Résumé des caractéristiques du médicament - ETORICOXIB

Traitement symptomatique de la douleur et des signes inflammatoires associés à la crise de goutte.

La décision de prescrire un inhibiteur sélectif de la COX‑2 doit être basée sur l'évaluation de l'ensemble des risques spécifiques à chaque patient .

Etoricoxib Zydus France est indiqué chez les adultes et adolescents à partir de 16 ans.

Aux doses thérapeutiques, l'étoricoxib par voie orale est un inhibiteur sélectif de la cyclooxygénase‑2 (COX‑2).

Dans les études de pharmacologie clinique, l'étoricoxib a entraîné une inhibition dose‑dépendante de la COX‑2 sans inhibition de la COX‑1 à des doses allant jusqu'à 150 mg par jour. L'étoricoxib n'a pas inhibé la synthèse des prostaglandines gastriques et n'a pas eu d'effet sur la fonction plaquettaire.

La cyclooxygénase est responsable de la synthèse des prostaglandines. Deux isoformes, la COX‑1 et la COX‑2, ont été identifiées. La COX‑2 est l'isoforme de l'enzyme qui est induite par des stimuli pro‑inflammatoires, et est supposée être principalement responsable de la synthèse des médiateurs prostanoïdes de la douleur, de l'inflammation et de la fièvre. La COX‑2 est également impliquée dans l'ovulation, l'implantation et la fermeture du canal artériel, la régulation de la fonction rénale et dans certaines fonctions du système nerveux central (induction de la fièvre, nociception et fonction cognitive). Elle pourrait également jouer un rôle dans la cicatrisation des ulcères. La COX‑2 a été identifiée dans les tissus entourant les ulcères gastriques chez l'homme, mais son implication dans la cicatrisation des ulcères n'a pas été établie.

Absorption

Administré par voie orale, l'étoricoxib est bien absorbé. La biodisponibilité absolue est d'environ 100 %. Après administration chez des adultes à jeun d'une dose de 120 mg, le pic de concentration plasmatique à l'état d'équilibre, (moyenne géométrique C_max = 3,6 µg/ml) a été observé après environ 1 heure (T_max). La moyenne géométrique de l'aire sous la courbe (ASC_0-24h) a été de 37,8 µg•h/ml. Les paramètres pharmacocinétiques de l'étoricoxib sont linéaires pour l'intervalle des doses thérapeutiques utilisées.

La prise de nourriture (repas riches en graisses) n'a pas eu d'effet sur l'importance de l'absorption de l'étoricoxib après administration d'une dose de 120 mg. Le taux d'absorption a été modifié, entraînant une diminution de 36 % de la C_max et une augmentation de 2 heures du T_max. Ces données ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Au cours des essais cliniques, l'étoricoxib a été administré sans tenir compte de la prise d'aliments.

Distribution

La liaison de l'étoricoxib aux protéines plasmatiques chez l'homme est d'environ 92 %, à des concentrations de 0,05 à 5 µg/ml. Le volume de distribution à l'état d'équilibre (V_dss) est d'environ 120 litres chez l'homme.

L'étoricoxib traverse la barrière placentaire chez le rat et le lapin, ainsi que la barrière hémato-encéphalique chez le rat.

Biotransformation

L'étoricoxib est très largement métabolisé avec moins de 1 % de la dose administrée retrouvée sous forme inchangée dans les urines. La principale voie métabolique pour former le dérivé 6'‑ hydroxyméthyl est catalysée par des enzymes CYP. Le CYP3A4 semble contribuer au métabolisme de l'étoricoxib in vivo. Des études in vitro indiquent que les CYP2D6, 2C9, 1A2 et 2C19 peuvent aussi catalyser la voie métabolique principale, mais leur importance quantitative n'a pas été étudiée in vivo.

Cinq métabolites ont été identifiés chez l'homme. Le principal métabolite est le dérivé 6'-acide carboxylique de l'étoricoxib formé par oxydation supplémentaire du dérivé 6'-hydroxyméthyl. Ces principaux métabolites n'ont pas démontré d'activité mesurable ou n'ont démontré qu'une faible activité en tant qu'inhibiteurs de la COX-2. Aucun de ces métabolites n'inhibe la COX-1.

Élimination

Après administration d'une dose unique intraveineuse radiomarquée de 25 mg d'étoricoxib à des sujets sains, 70 % de la radioactivité a été retrouvée dans les urines et 20 % dans les fèces, principalement sous forme de métabolites. Moins de 2 % ont été retrouvés sous forme inchangée.

L'étoricoxib est presque exclusivement éliminé sous forme de métabolites par voie rénale. A l'état d'équilibre, les concentrations d'étoricoxib sont atteintes en sept jours après l'administration de 120 mg une fois par jour, avec un rapport d'accumulation d'environ 2, ce qui correspond à une demi-vie d'accumulation d'environ 22 heures. La clairance plasmatique est estimée à environ 50 ml/min pour une dose intraveineuse de 25 mg.

Particularités liées aux patients

Patients âgés : les paramètres pharmacocinétiques chez le sujet âgé (65 ans ou plus) sont similaires à ceux du sujet jeune.

Sexe : les paramètres pharmacocinétiques de l'étoricoxib sont comparables entre hommes et femmes.

Insuffisance hépatique : les patients ayant une atteinte hépatique légère (score de Child-Pugh de 5 à 6) ayant reçu 60 mg d'étoricoxib une fois par jour, ont eu une ASC moyenne d'environ 16 % supérieure à celle des sujets sains ayant reçu la même posologie. Les patients ayant une atteinte hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à 9) ayant reçu une dose de 60 mg d'étoricoxib un jour sur deux ont eu une ASC moyenne semblable à celle des sujets sains ayant reçu 60 mg d'étoricoxib une fois par jour ; l'étoricoxib 30 mg administré une fois par jour n'a pas été étudié dans cette population. Il n'y a pas de données cliniques ou pharmacocinétiques chez des patients ayant une atteinte hépatique sévère (score de Child-Pugh ³ 10) .

Insuffisance rénale : les paramètres pharmacocinétiques d'une dose unique de 120 mg d'étoricoxib chez des patients ayant une insuffisance rénale modérée à sévère et chez des patients en insuffisance rénale terminale sous hémodialyse n'ont pas été significativement différents de ceux des sujets sains. L'hémodialyse a contribué de façon négligeable à l'élimination (clairance sous dialyse d'environ 50 ml/min) .

Enfants : les paramètres pharmacocinétiques de l'étoricoxib chez les enfants (âge < 12 ans) n'ont pas été étudiés.

Dans une étude pharmacocinétique (n = 16) menée chez des adolescents (âgés de 12 à 17 ans), les paramètres pharmacocinétiques des adolescents pesant de 40 à 60 kg ayant reçu 60 mg d'étoricoxib une fois par jour, et ceux des adolescents ayant un poids > 60 kg ayant reçu 90 mg d'étoricoxib une fois par jour ont été similaires à ceux observés chez l'adulte ayant reçu 90 mg d'étoricoxib une fois par jour. La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'étoricoxib administré à des enfants n'ont pas été établies .

Résumé du profil de sécurité

Dans les études cliniques, la sécurité de l'étoricoxib a été évaluée chez 7 152 sujets, dont 4 614 patients atteints d'arthrose, de polyarthrite rhumatoïde (PR), de lombalgie chronique ou de spondylarthrite ankylosante (environ 600 patients atteints d'arthrose ou de PR ont été traités pendant un an ou plus).

Dans les études cliniques, le profil d'effets indésirables a été similaire chez les patients atteints d'arthrose ou de PR traités par l'étoricoxib pendant un an ou plus.

Dans une étude clinique du traitement de la crise de goutte, les patients ont été traités par l'étoricoxib 120 mg une fois par jour pendant 8 jours. Le profil d'effets indésirables dans cette étude a été généralement similaire à celui rapporté dans les études combinées menées dans l'arthrose, la PR et les lombalgies chroniques.

Dans les études cliniques des douleurs postopératoires aiguës après une intervention dentaire, menées chez 614 patients traités par l'étoricoxib (90 mg ou 120 mg), le profil d'effets indésirables a été généralement similaire à celui rapporté dans les études combinées menées dans l'arthrose, la PR et les lombalgies chroniques.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables ci‑dessous ont été rapportés avec une incidence supérieure à celle observée sous placebo dans les études cliniques menées chez des patients atteints d'arthrose, de PR, de lombalgies chroniques ou de spondylarthrite ankylosante, traités par l'étoricoxib aux doses recommandées de 30 mg, 60 mg ou 90 mg pendant une durée allant jusqu'à 12 semaines, ou pendant une durée allant jusqu'à 3 ans et 1/2 dans les études du programme MEDAL, pendant une durée allant jusqu'à 7 jours dans les études à court terme des douleurs aiguës, ou ont été signalés dans le cadre de la pharmacovigilance (voir Tableau 1).

Catégorie de fréquence définie pour chaque effet indésirable par l'incidence rapportée dans la base de données des études cliniques:

très fréquent (≥ 1/10)

fréquent (≥ 1/100, < 1/10)

peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)

rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

très rare (< 1/10 000).

Tableau 1 :

‡ Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la pharmacovigilance. Sa fréquence rapportée a été estimée sur la base de la fréquence la plus élevée observée dans les données des études cliniques combinées par indication et dose autorisée.

† La catégorie de fréquence « rare » a été définie conformément à la ligne directrice pour le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) (rév. 2, septembre 2009) sur la base d'une limite supérieure estimée de l'intervalle de confiance à 95 % pour 0 événement en prenant en compte le nombre de patients traités par l'étoricoxib dans l'analyse des données de phase III combinées par dose et indication (n = 15 470).

ß « Hypersensibilité » inclut les termes « allergie », « allergie médicamenteuse », « hypersensibilité médicamenteuse », « hypersensibilité », « hypersensibilité SAI », « réaction d'hypersensibilité » et « allergie non spécifique ».

§ Sur la base des analyses des études cliniques à long terme contrôlées contre placebo et comparateur actif, les inhibiteurs de la COX‑2 ont été associés à un risque accru d'événements thrombotiques artériels graves, incluant infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral. Selon les données existantes, l'augmentation du risque absolu de ces événements ne devrait pas excéder 1 % par an (peu fréquent).

Les effets indésirables graves suivants ont été rapportés lors de l'utilisation d'AINS et ne peuvent être exclus pour l'étoricoxib : néphrotoxicité, incluant néphrite interstitielle et syndrome néphrotique.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients .

Ulcère peptique évolutif ou saignement gastro-intestinal (GI).

Patients qui, après la prise d'acide acétylsalicylique ou la prise d'AINS y compris les inhibiteurs de la COX-2 (cyclo-oxygénase-2), présentent un bronchospasme, une rhinite aiguë, des polypes nasaux, un œdème de Quincke, une urticaire ou des réactions de type allergique.

Grossesse et allaitement .

Insuffisance hépatique sévère (albumine sérique < 25 g/l ou score de Child-Pugh ³ 10).

Clairance de la créatinine estimée < 30 ml/min.

Enfants et adolescents de moins de 16 ans.

Maladie inflammatoire de l'intestin.

Insuffisance cardiaque congestive (NYHA II-IV).

Hypertension artérielle non convenablement contrôlée et dont les valeurs sont, de façon persistante, supérieures à 140/90 mm Hg.

Cardiopathie ischémique avérée, artériopathie périphérique et/ou antécédent d'accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire).

Grossesse

Pour l'étoricoxib, il n'existe pas de données sur l'utilisation de ce médicament chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction . Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Comme les autres médicaments inhibant la synthèse des prostaglandines, l'étoricoxib peut provoquer une inertie utérine et une fermeture prématurée du canal artériel pendant le dernier trimestre. L'étoricoxib est contre‑indiqué pendant la grossesse . En cas de survenue d'une grossesse pendant le traitement, le traitement par l'étoricoxib doit être arrêté.

Allaitement

On ne sait pas si l'étoricoxib est excrété dans le lait maternel humain. L'étoricoxib est excrété dans le lait des rates allaitantes. Les femmes traitées par l'étoricoxib ne doivent pas allaiter .

Fertilité

Comme pour tout médicament connu pour inhiber la COX‑2, l'utilisation d'étoricoxib chez les femmes qui envisagent une grossesse n'est pas recommandée.

Symptômes

Au cours des études cliniques, l'administration de doses uniques d'étoricoxib allant jusqu'à 500 mg et de doses multiples allant jusqu'à 150 mg par jour pendant 21 jours, n'a pas entraîné de toxicité significative. Des cas de surdosage aigu ont été rapportés avec l'étoricoxib, bien que dans la plupart des cas aucun effet indésirable n'ait été rapporté. Les effets indésirables les plus fréquemment observés étaient cohérents avec le profil de sécurité de l'étoricoxib (par exemple, effets gastrointestinaux, effets cardio-rénaux).

Conduite à tenir

En cas de surdosage, il est raisonnable de recourir aux mesures de prise en charge habituelles, par exemple évacuation gastrique de la substance non absorbée, surveillance clinique et, si nécessaire, traitement symptomatique.

L'étoricoxib n'est pas dialysable par hémodialyse ; la possibilité de dialyser l'étoricoxib par dialyse péritonéale n'est pas connue.

Interactions pharmacodynamiques

Anticoagulants oraux : chez des sujets stabilisés traités au long cours par la warfarine, l'administration de 120 mg/jour d'étoricoxib s'est accompagnée d'une augmentation d'environ 13 % du temps de Quick exprimé en rapport international normalisé (RIN). Par conséquent, le temps de Quick exprimé en RIN des patients recevant des anticoagulants oraux sera étroitement surveillé, particulièrement pendant les tout premiers jours de l'instauration du traitement par l'étoricoxib ou lors d'un changement de posologie .

Diurétiques, IEC et antagonistes de l'angiotensine II : les AINS peuvent réduire l'effet des diurétiques et d'autres médicaments antihypertenseurs. Chez certains patients ayant une fonction rénale altérée (par exemple : patients déshydratés ou sujets âgés présentant une insuffisance rénale), la coadministration d'un IEC ou d'un antagoniste de l'angiotensine II et d'un inhibiteur de la cyclo‑oxygénase peut entraîner une augmentation de la détérioration de la fonction rénale pouvant aller jusqu'à une éventuelle insuffisance rénale aiguë, habituellement réversible. Ces interactions seront prises en compte chez les patients traités de façon concomitante par étoricoxib et IEC ou antagoniste de l'angiotensine II. Par conséquent, ces traitements seront associés avec prudence, surtout chez le sujet âgé. Les patients devront être correctement hydratés et la fonction rénale devra être surveillée après l'instauration du traitement concomitant, puis de façon périodique.

Acide acétylsalicylique : dans une étude chez des sujets sains, à l'état d'équilibre, l'administration de 120 mg d'étoricoxib par jour n'a pas eu d'effet sur l'activité antiplaquettaire de l'acide acétylsalicylique (81 mg une fois par jour). L'étoricoxib peut être administré en même temps que l'acide acétylsalicylique aux doses utilisées en prévention cardiovasculaire (faibles doses d'acide acétylsalicylique). Cependant, l'administration concomitante de faibles doses d'acide acétylsalicylique et d'étoricoxib peut entraîner une fréquence accrue d'ulcérations gastrointestinales ou d'autres complications, comparée à l'utilisation d'étoricoxib seul. L'administration concomitante d'étoricoxib et de doses d'acide acétylsalicylique supérieures à celles utilisées en prévention cardiovasculaire ou avec d'autres AINS est déconseillée .

Ciclosporine et tacrolimus : bien que cette interaction n'ait pas ete etudiee avec l'etoricoxib, la co-administration de ciclosporine ou de tacrolimus avec tout AINS peut augmenter l'effet nephrotoxique de la ciclosporine ou du tacrolimus. La fonction renale sera surveillee en cas d'utilisation concomitante de l'etoricoxib avec l'un de ces medicaments.

Interactions pharmacocinétiques

Effet de l'étoricoxib sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

Lithium : les AINS diminuent l'excrétion rénale du lithium et par conséquent augmentent les taux plasmatiques du lithium. Si nécessaire, contrôler étroitement la lithémie et adapter la posologie du lithium pendant l'association et à l'arrêt de l'AINS.

Méthotrexate : deux études ont évalué les effets de 60, 90 ou 120 mg d'étoricoxib administré une fois par jour pendant sept jours chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde recevant des doses de méthotrexate de 7,5 à 20 mg une fois par semaine. L'étoricoxib aux doses de 60 mg et 90 mg n'a pas eu d'effet sur les concentrations plasmatiques du méthotrexate ou sur la clairance rénale. Dans une étude, l'étoricoxib à la dose de 120 mg n'a pas eu d'effet sur les concentrations plasmatiques de méthotrexate, ni sur la clairance rénale alors que dans une autre étude, l'étoricoxib à la dose de 120 mg a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques du méthotrexate de 28 % et a diminué la clairance rénale du méthotrexate de 13 %. Une surveillance adéquate de la toxicité du méthotrexate est recommandée lorsque l'étoricoxib et le méthotrexate sont administrés de façon concomitante.

Contraceptifs oraux : l'étoricoxib 60 mg, administré pendant 21 jours avec un contraceptif oral contenant 35 mcg d'éthinyl-estradiol (EE) et 0,5 à 1 mg de noréthindrone, a augmenté l'ASC_0-24h à l'état d'équilibre de l'EE de 37 %. L'étoricoxib 120 mg administré avec le même contraceptif oral, de manière concomitante, ou avec un intervalle de 12 heures, a augmenté l'ASC_0-24h à l'état d'équilibre de l'EE de 50 à 60 %. Cette augmentation de la concentration d'EE doit être prise en compte lors du choix d'un contraceptif oral approprié, en cas de traitement par l'étoricoxib. L'exposition plus importante à l'EE peut augmenter l'incidence d'événements indésirables associés aux contraceptifs oraux (par exemple : événements thrombo‑emboliques veineux chez les femmes à risque).

Traitement Hormonal Substitutif (THS) : l'administration d'étoricoxib 120 mg et d'un traitement hormonal substitutif avec des œstrogènes sulfoconjugués équins à la dose de 0,625 mg pendant 28 jours, a augmenté la moyenne de l'ASC_0-24h à l'état d'équilibre de l'estrone non conjugué (41 %), du composé équin (76 %), et du 17-β-estradiol (22 %). L'effet des doses recommandées d'étoricoxib (30, 60 et 90 mg) n'a pas été étudié au long cours. Les effets d'étoricoxib 120 mg sur l'exposition (ASC_0-24h) de ces composés œstrogéniques ont représenté moins de la moitié de ceux observés lorsque les œstrogènes sulfoconjugués équins sont administrés seuls en augmentant la dose de 0,625 mg à 1,25 mg. La conséquence clinique de ces augmentations est inconnue, et des doses supérieures d'œstrogènes sulfoconjugués équins n'ont pas été étudiées en association avec l'étoricoxib. Ces augmentations de la concentration en œstrogènes doivent être prises en considération lors du choix d'un traitement hormonal de la ménopause en cas de traitement par l'étoricoxib, car l'augmentation de l'exposition aux œstrogènes pourrait accroître le risque d'effets indésirables associés au THS.

Prednisone/prednisolone : dans des études d'interactions médicamenteuses, l'étoricoxib n'a pas eu d'effet cliniquement important sur les paramètres pharmacocinétiques de la prednisone/prednisolone.

Digoxine : l'étoricoxib 120 mg administré une fois par jour pendant 10 jours à des volontaires sains n'a pas modifié l'ASC_0-24h plasmatique à l'état d'équilibre, ni l'élimination rénale de la digoxine. Une augmentation de la C_max de la digoxine (environ 33 %) a été observée. Cette augmentation n'est généralement pas importante pour la plupart des patients. Cependant, les patients ayant des facteurs de risque favorisant la toxicité de la digoxine seront surveillés pour cette raison lorsque l'étoricoxib et la digoxine sont administrés de façon concomitante.

Effet de l'étoricoxib sur les médicaments métabolisés par des sulfotransférases

L'étoricoxib est un inhibiteur de l'activité des sulfotransférases humaines, en particulier SULT1E1, et a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques sériques de l'éthinyl‑estradiol. Comme les connaissances sur les effets de multiples sulfotransférases sont actuellement limitées et que les conséquences cliniques pour de nombreux médicaments sont encore en cours d'évaluation, il peut être prudent de prendre des précautions lorsque l'étoricoxib est administré de façon simultanée avec d'autres médicaments métabolisés principalement par des sulfotransférases humaines (par exemple : salbutamol par voie orale et minoxidil).

Effet de l'étoricoxib sur les médicaments métabolisés par des isoenzymes du CYP

Sur la base d'études in vitro, une inhibition des cytochromes P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4 par l'étoricoxib n'est pas attendue. Dans une étude effectuée chez des sujets sains, l'administration quotidienne d'étoricoxib 120 mg n'a pas entraîné d'altération de l'activité hépatique du CYP3A4 évaluée par le test respiratoire à l'érythromycine.

Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'étoricoxib

La voie métabolique principale de l'étoricoxib est dépendante des enzymes du CYP. Le CYP3A4 semble contribuer au métabolisme de l'étoricoxib in vivo. Des études in vitro indiquent que les CYP 2D6, 2C9, 1A2 et 2C19 peuvent aussi catalyser la voie métabolique principale, mais leur importance quantitative n'a pas été étudiée in vivo.

Kétoconazole : le kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, administré à 400 mg une fois par jour pendant 11 jours à des volontaires sains n'a pas eu d'effet cliniquement important sur les paramètres pharmacocinétiques d'une dose unique de 60 mg d'étoricoxib (augmentation de 43 % de l'ASC).

Voriconazole et miconazole : la co-administration de voriconazole par voie orale ou de miconazole gel buccal à usage local, inhibiteurs puissants du CYP3A4, et d'étoricoxib entraîne une légère augmentation de l'exposition à l'étoricoxib mais n'est pas considérée comme cliniquement significative d'après les données publiées.

Rifampicine : la co-administration d'étoricoxib et de rifampicine, un puissant inducteur des enzymes du CYP, a entraîné une diminution de 65 % des concentrations plasmatiques de l'étoricoxib. Cette interaction peut entraîner une récurrence des symptômes en cas de co-administration avec la rifampicine. Bien que cette information puisse suggérer l'intérêt d'augmenter la dose, des doses d'étoricoxib plus élevées que celle mentionnée pour l'arthrose n'ont pas été étudiées en association avec la rifampicine ; par conséquent, elles ne sont pas recommandées .

Antiacides : les antiacides n'entraînent pas de modifications cliniquement pertinentes des paramètres pharmacocinétiques de l'étoricoxib.