu des traitements antérieurs, y compris la chirurgie (89 %), la radiothérapie (27 %), et les traitements systémiques/topiques (11 %). La durée médiane de traitement était de 12,9 mois (l'intervalle étant de 0,7 à 47,8 mois).Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse objective évalué par un comité de revue indépendant, tel que résumé dans le tableau 2. Une réponse objective était définie comme une réponse complète ou partielle déterminée sur deux évaluations consécutives espacées d'au moins 4 semaines. Dans la cohorte de CBC métastatique, la réponse tumorale était évaluée selon les critères d'évaluation de réponse des tumeurs solides (RECIST) version 1.0. Dans la cohorte CBC localement avancé, la réponse tumorale était évaluée sur la base de l'évaluation visuelle de la tumeur externe et de l'ulcération, l'imagerie tumorale (le cas échéant), et la biopsie tumorale. Un patient était considéré comme répondeur dans la cohorte CBC localement avancé s'il répondait à au moins un des critères suivants et dont la maladie n'avait pas progressé : (1) une réduction ≥ 30 % de la taille (somme des plus grands diamètres) des lésions cibles déterminées par imagerie à l'inclusion ; (2) une réduction ≥ 30 % de la somme des plus grands diamètres de la partie externe visible des lésions cibles depuis l'inclusion ; (3) la disparition complète des ulcérations de toutes les lésions cibles. Les données principales sont présentées dans le tableau 2.

Absorption :Erivedge est un composé hautement perméable avec une faible hydrosolubilité (BCS classe 2). La biodisponibilité absolue moyenne (CV %) en dose unique de Erivedge est de 31,8 (14,5) %. L'absorption est saturable comme en témoigne l'absence d'augmentation d'exposition proportionnelle à la dose après administration unique de 270 mg et de 540 mg de Erivedge. Dans des conditions cliniquement pertinentes (état d'équilibre), la pharmacocinétique du vismodegib n'est pas affectée par la prise d'aliments. Par conséquent, Erivedge peut être pris pendant ou en dehors des repas.

Distribution :Le volume de distribution du vismodegib est faible, compris entre 16,4 et 26,6 L. In vitro, la liaison du vismodegib aux protéines plasmatiques humaines est élevée (97 %) à des concentrations cliniquement pertinentes. Le vismodegib se lie à la fois à l'albumine sérique humaine et à la alpha-1-glycoprotéine acide (AGP). In vitro, la liaison à l'AGP est saturable à des concentrations cliniquement pertinentes. Ex vivo, la liaison aux protéines plasmatiques chez les patients est supérieure à 99 %. Les concentrations du vismodegib sont fortement corrélées aux concentrations d'AGP, avec des fluctuations parallèles au cours du temps entre l'AGP et le vismodegib total, ainsi que des concentrations toujours faibles de la forme libre du vismodegib.

Biotransformation :Le vismodegib est éliminé lentement à la fois par métabolisme et par excrétion de la molécule mère. Le vismodegib est prédominant dans le plasma, avec des concentrations représentant plus de 98 % des concentrations circulantes totales (y compris les métabolites associés). Les voies métaboliques du vismodegib chez l'homme comprennent l'oxydation, la glucuronidation et un clivage peu commun du cycle pyridine. Le CYP2C9 semble contribuer en partie au métabolisme du vismodegib in vivo.

Élimination :Après administration par voie orale d'une dose radiomarquée, le vismodegib est absorbé et lentement éliminé par métabolisme et excrétion de la molécule mère, dont la majorité est retrouvée dans les fèces (82 % de la dose administrée) dont 4,4 % sont retrouvés dans les urines. Le vismodegib et les métabolites associés sont principalement éliminés par voie hépatique.Après une administration continue d'une dose unique quotidienne, la pharmacocinétique du vismodegib apparaît être non linéaire du fait d'une absorption et d'une liaison aux protéines saturables. Après une dose orale unique, la demi-vie terminale du vismodegib est d'environ 12 jours. La demi-vie apparente du vismodegib à l'état d'équilibre est estimée à 4 jours après une administration quotidienne continue. En administration répétée quotidienne, il a été noté une accumulation du vismodegib à concentrations plasmatiques 3 fois supérieures.Le vismodegib inhibe l'UGT2B7 in vitro et il ne peut être exclu que cette inhibition se produise in vivo dans l'intestin.

Populations particulières :Personnes âgées :Les données sont limitées chez les personnes âgées. Dans des essais cliniques menés dans le CBC avancé, environ 40 % des patients étaient des patients âgés de 65 ans et plus. Les analyses pharmacocinétiques de population suggèrent que l'âge n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la concentration à état d'équilibre du vismodegib.Sexe :Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population des données combinées issues de 121 hommes et 104 femmes, le sexe ne semble pas affecter la pharmacocinétique du vismodegib.Origine ethnique :Les données disponibles chez les patients non caucasiens sont limitées. Le nombre de sujets non caucasiens correspondant à moins de 3 % seulement de la population totale (6 sujets noirs, 219 sujets caucasiens), la race n'a pas été évaluée comme covariable dans l'analyse pharmacocinétique de population.Insuffisants rénaux :L'élimination rénale du vismodegib administré par voie orale est faible. Par conséquent, il est peu probable que l'insuffisance rénale légère et modérée ait un impact cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du vismodegib. D'après l'analyse pharmacocinétique de population chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [ClCr] indexée sur la surface corporelle [SC] totale de 50 à 80 mL/min, n = 58) et modérée (ClCr indexée sur la SC totale de 30 à 50 mL/min, n = 16) et sévère (ClCr indexée sur la SC totale < 30 mL/min, n = 1), la sévérité de l'atteinte de la fonction rénale légère et modérée n'a pas eu d'impact cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du vismodegib . Des données très limitées sont disponibles chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.Insuffisants hépatiques :Les principales voies d'élimination du vismodegib impliquent un métabolisme hépatique et une sécrétion biliaire ou intestinale. Dans une étude clinique chez les patients présentant une insuffisance hépatique (le degré d'atteinte hépatique étant basé sur les taux d'ASAT et de bilirubine totale des sujets), l'administration de doses multiples de vismodegib a démontré que pour les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (classification NCI-ODWG, n = 6), modérée (classification NCI-ODWG, n = 8) et sévère (classification NCI-ODWG, n = 3), le profil pharmacocinétique du vismodegib était comparable à celui des sujets présentant une fonction hépatique normale (n = 9) .Population pédiatrique :Les données de pharmacocinétique sont insuffisantes chez la population pédiatrique.

Femmes en âge de procréer :Compte tenu du risque de mort embryofœtale ou d'anomalies congénitales sévères causé par le vismodegib, les femmes traitées par Erivedge ne doivent pas être enceintes ou le devenir durant le traitement et pendant les 24 mois qui suivent la dose finale .

Erivedge est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer ne respectant pas le programme de prévention de la grossesse de Erivedge.

En cas de grossesse ou d'absence de menstruations :Si la patiente est enceinte, a une absence de menstruations, ou est suspecte pour n'importe quelle raison d'être enceinte, elle doit en aviser immédiatement son médecin traitant.L'absence persistante de menstruations au cours du traitement par Erivedge doit être considérée comme indiquant une grossesse, jusqu'à évaluation médicale et confirmation.

Contraception chez les hommes et les femmes :Femmes en âge de procréer :Une femme en âge de procréer doit être capable de se conformer à des mesures de contraception efficaces. Elle doit utiliser deux méthodes de contraception recommandées, dont une méthode très efficace et une méthode barrière durant le traitement par Erivedge et pendant les 24 mois qui suivent la dose finale. Les femmes en âge de procréer, dont les menstruations sont irrégulières ou interrompues, doivent suivre toutes les recommandations de contraception efficace.

Hommes :Le vismodegib est présent dans le sperme. Afin d'éviter toute exposition potentielle du fœtus pendant la grossesse, les patients de sexe masculin doivent toujours utiliser un préservatif (avec spermicide, si possible), même après une vasectomie, lors des rapports sexuels avec une partenaire durant leur traitement par Erivedge et pendant les 2 mois qui suivent la dose finale.

Les formes suivantes sont des formes recommandées de méthodes très efficaces :

• l'injection hormonale à forme retard ;
• la stérilisation tubaire ;
• la vasectomie ;
• le dispositif intra-utérin (DIU).

Les formes suivantes sont des formes recommandées de méthodes barrière :

• tout préservatif masculin (avec un spermicide si possible) ;
• le diaphragme (avec spermicide si possible).

Grossesse :Erivedge peut entraîner la mort embryofœtale ou des anomalies congénitales sévères s'il est administré à une femme enceinte . Il a été démontré que les inhibiteurs de la voie Hedgehog tels que le vismodegib sont embryotoxiques et/ou tératogènes chez de nombreuses espèces animales et peuvent entraîner des malformations sévères, y compris des anomalies craniofaciales, de la ligne médiane et des membres . En cas de grossesse chez une femme traitée par Erivedge, le traitement doit être arrêté immédiatement.

Allaitement :Le taux de passage de vismodegib excrété dans le lait maternel n'est pas connu. En raison du risque potentiel d'entrainer des anomalies sévères du développement, les femmes ne doivent pas allaiter durant le traitement avec Erivedge et pendant les 24 mois qui suivent la dose finale .

Fertilité :La fertilité féminine peut être compromise lors d'un traitement par Erivedge . La réversibilité en cas d'altération de la fertilité n'est pas connue. De plus, des aménorrhées ont été observées dans des essais cliniques chez des femmes en âge de procréer . Des stratégies de préservation de la fertilité doivent être discutées avec les femmes en âge de procréer, avant de démarrer un traitement par Erivedge.

Il n'est pas attendu d'altération de la fertilité masculine .

Erivedge a été administré à des doses 3,6 fois supérieures à la dose recommandée de 150 mg par jour. Il n'a été observé aucune augmentation des concentrations plasmatiques de vismodegib ni aucune toxicité au cours de ces essais cliniques.