Résumé des caractéristiques du médicament - ERWINASE

ERWINASE est utilisé en association à d'autres agents chimiothérapeutiques pour le traitement des patients, principalement pédiatriques, atteints de leucémie aiguë lymphoblastique chez qui une hypersensibilité (allergie clinique ou inactivation silencieuse) à l'asparaginase native ou pégylée dérivée d'E. coli est apparue.

La L-asparaginase catalyse la désamination de l'asparaginase exogène en acide aspartique et ammoniaque. La réaction biochimique peut être schématiquement décrite comme suit :

L'asparagine est incorporée dans la plupart des protéines, et la protéosynthèse s'arrête en son absence, ce qui inhibe la synthèse de l'ARN et de l'ADN et bloque ainsi la prolifération cellulaire.

L'activité antitumorale de la L-asparaginase est due à une déplétion persistante de l'asparagine exogène.

La demi-vie d'ERWINASE après perfusion intraveineuse est de 6,4 ± 0,5 heures.

La demi-vie d'ERWINASE après injection intramusculaire est d'environ 16 heures.

La L-asparaginase passe en très faible proportion dans le liquide céphalorachidien, et est également retrouvée dans la lymphe.

Une activité sérique minimale de l'asparaginase ≥ 0,1 UI/ml a été corrélée à la déplétion en asparagine (asparagine < 0,4 mcg/ml ou 3 μM) et aux concentrations sériques prédictives de l'efficacité clinique.

Avec des administrations répétées, le médicament peut se lier à des anticorps spécifiques et être éliminé.

Etude IM :

Les concentrations sériques minimales de crisantaspase ont été déterminées chez 48 patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) âgés de ≥ 2 ans à ≤ 18 ans inclus dans une étude clinique multicentrique menée en ouvert en un seul groupe, évaluant la tolérance et la pharmacologie clinique (étude AALL07P2). Le critère principal d'évaluation était la proportion de patients présentant une concentration sérique minimale d'asparaginase supérieure ou égale à 0,1 UI/ml.

À la suite de l'administration intramusculaire d'une dose de 25 000 UI/m² pour le premier cycle de traitement, l'activité sérique de l'asparaginase a été maintenue au-dessus de 0,1 UI/ml 48 heures après la dose chez 92,5 % des patients, et au moins à 0,1 UI/ml après 72 heures chez 88,5 % des patients.

Etude IV :

L'activité sérique minimale de l'asparaginase a été déterminée chez 24 patients atteints de LAL âgés de ≥ 1 an à ≤ 17 ans inclus dans une étude clinique multicentrique menée en ouvert, en un seul groupe, évaluant la pharmacocinétique (étude 100EUSA12). L'objectif principal de l'étude était de déterminer la proportion de patients présentant des taux d'activité sérique minimale (nadir) d'asparaginase ≥ 0,1 UI/ml sur 2 jours (activité déterminée 48 heures après l'administration de la cinquième dose) au cours des 2 premières semaines du traitement par ERWINASE (trois fois par semaine par voie intraveineuse) chez des patients atteints de LAL/LLB ayant développé une hypersensibilité à l'asparaginase d'E. coli native, à la pegaspargase ou à la calaspargase pegol.

À la suite de l'administration intraveineuse d'une dose de 25 000 UI/m² sur 1 heure pour le premier cycle de traitement, l'activité sérique de l'asparaginase a été maintenue à ≥ 0,1 UI/ml 48 heures après la dose 5 (critère principal d'évaluation) chez 83 % des patients, et à ≥ 0,1 UI/ml 72 heures après la dose 6 (critère secondaire d'évaluation) chez 43 % des patients.

Anomalies de la fonction hépatique.

Pancréatite, y compris antécédents d'épisodes de pancréatite aiguë liés à un traitement par L-asparaginase.

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation de la crisantaspase chez la femme enceinte.

Les publications limitées ayant trait à l'administration de L-asparaginase en association à d'autres agents antinéoplasiques chez des femmes enceintes ne fournissent pas de données suffisantes pour pouvoir parvenir à une conclusion quelconque.

Des études menées chez l'animal ont montré des effets nocifs sur le développement embryofœtal .

ERWINASE ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf en cas d'absolue nécessité.

Allaitement

On ne sait pas si la crisantaspase est excrétée dans le lait humain. L'excrétion de la crisantaspase dans le lait n'a pas été étudiée chez l'animal. Un risque pour les nouveau-nés ou les nourrissons ne peut être exclu.

ERWINASE ne doit pas être utilisé durant l'allaitement.

Fertilité

Aucune donnée sur l'effet de la crisantaspase sur la fertilité n'est disponible. Des données cliniques limitées indiquent que la L-asparaginase n'entraîne pas une infertilité.

Un surdosage en L-asparaginase peut provoquer une intoxication chronique caractérisée par une altération de la fonction hépatique ou rénale, ainsi qu'une réaction allergique aiguë ou un choc anaphylactique. L'administration de L-asparaginase doit être arrêtée immédiatement, et un traitement symptomatique doit être administré sans délai.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

L'asparaginase ne doit pas être mélangée à tout autre médicament avant son administration.

La possibilité d'interactions entre la crisantaspase et des médicaments dont la pharmacocinétique est affectée par des modifications de la fonction hépatique ou de la protéinémie doit être prise en compte. L'administration concomitante de crisantaspase et d'un médicament affectant la fonction hépatique peut accroître le risque de modification de paramètres hépatiques (par exemple augmentation du taux d'ASAT et d'ALAT et de la bilirubinémie).

Un effet antagoniste ou synergique peut apparaître quelle que soit la dose si la crisantaspase est administrée immédiatement avant ou après le méthotrexate (un antimétabolite). La crisantaspase peut diminuer ou abolir l'effet du méthotrexate sur les cellules malignes, et ce tant que la concentration plasmatique de l'asparagine demeure faible. La crisantaspase agit également comme un « facteur de secours » si elle est administrée dans les 24 heures suivant l'administration d'une forte dose de méthotrexate. Le méthotrexate ne doit donc pas être administré avec la crisantaspase ou à la suite de celle-ci, tant que la concentration plasmatique d'asparagine n'est pas revenue à la normale.

L'administration de crisantaspase en association à un traitement par prednisone ou immédiatement avant celui-ci, peut être associée à une augmentation de sa toxicité (possibles modifications des paramètres de la coagulation telle qu'une diminution du taux de fibrinogène et d'AT III).

L'administration de crisantaspase en association à un traitement par vincristine ou immédiatement avant celui-ci, peut être associée à une augmentation de la toxicité et du risque de réaction anaphylactique.

L'administration d'allopurinol est indiquée en cas de néphropathie uratique, dans le but de réduire l'hyperuricémie.

Un accroissement de l'hépatotoxicité a été rapporté lors de l'administration concomitante d'imatinib et de L-asparaginase. Son utilisation en association avec l'imatinib nécessite donc des précautions particulières.

ERWINASE doit être uniquement utilisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements des hémopathies malignes.

Même si la survenue d'une réaction anaphylactique est rare, les moyens de traitement d'une réaction de ce type (par exemple adrénaline, glucocorticoïde IV et oxygène) doivent être disponibles. En cas de survenue d'une réaction d'hypersensibilité, le traitement par ERWINASE doit être arrêté.

Le risque de réaction d'hypersensibilité augmente lorsque le traitement est répété . En cas de survenue d'une pancréatite le traitement doit être interrompu.

Une activité immunosuppressive de la L-asparaginase a été décrite dans des modèles animaux. L'administration de ce médicament chez l'homme peut favoriser l'apparition d'une infection.

La leucoencéphalopathie postérieure réversible est une complication rare des traitements par asparaginases . Ce syndrome se caractérise à l'imagerie par résonance magnétique (IRM) par des lésions/oedèmes réversibles (en quelques jours à quelques mois) se situant principalement dans la partie postérieure du cerveau. Les symptômes de la leucoencéphalopathie postérieure réversible incluent notamment : tension artérielle élevée, convulsions, céphalées, état mental altéré, troubles visuels aigus (principalement une cécité corticale ou une hémianopsie homonyme). La responsabilité des asparaginases, d'un traitement concomitant ou des affections sous-jacentes dans la survenue de la leucoencéphalopathie postérieure réversible n'est pas définie. Le traitement consiste en une prise en charge symptomatique, incluant toute mesure généralement utilisée dans la prise en charge des convulsions. Une interruption ou une diminution de la posologie des immunosuppresseurs administrés de manière concomitante peut s'avérer nécessaire. Il convient de solliciter l'avis d'un expert médical. Une surveillance attentive est nécessaire avant et pendant le traitement :

Le bilan hépatique doit être surveillé régulièrement durant le traitement.

Afin d'éviter la survenue d'une hyperglycémie et d'une pancréatite sévère, l'amylasémie, la lipasémie et/ou l'insulinémie doivent être surveillés. Une hyperglycémie peut être traitée par insuline si nécessaire.

Un bilan de la coagulation, incluant temps de prothrombine, temps de céphaline activé, taux de fibrinogène et d'antithrombine III (AT III), peut être effectué avant l'instauration du traitement et doit être réalisé à intervalles réguliers. En cas de survenue d'une coagulopathie symptomatique, le traitement par L-asparaginase doit être interrompu jusqu'à la disparition des troubles, puis réinstauré conformément au protocole.

La fonction rénale et l'uricémie doivent être surveillées.

Il est fortement recommandé de manipuler la poudre ou la solution avec prudence, car ERWINASE peut être sensibilisant .