Résumé des caractéristiques du médicament - ETHIGETODENBERT

Contraception hormonale orale.

Estroprogestatif combiné minidosé monophasique.

Indice de Pearl: 0,07 pour 100 années femmes (19095 cycles).

L'efficacité contraceptive résulte de trois actions complémentaires:

Au niveau de l'axe hypothalamohypophysaire par inhibition de l'ovulation,

Au niveau de la glaire cervicale qui devient imperméable à la migration des spermatozoïdes,

Au niveau de l'endomètre, qui devient impropre à la nidation.

Ethinyl-estradiol

Rapidement et complètement absorbé à partir du tractus gastro-intestinal,

Le pic plasmatique est atteint en 1-2 heures,

Par effet de premier passage, la biodisponibilité est environ de 45%,

L'éthinyl-estradiol est lié à l'albumine et augmente la capacité de liaison de la SHBG,

La demi-vie d'élimination est d'environ 28 heures,

L'éthinyl-estradiol est d'abord métabolisé par hydroxylation aromatique, puis méthylé et hydroxylé en métabolites libres, glucuro ou sulfoconjugués,

Les dérivés conjugués subissent un cycle entérohépatique,

40% environ des métabolites sont éliminés dans l'urine, 60 % environ par les fèces.

Gestodène

Rapidement et complètement absorbé à partir du tractus gastro-intestinal,

Le pic plasmatique est atteint en 1-2 heures,

Il n'existe pas d'effet de premier passage et la biodisponibilité est complète,

Le gestodène est très lié à la SHBG,

La demi-vie d'élimination est d'environ 18 heures,

Le noyau A est réduit, puis glucuroconjugué,

50% environ du gestodène est éliminé dans l'urine, 33 % environ par les fèces.

Effets indésirables relativement rares mais devant faire interrompre le traitement:

accidents thrombo-emboliques artériels (en particulier infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral);

accidents thrombo-emboliques veineux (phlébite, embolie pulmonaire);

hypertension artérielle, coronaropathies;

hyperlipidémies (hypertriglycéridémie et/ou hypercholestérolémie), diabète;

mastodynie sévère, mastopathie bénigne;

adénome hypophysaire à prolactine (éventuellement révélé par une galactorrhée);

céphalées importantes et inhabituelles, migraines, vertiges, modification de la vision;

exacerbation d'une comitialité;

adénome hépatique, ictères cholestatiques;

chloasma.

Effets indésirables plus fréquents, n'empêchant pas habituellement la poursuite du traitement mais pouvant faire envisager un changement du type d'estroprogestatif:

nausées, céphalées banales, prise de poids, irritabilité, jambes lourdes;

tension mammaire, saignements intermenstruels, oligoménorrhée, aménorrhée, modification de la libido;

irritation oculaire par les lentilles de contact;

Rarement:

acné, séborrhée, hypertrichose.

Autres:

lithiase biliaire.

Effets à l'arrêt du traitement:

aménorrhées post-thérapeutiques.

Des aménorrhées avec anovulation (survenant plus volontiers chez les femmes ayant des antécédents de cycles irréguliers) peuvent s'observer à l'arrêt du traitement. Elles cèdent en général spontanément. En cas de prolongation, avant toute nouvelle prescription, la recherche d'une éventuelle pathologie hypophysaire s'impose.

Le risque d'accident thromboembolique veineux augmente chez toutes les femmes prenant un contraceptif œstroprogestatif. Pour les informations concernant le risque thromboembolique veineux des différentes pilules œstro-progestatives .

Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes:

Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients

Accidents thrombo-emboliques artériels ou antécédents thrombo-emboliques artériels (en particulier infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral)

Accidents thrombo-emboliques veineux ou antécédents thrombo-emboliques veineux (phlébite, embolie pulmonaire) avec ou sans facteurs déclenchant

Affections cardiovasculaires: hypertension artérielle, coronaropathies, valvulopathies, troubles du rythme thrombogènes

Pathologie oculaire d'origine vasculaire

Diabète compliqué de micro ou de macro angiopathie

Tumeur maligne du sein et de l'utérus

Affections hépatiques sévères ou récentes

Tumeurs hypophysaires

Hémorragies génitales non diagnostiquées

Connectivites

Porphyries.

Ce médicament est généralement déconseillé dans les situations suivantes:

Tabagisme

Affections métaboliques: diabète non-compliqué, hyperlipidémies (hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie)

Obésité (indice de masse corporelle ≥ 30 kg/m²)

Otosclérose

Tumeurs bénignes du sein et dystrophies utérines (hyperplasie, fibrome)

Hyperprolactinémie avec ou sans galactorrhée

Insuffisance rénale

Cholestase récurrente ou prurit récidivant lors d'une grossesse antérieure

Herpès gestationis

Allaitement

En association avec les inducteurs enzymatiques, le ritonavir, le modafinil, la flunarizine, la troléandomycine .

Grossesse

Ce médicament n'est pas indiqué pendant la grossesse.

En clinique, à la différence du diéthylstilbestrol, les résultats de nombreuses études épidémiologiques permettent d'écarter, à ce jour, un risque malformatif des estrogènes administrés seuls ou en association, en début de grossesse.

Par ailleurs, les risques portant sur la différenciation sexuelle du fœtus (en particulier féminin), risques décrits avec d'anciens progestatifs très androgéniques, n'ont pas lieu d'être extrapolés aux progestatifs récents (comme celui présenté dans cette spécialité), nettement moins voire pas du tout androgéniques.

En conséquence, la découverte d'une grossesse sous estroprogestatifs n'en justifie pas l'interruption.

En cas d'allaitement, l'utilisation de ce médicament est déconseillée en raison du passage des estroprogestatifs dans le lait maternel.

Si la femme désire allaiter, un autre moyen de contraception doit être proposé.

Le surdosage peut se manifester par des signes digestifs (nausées, vomissements…) et des troubles du cycle.

Les interactions entre l'éthinyl-estradiol et d'autres substances peuvent conduire à une augmentation ou une diminution des concentrations plasmatiques d'éthinyl-estradiol.

La diminution des concentrations plasmatiques d'éthinyl-estradiol peut provoquer une augmentation de l'incidence des saignements intermenstruels et des irrégularités menstruelles et éventuellement réduire l'efficacité du contraceptif oral.

+ Inducteurs enzymatiques:

Anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, primidone, carbamazépine, topiramate); rifabutine; rifampicine; griséofulvine, éventuellement millepertuis.

Diminution de l'efficacité contraceptive par augmentation du métabolisme hépatique pendant le traitement et un cycle après l'arrêt du traitement. Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive non hormonale.

+ Ritonavir

Risque de diminution de l'efficacité contraceptive due à une diminution du taux d'estrogène. Une contraception non hormonale devra être utilisée.

+ Modafinil

Risque de diminution de l'efficacité contraceptive pendant le traitement et un cycle après l'arrêt du traitement par le modafinil.

+ Flunarizine

Risque de galactorrhée par augmentation de la susceptibilité du tissu mammaire à la prolactine par la flunarizine.

+ La troléandomycine

Peut augmenter le risque de cholestase intra-hépatique lors de l'administration concomitante de contraceptifs oraux estroprogestatifs.

La prise concomitante d'autres médicaments doit être connue afin d'identifier d'éventuelles interactions médicamenteuses.

Mises en garde spéciales

RISQUE THROMBO-EMBOLIQUE ARTERIEL ET VEINEUX

Avant la prescription d'une contraception orale estroprogestative, il importe de rechercher systématiquement les facteurs de risque thrombo-embolique artériel et veineux et de prendre en compte les contre-indications ou précautions d'emploi.

La survenue de symptômes pouvant faire craindre l'imminence d'une complication impose l'arrêt du traitement: céphalées importantes et inhabituelles, troubles oculaires, élévation de la pression artérielle, signes cliniques de phlébite et d'embolie pulmonaire.

1- Risque thrombo-embolique VEINEUX

L'utilisation de tout contraceptif estroprogestatif oral augmente le risque d'accident thrombo-embolique veineux par rapport à une non utilisation. Ce risque thrombo-embolique veineux est plus élevé pendant la première année d'utilisation mais reste cependant inférieur au risque d'accident thrombo-embolique veineux survenant pendant la grossesse et estimé à 60 cas pour 100 000 grossesses. Dans 1 à 2% des cas, ces accidents ont une évolution fatale.

Plusieurs études épidémiologiques ont montré que les femmes prenant une pilule estroprogestative contenant de l'éthinyl-estradiol, le plus souvent à la dose de 30 μg associé au gestodène, ont un risque d'accident thrombo-embolique veineux plus élevé que les femmes prenant une pilule estroprogestative contenant moins de 50 μg d'éthinyl-estradiol et du lévonorgestrel.

Pour les spécialités contenant 30 μg d'éthinyl-estradiol associé au désogestrel ou au gestodène, le risque relatif de survenue d'un accident thrombo-embolique veineux est estimé entre 1,5 et 2,0 par rapport aux contraceptifs contenant moins de 50 μg d'éthinyl-estradiol et du lévonorgestrel. Dans ce dernier cas, l'incidence d'un accident thrombo-embolique veineux est d'environ 20 cas pour 100 000 années-femmes d'utilisation. Pour le désogestrel et le gestodène, l'incidence est d'environ 30 à 40 cas pour 100 000 années-femmes d'utilisation: soit 10 à 20 cas supplémentaires pour 100 000 années-femmes d'utilisation.

Chez les femmes utilisant des contraceptifs pour la première fois, et tout au long de la première année d'utilisation, ce risque relatif serait plus important quelle que soit l'association estroprogestative utilisée.

Les données épidémiologiques suggèrent que le risque thrombo-embolique veineux des pilules contenant 20 μg d'éthinyl-estradiol et du désogestrel ou du gestodène n'est pas plus faible que celui des pilules contenant 30 μg d'éthinyl-estradiol.

L'ensemble de ces informations doit être pris en compte lors du choix de méthode contraceptive, en particulier lors de la prescription de ce type de pilule.

Les facteurs de risque thrombo-embolique veineux sont:

les antécédents personnels thrombo-emboliques avec ou sans facteur déclenchant, l'obésité (indice de masse corporelle ≥ 30 kg/m²) qui sont des contre-indications ;

l'intervention chirurgicale, l'alitement, et le post-partum: En cas d'intervention chirurgicale prévue, il convient d'interrompre l'œstro-progestatif un mois à l'avance. En cas d'immobilisation prolongée, le traitement sera également interrompu. En post-partum jusqu'au retour de couche, il est souhaitable d'utiliser une autre méthode contraceptive (contraception mécanique ou contraception orale progestative microdosée).

les antécédents familiaux: En cas d'antécédents familiaux thrombo-emboliques veineux (ayant touché un ou plusieurs sujets de moins de 50 ans) il peut être utile, avant la prescription de la contraception estroprogestative, de rechercher une anomalie favorisant la thrombose veineuse.

les varices (voir Précautions d'emploi).

2- Risque thrombo-embolique ARTERIEL

Les données disponibles sur le risque d'infarctus du myocarde ne permettent pas de conclure à un risque différent entre les utilisatrices de contraceptifs estroprogestatifs de 2^ème et de 3^ème génération.

Le risque thrombo-embolique artériel associé à la prise de contraceptifs estroprogestatifs augmente avec l'âge et le tabagisme. C'est pourquoi les femmes de plus de 35 ans sous contraceptif oral doivent impérativement cesser de fumer.

Les autres facteurs de risque thrombo-embolique artériel sont:

Certaines affections cardiovasculaires: HTA, coronaropathies, valvulopathies, troubles du rythme thrombogènes, le diabète: qui constituent des contre-indications , et les dyslipidémies;

L'âge: le risque thrombotique artériel augmentant avec l'âge; le rapport bénéfice/risque de cette contraception devra être réévalué individuellement à partir de 35 ans.

CANCERS GYNECOLOGIQUES

Une méta-analyse regroupant les données de 54 études internationales a mis en évidence une légère augmentation du risque de cancer du sein chez les utilisatrices de contraceptifs oraux.

L'augmentation du risque ne semble pas dépendante de la durée d'utilisation ni de l'existence de facteurs de risque tels que la nulliparité et les antécédents familiaux de cancer du sein. Cette augmentation est transitoire et disparaît 10 ans après l'arrêt de son utilisation.

La surveillance clinique plus régulière des femmes sous contraceptif estroprogestatif, permettant un diagnostic plus précoce, pourrait jouer un rôle important dans l'augmentation du nombre de cancers du sein diagnostiqués.

Les données publiées ne sont pas de nature à remettre en cause l'utilisation des contraceptifs oraux dont les bénéfices sont nettement supérieurs aux risques éventuels.

Par ailleurs, la contraception estroprogestative diminue le risque de cancer de l'ovaire et de l'endomètre.

Liées aux excipients

En raison de la présence de saccharose, ce médicament est contre-indiqué en cas d'intolérance au fructose, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en sucrase-isomaltase.

En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.

Précautions d'emploi

Un examen médical est nécessaire avant et en cours de traitement; les contrôles porteront essentiellement sur: poids, tension artérielle, seins, appareil génital, frottis cervico-vaginaux, triglycéridémie et cholestérolémie, glycémie.

Une surveillance attentive doit être exercée chez les patientes présentant: épilepsie, migraine, asthme, antécédents vasculaires artériels familiaux et varices.

La survenue de troubles digestifs intercurrents dans les 4 heures suivant la prise, tels que vomissements ou diarrhée sévère peut entraîner une inefficacité transitoire de la méthode, et imposer la conduite à tenir préconisée en cas d'oubli de moins de 12 heures. Si ces épisodes se répètent sur plusieurs jours, il est alors nécessaire d'associer une autre méthode contraceptive en particulier de type mécanique (préservatif masculin, spermicides...) jusqu'à la reprise de la plaquette suivante.

Des métrorragies et des spottings peuvent apparaître, plus particulièrement pendant les premiers mois d'utilisation. Ils cessent en général spontanément et il n'y a pas lieu d'interrompre le traitement.

Si ces saignements persistent ou apparaissent pour la première fois après une utilisation prolongée, la recherche d'une éventuelle cause organique s'impose.

En cas de chloasma apparu lors d'une grossesse, il est recommandé d'éviter les expositions solaires.