Résumé des caractéristiques du médicament - ETHYOL

Chimiothérapie

Prévention du risque de neutropénie et de ses conséquences (en particulier les infections) due à l'utilisation combinée de cyclophosphamide et de cisplatine chez des patientes atteintes de carcinome ovarien avancé (FIGO stade III ou IV).

Prévention de la néphrotoxicité cumulative du cisplatine et des traitements contenant du cisplatine, lorsque les doses unitaires de celui-ci sont comprises entre 60 et 120 mg/m², en association à des mesures d'hydratation adéquates chez les patients présentant des tumeurs solides avancées non germinales.

Radiothérapie

Prévention des xérostomies aiguës et tardives dans les cancers ORL, en association avec une radiothérapie fractionnée standard. Le rapport bénéfice/risque d'Ethyol en association avec la radiothérapie de conformation avec modulation d'intensité n'a pas été établi.

Ethyol (amifostine ; éthanethiol, 2-[(3-amino propyl)amino]-dihydrogène phosphate (ester)) est un thiophosphate organique qui, dans les modèles animaux, protège sélectivement les tissus sains mais non les tumeurs contre la cytotoxicité des radiations ionisantes, des agents de chimiothérapie ayant pour cible l'ADN (agents alkylants classiques tels que le cyclophosphamide et non classiques tels que la mitomycine-C) et les analogues au platine.

Ethyol est une prodrogue qui est déphosphorylée en son métabolite actif, le WR‑1065 (thiol libre), par la phosphatase alcaline et qui quitte rapidement la circulation sanguine.

Études cliniques

Chimiothérapie pour le cancer de l'ovaire

Une étude randomisée et contrôlée a comparé six cycles de cyclophosphamide 1000 mg/m², et de cisplatine 100 mg/m² avec ou sans prétraitement par l'Ethyol 910 mg/m². Après des cures multiples de chimiothérapie, un prétraitement (CP) avec l'Ethyol a réduit considérablement la toxicité rénale cumulative associée à la cisplatine, évaluée par la proportion de patients qui présentaient une réduction ≥ 40 % de la clairance de la créatinine d'après les résultats du prétraitement, des élévations prolongées de la créatininémie (> 1,5 mg/dl), ou une hypomagnésémie grave. Les analyses choisies des effets de l'Ethyol sur la réduction de la toxicité rénale cumulative due à la cisplatine lors d'une étude randomisée sur le cancer de l'ovaire sont présentées dans les tableaux ci-dessous.

Proportion de patients présentant une réduction ≥ 40 % de la clairance de la créatinine calculée*

*Les valeurs de la clairance de la créatinine ont été calculées à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault, Nephron 1976 ; 16 :31-41.

Grades de toxicité NCI relatifs aux niveaux de magnésium sérique pour la dernière cure de chaque patient

*selon la statistique du chi carré de Mantel-Haenszel (test bilatéral)

Il a été constaté qu'un prétraitement par l'amifostine (910 mg/m²) protège contre la toxicité hématologique cumulative associée à la combinaison cisplatine (100 mg/m²) et cyclophosphamide (1000 mg/m²) lors du traitement du cancer de l'ovaire de stades III et IV. L'incidence de la neutropénie de grade 4 associée à de la fièvre et/ou des infections était le critère d'évaluation principal utilisé pour évaluer la toxicité hématologique. L'incidence totale de neutropénie par patient, associée à de la fièvre et/ou des signes et symptômes d'infections nécessitant un traitement par des antibiotiques après 6 cures à des intervalles de 3 semaines dans l'ensemble des 242 patients est présentée dans le tableau ci-dessous.

Incidence de la neutropénie associée à de la fièvre et/ou un signe d'infection nécessitant un traitement par des antibiotiques

*selon la statistique du chi carré de Mantel-Haenszel (test bilatéral)

La conservation de l'efficacité antitumorale d'une chimiothérapie à base de cisplatine et de cyclophosphamide a été évaluée grâce aux données de la réponse tumorale. Les résultats démontrent que l'amifostine ne réduit pas l'efficacité antitumorale de la chimiothérapie à base de cisplatine et de cyclophosphamide.

Radiothérapie pour le cancer de la tête et du cou

Une étude randomisée et contrôlée de rayonnement fractionné (RT) standard (1,8 Gy – 2,0 Gy/jour pendant 5 jours/semaine pendant 5-7 semaines) avec ou sans Ethyol, administré à raison de 200 mg/m² sous forme de perfusion iv pendant 3 minutes, 15-30 minutes avant chaque fraction de rayonnement, a été réalisée avec 315 patients souffrant d'un cancer de la tête et du cou. Les critères d'efficacité primaires de cette étude pour évaluer les toxicités associées au rayonnement sur la région de la tête et du cou, étaient l'incidence d'une xérostomie aiguë de grade 2 ou plus (survenue ≤ 90 jours à compter du début de la radiothérapie) et tardive (survenue 1 an après le début de la radiothérapie), et l'incidence d'une mucosite aiguë de grade 3 ou plus. L'incidence de la xérostomie aiguë et tardive de grade 2 ou plus a été considérablement réduite (voir le tableau ci-dessous). Bien que l'incidence de la mucosite de grade 3 ou plus était moindre dans le bras recevant de l'amifostine, la différence entre les deux bras de traitement n'était pas statistiquement significative.

Incidence de la xérostomie de grade 2 ou plus (critères RTOG)

*d'après le test exact de Fisher.

Le paramètre principal pour évaluer l'efficacité antitumorale a été l'incidence du contrôle loco-régional à 1 an. Le contrôle loco-régional, la survie sans maladie et la survie globale étaient comparables dans les deux groupes de traitement après une année de suivi.

Les études de pharmacocinétique clinique ont montré que l'amifostine est rapidement éliminée du plasma avec < 10 % restant dans le plasma 6 minutes après l'administration du médicament. L'amifostine est rapidement métabolisée en son métabolite actif, le WR-1065 (thiol libre). Le WR‑33278 (disulfide) est le métabolite inactif suivant. On ne sait pas si l'amifostine franchit la barrière placentaire.

Après une perfusion en 15 minutes d'une dose de 910 mg/m², la demi-vie a est < 1 minute, la demi‑vie d'élimination de l'amifostine est < 10 minutes.

Au cours d'une perfusion en 15 minutes d'une dose de 910 mg/m² d'amifostine, la concentration maximale dans le plasma est d'environ 200 µmol/l, le Vd_ss est 7 litres et la clairance est de 2 litres/min. La concentration maximale dans le plasma du métabolite actif WR‑1065 durant une perfusion de 15 minutes est d'environ 35 µmol/l. La mesure du WR-1065 dans les cellules de la moelle osseuse 5‑8 minutes après la perfusion chez 3 malades était de 82, 121 et 227 µmol/kg.

Le principal mécanisme de clairance d'Ethyol s'effectue par métabolisme, plutôt que par élimination rénale et gastro-intestinale. Après une perfusion intraveineuse de 740 mg/m² d'Ethyol de 15 minutes, l'excrétion rénale de la molécule mère et de ses deux métabolites connus était faible dans l'heure qui suivait l'administration du produit, de l'ordre de 1,05 %, 1,38 %, et 4,2 % de la dose administrée respectivement pour la molécule mère, le dérivé thiol, et le disulfide.

Hypersensibilité à l'amifostine ou aux aminothiols. Les patients hypotendus ou déshydratés ne doivent pas recevoir Ethyol.

Grossesse et femmes en âge de procréer

Il n'y a pas suffisamment de données sur l'utilisation d'Ethyol chez les femmes enceintes. Dans la mesure où ce médicament est administré avec des traitements connus pour être tératogènes, il n'est pas recommandé au cours de la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode contraceptive.

Allaitement

On ne sait pas si l'amifostine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain. Il n'est pas possible d'exclure un risque pour les nouveau-nés/nourrissons. Par ailleurs, puisque Ethyol doit être administré conjointement à des médicaments qui sont connus pour être tétarogènes et mutagènes, il est recommandé d'interrompre l'allaitement avant de commencer un traitement avec Ethyol.

Fertilité

Les études chez l'animal ont montré une dégénérescence bilatérale de l'épithélium germinal des testicules et une hypospermie bilatérale dans l'épididyme . Le risque potentiel pour l'homme n'est pas connu.

Lors des études de phase I, la dose unique maximale d'Ethyol administrée était de 1.300 mg/m². Il n'existe aucune information sur des doses plus élevées chez l'adulte. Dans le cadre d'études cliniques, des enfants ont reçu des doses allant jusqu'à 2,7 g/m² sans effet indésirable. Des doses multiples (jusqu'à trois fois la dose unique recommandée de 740-910 mg/m²) ont été administrées sans risque sur une période de 24 heures au cours d'études. Après une administration réitérée d'Ethyol 2 et 4 heures après la dose initiale, il n'y a pas eu de preuve d'effets indésirables augmentés ou cumulatifs, particulièrement nausées et vomissements ou hypotension. Le symptôme de surdosage le plus probable devrait être l'hypotension qui peut être contrôlée par une perfusion de sérum physiologique ou tout autre traitement symptomatique. La DL50 chez les souris se situe entre 554 mg/kg et 1140 mg/kg.

Il n'existe que peu de données quant au risque d'interaction. La clairance plasmatique rapide de l'amifostine minimise le risque d'interactions entre l'amifostine et d'autres médicaments.

Une attention particulière est nécessaire en cas d'administration concomitante d'Ethyol et d'antihypertenseurs ou d'autres médicaments susceptibles de potentialiser une hypotension.

Aucune étude d'interaction spécifique n'a été réalisée chez les patients recevant Ethyol et une radiothérapie.

Hypotension

Il est nécessaire que les malades soient convenablement hydratés avant la perfusion d'Ethyol et qu'ils soient maintenus en position allongée durant la perfusion de la solution reconstituée d'Ethyol. En cas d'hypotension, les malades doivent être placés dans la position de Trendelenburg et être perfusés avec du sérum physiologique. Cependant, malgré une hydratation convenable et le maintien du patient en position allongée, une hypotension peut survenir au cours ou juste après la perfusion d'Ethyol.

Avant la chimiothérapie et si cela est envisageable sur le plan médical, tout traitement anti‑hypertenseur doit être interrompu 24 heures avant l'administration d'Ethyol. La pression sanguine de ces patients doit être étroitement surveillée pendant et après le traitement. Les patients qui reçoivent un traitement concomitant anti‑hypertenseur, ainsi que les patients souffrant déjà de maladies cardiovasculaires ou cérébrovasculaires, telles qu'une cardiopathie ischémique, des arythmies, une insuffisance cardiaque congestive ou bien qui ont des antécédents d'accident cérébral vasculaire ou d'une ischémie cérébrale transitoire nécessitent une surveillance étroite pendant le traitement.

Réactions cutanées graves

Des réactions cutanées graves nécessitant une hospitalisation et une interruption du traitement ont été rarement rapportées avec Ethyol. Ces réactions cutanées, parfois fatales, incluent des cas d'érythème polymorphe, de syndrome de Stevens-Johnson, de nécrolyse épidermique toxique, de toxidermie, de dermatoses bulleuses et de syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS). La plupart de ces réactions concernaient des patients recevant Ethyol comme radioprotecteur, et sont apparues dans un délai de 10 jours ou plus après le début du traitement par Ethyol. Une évaluation du patient sur le plan cutané doit être réalisée avant chaque administration d'Ethyol en portant une attention particulière à la survenue des événements suivants :

tout rash apparaissant au niveau des lèvres ou d'une muqueuse, et ne pouvant être attribué à une autre étiologie (par exemple mucites radio-induites, herpes simplex etc.),

lésions érythémateuses, œdémateuses ou bulleuses de la paume des mains ou de la plante des pieds et/ou autre réaction cutanée du tronc (face antérieure, face postérieure, abdomen),

réactions cutanées associées à une fièvre ou tout autre signe général.

Les réactions cutanées doivent être clairement différenciées des dermatites radio-induites et des réactions cutanées liées à une autre étiologie.

En cas de réactions cutanées apparaissant à distance du site d'injection ou en dehors du territoire d'irradiation et sans étiologie connue, l'administration d'Ethyol doit être suspendue et une consultation dermatologique ainsi qu'une biopsie doivent être envisagées afin de classifier la réaction. La réaction cutanée doit être traitée de manière symptomatique. La reprise du traitement par Ethyol est une décision médicale fondée sur une évaluation clinique et une consultation dermatologique appropriée.

Ethyol doit être arrêté définitivement devant toute réaction cutanée considérée comme étant un érythème polymorphe, une nécrolyse épidermique toxique, un syndrome de Stevens-Johnson, ou une dermatite exfoliative, et toute réaction cutanée associée à une fièvre ou tout autre signe général ne pouvant être attribuée à une autre étiologie.

Les professionnels de santé doivent éviter tout contact du produit avec la peau ou les muqueuses, en raison du risque de réactions cutanées, par exemple urticaire.

Insuffisance rénale / hypocalcémie

Lors de l'utilisation d'Ethyol, la fonction rénale doit être surveillée attentivement chez les patients présentant des facteurs de risque connus d'insuffisance rénale tels que vomissements, déshydratation, hypotension sévère, chimiothérapie néphrotoxique, ou chez les personnes âgées.

Bien que les cas d'hypocalcémie avec retentissement clinique soient rares, il y a lieu de surveiller les taux sériques de calcium chez les malades présentant un risque d'hypocalcémie tels que ceux atteints de syndrome néphrotique, ou patients recevant plusieurs doses d'Ethyol. En cas de besoin, des suppléments calciques doivent être administrés. Une surveillance attentive des malades recevant des agents hypocalcémiants est nécessaire.

Convulsions

Lors de l'administration d'Ethyol, de rares cas de convulsions ont été rapportés. Une surveillance attentive des malades recevant d'autres médicaments susceptibles de provoquer des convulsions est nécessaire.

Vomissements

Il est recommandé d'administrer un traitement antiémétique associant 20 mg IV de dexaméthasone et un antagoniste sélectif des récepteurs 5HT3 à la sérotonine avant et pendant la perfusion d'Ethyol aux doses recommandées pour la chimiothérapie (740-910 mg/m² d'Ethyol), notamment lorsque celle-ci est utilisée avec une chimiothérapie fortement émétisante telle que le cisplatine. Lorsqu'Ethyol est administré avec une chimiothérapie fortement émétisante, il faut suivre attentivement le bilan hydrique du patient. Aux doses adaptées à la radiothérapie (200 mg/m² par fraction de 2 Gy), une prophylaxie antiémétique est recommandée.

Informations supplémentaires

Avant la radiothérapie, Ethyol doit être administré à la dose recommandée (200 mg/m² par fraction de 2 Gy) pendant 3 minutes. Ethyol n'est pas indiqué lorsque les glandes parotides ne sont pas dans le champ d'irradiation.

Les données relatives à une utilisation d'Ethyol dans le cadre de schémas thérapeutiques associant une chimiothérapie à base de cisplatine ou d'agents alkylants (dose d'Ethyol : 910 mg/m²) et une radiothérapie (dose d'Ethyol : 200 mg/m²) sont limitées.

Il n'existe pas de données en faveur d'un bénéfice à long terme de l'amifostine en ce qui concerne un cancer secondaire, une fibrose tardive ou une toxicité cutanée retardée.