Résumé des caractéristiques du médicament - EVOLTRA

Traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) chez des patients pédiatriques en rechute ou réfractaires après au moins deux lignes de traitement et pour lesquels aucune alternative thérapeutique ne permet d'envisager une réponse durable. La sécurité et l'efficacité ont été évaluées au cours d'études incluant des patients de ≤ 21 ans au moment du diagnostic initial .

La clofarabine est un antimétabolite nucléoside purique. Son activité antitumorale serait due à 3 mécanismes :

• Inhibition de l'ADN polymérase α entraînant la terminaison de l'élongation d'une chaîne d'ADN et/ou la synthèse/réparation de l'ADN.
• Inhibition de la ribonucléotide réductase avec réduction de la concentration cellulaire en désoxynucléotide triphosphate (dNTP).
• Rupture de l'intégrité de la membrane mitochondriale avec libération du cytochrome C et d'autres facteurs pro-apoptotiques entraînant l'apoptose même chez des lymphocytes non en division.

La clofarabine doit tout d'abord se répandre ou être transportée dans les cellules cibles où elle va être séquentiellement phosphorylée en mono- et diphosphate par des kinases intracellulaires pour finalement donner le conjugué actif : le clofarabine 5'-triphosphate. La clofarabine montre une forte affinité pour l'une des enzymes phosphorylantes d'activation, la désoxycytidine kinase, dépassant celle du substrat naturel, la désoxycytidine.En outre, la clofarabine présente une résistance plus forte à la dégradation cellulaire par l'adénosine désaminase et une sensibilité moindre au clivage phosphorolytique comparé aux autres substances actives de sa classe. Par contre, l'affinité du clofarabine triphosphate pour l'ADN polymérase α et la ribonucléotide réductase est similaire, voire supérieure, à celle de la désoxyadénosine triphosphate.

Effets pharmacodynamiques : Les études in vitro ont montré que la clofarabine inhibe la croissance cellulaire et qu'elle est cytotoxique envers un grand nombre de lignées cellulaires de tumeurs solides et de tumeurs hématologiques prolifératives. On a également observé son activité contre les lymphocytes et les macrophages en phase de quiescence. En outre, on a observé que la clofarabine retardait la croissance tumorale et, dans certains cas, entraînait la régression tumorale chez toute une gamme de xénogreffes tumorales murines et humaines implantées chez la souris.

Absorption et distribution :La pharmacocinétique de la clofarabine a été étudiée chez 40 patients âgés de 2 à 19 ans et atteints de LAL ou de LAM en rechute ou réfractaire. Les patients ont été inclus dans une étude unique de phase I (n = 12) et deux études de phase II (n = 14/n = 14) de sécurité et d'efficacité au cours desquelles ils ont reçu des doses multiples de clofarabine par perfusion intraveineuse .

Utilisation chez le patient atteint d'insuffisance rénale sévère ou d'insuffisance hépatique sévère.

Allaitement .

Contraception chez les hommes et les femmes :Les femmes en âge d'avoir des enfants et les hommes actifs sexuellement devront utiliser des méthodes de contraception efficaces tout au long du traitement.

Grossesse :Il n'existe pas de données concernant l'utilisation de la clofarabine chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction comprenant une tératogénicité . La clofarabine est susceptible d'être à l'origine de malformations graves pour l'enfant lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse. Par conséquent, Evoltra ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse, en particulier au cours du premier trimestre, à moins d'une nécessité absolue (à savoir, uniquement si le bénéfice potentiel pour la mère est supérieur aux risques encourus par le fœtus). En cas de grossesse survenant au cours du traitement par clofarabine, la patiente devra impérativement être informée des dangers potentiels encourus par le fœtus.

Allaitement :La possibilité que la clofarabine ou ses métabolites puissent passer dans le lait maternel humain reste inconnue. Le passage de la clofarabine dans le lait n'a pas fait l'objet d'études chez l'animal. Néanmoins, étant donné la possibilité de réactions indésirables graves pour le nouveau-né, il est impératif d'interrompre l'allaitement avant, pendant et après le traitement par Evoltra .

Fécondité :On a observé des toxicités proportionnelles à la dose administrée sur les organes reproducteurs mâles chez la souris, le rat et le chien, ainsi que des toxicités sur les organes reproducteurs femelles chez la souris . Les conséquences du traitement par clofarabine sur la fertilité chez l'être humain étant inconnues, il est recommandé de discuter avec le/la patient(e) de ses intentions et de programmer la grossesse le cas échéant.

Symptômes :Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. Des symptômes de surdosage sont néanmoins considérés comme possibles, à savoir : les nausées, les vomissements, la diarrhée et la myélosuppression sévère. A ce jour, la dose quotidienne la plus forte administrée à l'être humain est de 70 mg/m2 pendant 5 jours consécutifs (2 patients pédiatriques LAL). Les toxicités observées chez ces patients comprenaient : les vomissements, une hyperbilirubinémie, des transaminases élevées et une éruption maculopapulaire.

Conduite à tenir :Aucun antidote spécifique n'est connu. Une interruption immédiate du traitement, une surveillance étroite du patient et un maintien des fonctions vitales approprié sont recommandées.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. Notons toutefois qu'aucune interaction cliniquement significative avec d'autres médicaments ou analyses de laboratoire n'est actuellement connue.

On n'a pas détecté que la clofarabine était métabolisée par le système enzymatique du cytochrome P450 (CYP). Par conséquent, il est peu probable que la clofarabine puisse interagir avec des substances actives ayant une activité inhibitrice ou inductrice d'enzymes du cytochrome P450. En outre, il est peu probable que la clofarabine inhibe l'une des 5 isoformes principales du CYP humain (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4) ou qu'elle soit un inducteur de 2 de ces isoformes (1A2 et 3A4) aux concentrations plasmatiques obtenues suite à une perfusion intraveineuse de 52 mg/m²/jour. De ce fait, il n'est pas envisagé que la clofarabine puisse modifier le métabolisme de substances actives qui sont des substrats connus de ces enzymes.

La clofarabine est principalement éliminée par le rein. De ce fait, l'utilisation concomitante de médicaments néphrotoxiques et de produits éliminés par sécrétion tubulaire, tels que les AINS, l'amphotéricine B, le méthotrexate, les aminosides, les organoplatines, le foscarnet, les pentamidines, les immunosuppresseurs ciclosporine et tacrolimus, l'aciclovir et le valganciclovir, devra être évitée, en particulier au cours de la période de 5 jours d'administration de la clofarabine .

Le foie constitue un organe cible potentiel de la toxicité. Par conséquent, l'utilisation concomitante de médicaments associés à une toxicité hépatique devra être évitée autant que possible .

Les patients recevant des médicaments connus pour leurs effets sur la pression sanguine ou la fonction cardiaque devront faire l'objet d'une surveillance étroite au cours du traitement par clofarabine .