Résumé des caractéristiques du médicament - EXCEDRINIL

Traitement des céphalées et des crises de migraine avec ou sans aura.

L'acide acétylsalicylique possède des propriétés antalgiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires principalement dues à l'inhibition de la synthèse des prostaglandines et des thromboxanes à partir de l'acide arachidonique par acétylation irréversible des cyclo-oxygénases (COX).

Le paracétamol a des propriétés antalgiques et antipyrétiques, mais contrairement à l'acide acétylsalicylique, n'inhibe pas l'agrégation plaquettaire.

L'addition de caféine augmente les effets anti-nociceptifs de l'acide acétylsalicylique et du paracétamol.

Acide acétylsalicylique

L'absorption est généralement rapide et totale après administration orale. L'acide acétylsalicylique est en très grande partie hydrolysé en salicylate dans le tube digestif, le foie et le sang puis métabolisé principalement dans le foie.

Paracétamol

Le paracétamol est rapidement absorbé dans le tube digestif avec des concentrations plasmatiques maximales atteintes en 30 minutes à 2 heures après l'ingestion. Il est métabolisé par le foie et est excrété dans les urines principalement sous forme glycuroconjuguée et sulfoconjuguée. Moins de 5 % est excrété sous forme inchangée. La demi-vie d'élimination varie de 1 à 4 heures. La liaison aux protéines plasmatiques est négligeable aux concentrations thérapeutiques habituelles mais s'accroît avec l'augmentation des concentrations.

Un métabolite hydroxylé habituellement produit en très petites quantités par des oxydases hépatiques et habituellement détoxifié par le glutathion hépatique peut s'accumuler après un surdosage du paracétamol et provoquer des lésions hépatiques.

Caféine

La caféine est absorbée rapidement et complètement après administration orale avec des concentrations maximales atteintes en 5 à 90 minutes chez les sujets à jeun. Il n'y a pas d'indications de métabolisme pré-systémique. Son élimination se fait principalement par métabolisme hépatique chez l'adulte.

Chez l'adulte, l'élimination de la caféine varie selon les sujets. La demi-vie moyenne d'élimination plasmatique est de 4,9 heures avec des extrêmes de 1,9 à 12,2 heures. La caféine diffuse dans tous les liquides physiologiques. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est de 35%.

La caféine est métabolisée presque entièrement par oxydation, déméthylation et acétylation puis excrétée par voie urinaire. Les principaux métabolites sont: 1-methylxanthine, 7-methylxanthine, 1,7-dimethylxanthine (paraxanthine). L'acide 1-méthylurique et le 5-acétylamino-6 formylamino-3-méthyluracile (AMFU) sont des métabolites mineurs.

Association

Dans cette association de 3 principes actifs, chaque composant est présent en faible quantité. De ce fait, il n'y a pas de saturation des procédés d'élimination, ce qui évite les risques toxiques liés à une augmentation de la demi-vie d'élimination.

Les données pharmacocinétiques pour cette combinaison fixe d'acide acétylsalicylique, de paracétamol et de caféine sont en accord avec les profils pharmacocinétiques établis pour chacune de ces substances prises isolément et ceux établis pour l'association de chaque antalgique avec la caféine.

Aucune interaction critique entre l'acide acétylsalicylique, le paracétamol et la caféine et aucune augmentation du risque d'interactions avec d'autres médicaments lié à l'association de ces actifs n'est connue. Les résultats de pharmacocinétique d'EXCEDRINIL sont ceux attendus et aucune interaction entre les trois principes actifs n'a été observée.

Beaucoup des effets indésirables décrits ci-dessous sont dose-dépendants et varient d'une personne à l'autre.

Le tableau 1 établit la liste des effets indésirables de 16 études cliniques en dose unique portant sur l'efficacité et la tolérance d'EXCEDRINIL dans le traitement de la migraine, de céphalées ou de douleurs dentaires liés à une extraction dentaire, impliquant 4809 sujets ayant reçu une dose unique d'EXCEDRINIL et des cas spontanément rapportés après la commercialisation. Les effets indésirables du tableau potentiellement associés à l'administration d'EXCEDRINIL sont classés par système ou organe et par ordre décroissant de fréquence.

Pour les effets indésirables du système de déclaration spontanée, les fréquences ne peuvent pas être déterminées de façon fiable et donc, ne sont pas connues.

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe de système ou d'organe et par fréquence, selon la convention suivante : très fréquent (≥1 / 10), fréquent (≥1 / 100 à <1/10), peu fréquent (≥1 / 1000 à <1/100), rare (≥1 / 10.000 à <1 / 1.000), très rare (<1 / 10.000), incluant les cas isolés et de fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles).

De très rares cas de réactions cutanées graves ont été signalés.

Il n'y a pas d'information suggérant que la sévérité ou le type d'effets indésirables liés aux principes actifs soient majorés ou que leur spectre soit élargi lorsque cette association à dose fixe est utilisée dans le respect des recommandations.

L'augmentation du risque de saignement peut persister 4 à 8 jours après la prise d'acide acétylsalicylique. Très rarement des saignements graves peuvent être observés (par ex: saignement intracérébral), particulièrement chez les patients souffrant d'hypertension non-traitée et/ou prenant un traitement concomitant avec des anticoagulants. Ces cas peuvent exceptionnellement mettre la vie en danger.

Hypersensibilité à l'acide acétylsalicylique, au paracétamol, à la caféine ou à l'un des excipients . Patients dont les crises d'asthme, d'urticaire, ou de rhinite aiguë sont déclenchées par la prise d'acide acétylsalicylique ou d'autres anti-inflammatoires non-stéroïdiens comme le diclofénac ou l'ibuprofène.

Ulcère gastrique ou intestinal en évolution, saignements gastro-intestinaux ou perforation gastro-intestinale, patients ayant des antécédents d'ulcération peptique.

Hémophilie ou autres troubles hémorragiques

Insuffisance rénale ou hépatique sévère

Insuffisance cardiaque sévère

Prise de plus de 15 mg de méthotrexate par semaine .

Dernier trimestre de la grossesse

Grossesse

Il n'y a pas de donnée pertinente sur l'utilisation d'Excedrinil chez la femme enceinte. Chez l'animal aucune étude n'a été réalisée sur l'association acide acétylsalicylique, paracétamol et caféine .

Acide acétylsalicylique

Du fait de la présence d'acide acétylsalicylique dans Excedrinil, son usage est contre-indiqué pendant le 3^ème trimestre de grossesse . Il convient d'être prudent lors d'une utilisation pendant les 2 premiers trimestres de la grossesse.

L'inhibition de la synthèse des prostaglandines peut perturber le déroulement de la grossesse et/ou le développement de l'embryon ou du fœtus. Des données épidémiologiques suggèrent une augmentation du risque de fausse-couche, de malformation cardiaque et de gastrochisis après traitement par un inhibiteur de synthèse des prostaglandines en début de grossesse. Le risque semble augmenter avec la dose et la durée de traitement. Chez l'animal, l'administration d'un inhibiteur de synthèse des prostaglandines provoque une augmentation de la perte pré- et post-implantatoire et de la létalité embryo-fœtale. De plus, une incidence supérieure de diverses malformations y compris cardiovasculaires a été décrite chez des animaux ayant reçu un inhibiteur de synthèse des prostaglandines au cours de la phase d'organogénèse. Sauf nécessité absolue, l'acide acétylsalicylique ne doit pas être donné pendant le premier et le deuxième trimestre de la grossesse. Si l'acide acétylsalicylique est administré chez une femme souhaitant être enceinte ou pendant le premier et le deuxième trimestre de la grossesse, la dose devra être la plus faible possible et la durée de traitement la plus courte possible.

Pendant le troisième trimestre de la grossesse, tous les inhibiteurs de synthèse des prostaglandines peuvent avoir les effets suivants:

Sur le fœtus:

Toxicité cardiopulmonaire (avec fermeture prématurée du canal artériel et hypertension pulmonaire);

Trouble de la fonction rénale, pouvant évoluer vers une insuffisance rénale avec oligo-hydroamniose;

Sur la mère et le nouveau-né;

En fin de la grossesse, allongement possible du temps de saignement, du fait de l'action anti-agrégante pouvant survenir même à très faible dose;

Inhibition des contractions utérines entraînant un retard de terme ou un accouchement prolongé.

Par conséquent, l'acide acétylsalicylique est contre-indiqué au cours du troisième trimestre de grossesse.

Fertilité

Certaines données indiquent que les médicaments inhibant la synthèse des cyclo-oxygénases et des prostaglandines peuvent réduire la fertilité de la femme par un effet sur l'ovulation. Cet effet est réversible après l'interruption du traitement.

Paracétamol

Les études épidémiologiques indiquent que dans des conditions thérapeutiques normales, le paracétamol peut être administré pendant la grossesse. Néanmoins, son administration doit être réalisée après une évaluation étroite du rapport bénéfice / risque.

Caféine

Les femmes enceintes doivent limiter autant que possible leurs apports en caféine, car certaines données sur l'effet de la caféine sur le fœtus humain suggèrent un risque potentiel.

Les salicylés, le paracétamol et la caféine sont excrétés dans le lait maternel. Du fait de la teneur en caféine, le comportement de l'enfant allaité peut être modifié (excitation, perturbation du sommeil). Du fait des dérivés salicylés, un risque de modification de la fonction plaquettaire de l'enfant est possible (pourrait entraîner de légers saignements) bien qu'aucun cas n'ait été signalé. L'administration d'acide acétylsalicylique chez le nourrisson peut aussi être associée à la survenue d'un syndrome de Reye. Par conséquent, la prise d'EXCEDRINIL est déconseillée pendant l'allaitement.

Lié à l'acide acétylsalicylique :

Les symptômes d'une intoxication légère par les salicylés incluent vertiges, acouphènes, surdité, sueurs, nausées et vomissements, céphalée et confusion. Ils peuvent se produire à des concentrations plasmatiques de 150 à 300 mcg/ml. Ces symptômes sont réversibles lors d'une réduction de la posologie ou à l'arrêt du traitement.

Une intoxication plus sévère se produit à des concentrations supérieures à 300 mcg/ml. Les symptômes de surdosage grave incluent hyperventilation, fièvre, agitation, cétose, alcalose respiratoire et acidose métabolique. La dépression du SNC peut mener au coma. Un collapsus cardiovasculaire et une insuffisance respiratoire peuvent également survenir.

Traitement d'un surdosage sévère

Le patient doit être transféré à l'hôpital et le centre antipoison doit être contacté immédiatement.

Lorsque le patient est soupçonné d'avoir ingéré plus de 120 mg/kg de salicylés dans l'heure précédente, des doses répétées de charbon actif doivent être administrées par voie orale.

Les concentrations plasmatiques doivent être mesurées chez les patients ayant ingéré plus de 120 mg/kg de salicylés, bien que la sévérité de l'empoisonnement ne puisse pas être déterminée uniquement à partir des concentrations. Les tableaux clinique et biochimique sont également à prendre en compte.

Pour des concentrations plasmatiques excédant 500 mcg/ml (350 mcg/ml chez les enfants de moins de 5 ans), une administration intraveineuse de bicarbonate de sodium élimine efficacement les dérivés salicylés du plasma.

L'hémodialyse ou l'hémoperfursion sont à privilégier si la concentration plasmatique en salicylés est supérieure à 700 mcg/ml, ou pour des concentrations plus basses chez les enfants et les personnes âgées ou en cas d'acidose métabolique grave.

Lié au paracétamol

Un surdosage (>10 g chez l'adulte ou > 150 mg/kg en une seule prise) peut provoquer une cytolyse hépatique pouvant conduire à une nécrose complète et irréversible (insuffisance hépatique, acidose métabolique, insuffisance rénale) et finalement au coma avec un risque vital. Moins souvent une nécrose tubulaire rénale peut se développer.

Les signes précoces de surdosage (les plus courants sont nausées, vomissements, anorexie, pâleur, léthargie et sueurs) s'amenuisent généralement dans les premières 24 heures.

Des douleurs abdominales peuvent être le premier signe des lésions hépatiques qui ne sont généralement pas perçues durant les premières 24 à 48 heures et dont la perception peut être différée jusqu'à 4 à 6 jours après l'ingestion.

L'atteinte hépatique est généralement à son maximum 72 à 96 heures après ingestion. Des anomalies du métabolisme du glucose et une acidose métabolique peuvent se produire. Une insuffisance rénale aiguë avec nécrose tubulaire aiguë peut se développer, même en l'absence d'atteinte hépatique grave. Des cas d'arythmies cardiaques et de pancréatite ont été rapportés.

Les patients sont considérés comme ayant un risque élevé lorsqu'ils sont traités par des médicaments inducteurs des enzymes hépatiques comme la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital, la rifampicine ou le millepertuis ou lorsqu'ils ont des antécédents d'alcoolisme ou souffrent de malnutrition.

Traitement du surdosage :

Lorsque le patient est soupçonné d'avoir ingéré plus de 150 mg/kg de paracétamol dans l'heure précédente, des doses répétées de charbon actif doivent être administrées par voie orale.

Cependant, s'il est prévu d'administrer de l'acétylcystéine ou de la méthionine par voie orale, il est préférable d'éliminer le charbon actif de l'estomac pour éviter qu'il ne réduise l'absorption de l'antidote.

Antidotes

La N-acétylcystéine doit être administrée par voie intraveineuse ou orale dès que possible après le surdosage. Le traitement est plus efficace pendant les 8 premières heures après l'ingestion. L'effet de l'antidote diminue ensuite progressivement. Néanmoins, il a été montré que le traitement jusqu'à et après 24 heures reste bénéfique.

La méthionine est plus efficace dans les 10 heures après le surdosage. Les lésions hépatiques sont plus fréquentes et plus sévères si le traitement avec la méthionine débute plus de 10 heures après l'ingestion.

L'absorption orale peut être réduite par des vomissements ou le charbon activé.

Lié à la caféine

Les symptômes courants incluent anxiété, nervosité, agitation, insomnie, excitation, contractions musculaires, confusion, convulsions. Une forte dose de caféine peut aussi entraîner une hyperglycémie. Les signes cardiaques incluent tachycardie et arythmie. Les symptômes sont réversibles à la réduction ou l'arrêt des prises de caféine.

Les interactions médicamenteuses potentielles de chacun des principes actifs sont bien connues et ne devraient pas être modifiées du fait de leur association. Il n'existe pas d'interaction significative en terme de tolérance entre l'acide acétylsalicylique et le paracétamol.

De fortes doses d'acide acétylsalicylique peuvent perturber les résultats de plusieurs tests biologiques.

La prise de paracétamol peut fausser le dosage de l'acide urique sanguin en cas d'utilisation de la méthode à l'acide phosphotungstique et fausser le dosage de la glycémie en cas d'utilisation de la méthode au glucose oxydase/peroxydase.

La caféine peut inverser les effets du dipyridamole et de l'adénosine sur le flux sanguin du myocarde et interférer ainsi avec les résultats des tests d'imagerie du myocarde. Il est recommandé d'interrompre la prise de caféine au moins 24 heures avant le test.

Générales

EXCEDRINIL ne doit pas être pris simultanément à d'autres médicaments contenant de l'acide acétylsalicylique ou du paracétamol.

Comme pour les autres traitements des crises migraineuses, chez les patients n'ayant pas été diagnostiqués comme sujets aux migraines, et chez les personnes souffrant de migraines avec des symptômes atypiques, il convient d'exclure toute autre maladie neurologique potentiellement grave.

Les patients vomissant dans plus de 20% de leurs crises de migraine ou qui ont besoin d'être alités dans plus de 50% de leurs crises de migraine ne doivent pas utiliser EXCEDRINIL.

Si le patient ne ressent aucun soulagement après la prise des 2 premiers comprimés d'EXCEDRINIL, il doit demander conseil à un médecin.

Ce médicament ne doit pas être utilisé par les patients qui au cours du dernier trimestre ont souffert de céphalées pendant plus de 10 jours par mois. Le diagnostic de céphalée due à un abus médicamenteux est à évoquer chez ces patients et le traitement doit être interrompu. Ces patients doivent recevoir un avis médical complémentaire.

Il convient d'être prudent chez les patients à risque de déshydratation (par exemple à la suite d'une maladie, de diarrhées, avant ou après une intervention chirurgicale importante).

EXCEDRINIL peut masquer les symptômes d'une infection en raison de ses propriétés pharmacodynamiques.

Du fait de la présence de l'acide acétylsalicylique

EXCEDRINIL doit être utilisé avec précaution chez les patients souffrant de goutte, d'insuffisance rénale ou hépatique, de déshydratation, d'hypertension non-contrôlée, de déficit en glucose 6-phosphate-déshydrogénase et de diabète insulinodépendant.

EXCEDRINIL peut induire une augmentation des saignements pendant et après une intervention chirurgicale (y compris une intervention chirurgicale mineure comme une extraction dentaire) du fait de l'action inhibitrice de l'acide acétylsalicylique sur l'agrégation plaquettaire qui persiste pendant environ 4 jours après la prise.

EXCEDRINIL ne doit être pris avec aucun autre anticoagulant ou antiagrégant plaquettaire sans surveillance médicale . Les patients souffrant de déficits de l'hémostase doivent être étroitement surveillés. Il convient d'être prudent en cas de métrorragie ou de ménorragie.

La prise d'EXCEDRINIL doit être immédiatement interrompue en cas de saignement gastro-intestinal ou d'ulcère chez les patients prenant ce médicament. Des cas de saignements, d'ulcérations ou de perforations gastro-intestinaux, qui peuvent être fatals, ont été signalés avec tous les AINS. Ces effets peuvent se produire à n'importe quel moment du traitement avec ou sans prodromes ou antécédents connus de troubles gastro-intestinaux sévères. Les conséquences sont généralement plus sévères chez les personnes âgées. Le risque de saignement gastro-intestinal peut être augmenté par la prise d'alcool, de corticostéroïdes et d'AINS .

EXCEDRINIL peut déclencher un bronchospasme et induire des crises d'asthme (aussi appelé asthme allergique aux antalgiques) ou d'autre réactions d'hypersensibilité. Les facteurs de risque sont l'existence d'un asthme bronchique, d'une rhinite allergique saisonnière, de polypes nasaux, d'une pathologie pulmonaire chronique obstructive ou d'une infection chronique des voies respiratoires (notamment si elle induit des symptômes à type de rhinite allergique). Cette mise en garde s'applique aussi aux patients sujets à des réactions allergiques (par ex: réactions cutanées, démangeaisons, urticaire) à d'autres substances. La prudence est recommandée chez ces patients qui doivent pouvoir faire appel à une prise en charge en urgence si nécessaire.

EXCEDRINIL ne doit pas être donné aux enfants et adolescents de moins de 18 ans sauf avis médical personnalisé contraire. En effet, l'acide acétylsalicylique administré à l'enfant ou l'adolescent peut provoquer un syndrome de Reye. Le syndrome de Reye est une maladie très rare qui affecte le cerveau et le foie. Il peut être fatal.

L'acide acétylsalicylique peut perturber les tests de la fonction thyroïdienne en abaissant artificiellement les concentrations de levothyroxine (T₄) ou tri-iodothyronine (T₃) .

Du fait de la présence de paracétamol

EXCEDRINIL ne doit pas être pris simultanément à d'autres médicaments contenant du paracétamol.

EXCEDRINIL doit être donné avec précaution chez les patients ayant des troubles des fonctions rénale ou hépatique ou une dépendance alcoolique.

Le risque toxique du paracétamol peut être augmenté chez les patients recevant d'autres médicaments potentiellement hépatotoxiques ou des médicaments qui peuvent augmenter les enzymes hépatiques (par ex: rifampicine, isoniazide, chloramphénicol, hypnotiques et antiépileptiques y compris le phénobarbital, la phénytoïne et la carbamazépine). Les patients ayant des antécédents d'abus de consommation d'alcool ont un risque augmenté de lésions hépatiques .

Du fait de la présence de caféine

EXCEDRINIL doit être utilisé avec précaution chez les patients souffrant de goutte, d'hyperthyroïdie ou d'arythmie.

Le patient doit limiter l'utilisation de produits contenant de la caféine lorsqu'il prend EXCEDRINIL car l'excès de caféine peut rendre nerveux ou irritable, provoquer des insomnies et parfois accélérer le rythme cardiaque.