Résumé des caractéristiques du médicament - ASPIRINE

ASPIRINE PROTECT est indiqué chez l'adulte pour les indications suivantes :

Prévention des complications secondaires cardiovasculaires et cérébrovasculaires chez les patients présentant une maladie athéromateuse ischémique (par ex. infarctus du myocarde, angor stable et instable, accident vasculaire cérébral, constitué ou transitoire, d'origine ischémique).

Prévention des évènements thrombo-emboliques après chirurgie ou intervention vasculaires telles que angioplastie coronaire transluminale, pontage aorto-coronarien, endartériectomie carotidienne, shunt artério-veineux.

Réduction de l'occlusion des greffons après pontage aortocoronaire.

Ce médicament n'est pas recommandé dans les situations d'urgence. Il est réservé au traitement d'entretien après la prise en charge des situations d'urgence.

L'aspirine est un inhibiteur de l'activation plaquettaire : en bloquant par acétylation la cyclo-oxygénase plaquettaire, elle inhibe la synthèse du thromboxane A2, substance activatrice physiologique libérée par les plaquettes, et qui jouerait un rôle dans les complications des lésions athéromateuses.

Des doses répétées de 20 à 325-330 mg entraînent une inhibition de l'activité enzymatique de 30 à 95 %.

Au-delà de 325-330 mg, l'activité inhibitrice n'augmente que très peu, et l'effet sur l'agrégation plaquettaire est à peu près identique.

L'effet inhibiteur ne s'épuise pas au cours de traitements prolongés et l'activité enzymatique reprend progressivement au fur et à mesure du renouvellement des plaquettes 24 à 48 heures après arrêt du traitement.

A la posologie recommandée, l'aspirine réduit la synthèse de prostacycline endothéliale, mais la signification clinique de cette action est obscure et moins importante en pratique qu'en théorie, semble-t-il.

L'aspirine allonge le temps de saignement d'environ 50 à 100 % en moyenne, mais des variations individuelles peuvent être observées.

Des données expérimentales suggèrent que l'ibuprofène peut inhiber l'effet antiagrégant plaquettaire d'une faible dose d'aspirine lorsqu'ils sont pris de façon concomitante. Une étude réalisée avec une dose unique de 400 mg d'ibuprofène pris 8 heures avant ou dans les 30 minutes après la prise de 81 mg d'aspirine à libération immédiate a montré une diminution de l'effet de l'aspirine sur la formation de la thromboxane ou l'agrégation plaquettaire. Toutefois, les limites de ces données ex vivo et les incertitudes quant à leur extrapolation en clinique, ne permettent pas d'émettre de conclusion formelle pour ce qui est de l'usage régulier de l'ibuprofène ; par ailleurs, en ce qui concerne l'ibuprofène utilisé de façon occasionnelle, la survenue d'un effet cliniquement pertinent apparaît peu probable .

Six études de prévention primaire (aspirine versus placebo) ont été effectuées chez des personnes à risque cardiovasculaire généralement faible à modéré. La méta-analyse de ces 6 études a montré une diminution significative des événements cardio-vasculaires (de l'ordre de 3 pour 1000) au prix d'une tendance à l'augmentation des accidents hémorragiques graves (estimés à 2 pour 1000). Cependant, les populations des études incluses dans la méta-analyse sont trop hétérogènes pour permettre de déterminer chez quels patients l'aspirine a un rapport bénéfice risque favorable en prévention primaire. Le bénéfice éventuel du traitement par l'aspirine en prévention primaire chez les sujets à haut risque devrait donc être mis en balance avec l'augmentation du risque hémorragique, en particulier chez le sujet âgé où ce risque hémorragique est augmenté.

Une étude randomisée (Étude CLIPS), en double aveugle, d'une durée de 2 ans, a comparé l'efficacité de l'aspirine (à la dose de 100 mg) associée à de fortes doses d'antioxydant (300 mg de vitamine E associée à 250 mg de Vitamine C et 10 mg de béta carotène) à un placebo chez des patients présentant une Artériopathie des Membres Inférieurs (AOMI) de stade III ou IV (ou pathologie artérielle périphérique). Le critère de jugement principal était l'incidence des événements vasculaires fatals et non fatals, ainsi que les ischémies des membres inférieurs. 366 patients (185 patients dans le groupe aspirine et 181 sous placebo) ont été inclus. Les résultats montrent que l'aspirine réduit significativement le risque d'accidents vasculaires de 64% (p = 0,016 ou HR = 0.35 (IC 95%: 0.15-0.82).

La méta-analyse de l'Antithrombotic Trialists' Collaboration de 2002 a évalué l'effet d'un traitement antiagrégant plaquettaire comparé à celui de l'absence d'un tel traitement dans 195 essais randomisés rassemblant 135 640 patients à haut risque vasculaire. Les résultats montrent sous traitement une diminution significative (p<0.0001) d'environ 22% du risque d'événements vasculaires graves (infarctus du myocarde [IDM] non mortel, AVC non mortel ou décès d'origine vasculaire ou de cause inconnue) et de toutes les composantes de ce critère de jugement (p<0.0001), dans toutes les catégories de patients concernés (antécédents d'IDM, IDM aigu, antécédents d'AVC ou d'AIT, AVC aigu, autres patients à haut risque, p<0.0001). La réduction du risque était d'environ 25% dans les 188 essais (94 819 patients) réalisés en dehors de la phase aiguë de l'AVC.

Une mise à jour de la méta-analyse de l'ATC 2002, restreinte aux essais comparant l'aspirine seule et comprenant l'étude CLIPS, réalisée chez des patients atteints d'une AOMI, a regroupé 46 études ayant inclus 86 662 patients à haut risque vasculaire ayant une pathologie ischémique artérielle confirmée. Les résultats de cette méta-analyse confirment que l'aspirine apporte un bénéfice comparable à celui de l'ensemble des antiagrégants en termes d'événements vasculaires (environ 21%, p<0,0001), d'infarctus non mortel (environ 40%, p<0,0001), d'AVC non mortel (environ 22%, p<0,0001) et de mortalité toutes causes (environ 14%, p<0,0001). Le risque de saignement majeur est augmenté significativement par l'aspirine d'environ 87 % (p<0,0001). Dans la catégorie des patients présentant une AOMI, l'aspirine a réduit significativement le risque d'événement vasculaire d'environ 50% (p<0,001) et d'AVC non mortel d'environ 74% (p=0,03). Les différences sur les autres critères de jugement n'étaient pas significatives, mais étaient compatibles avec celles observées dans l'ensemble des patients à haut risque cardiovasculaire.

16 études randomisées de prévention des accidents vasculaires cérébraux par une thérapie anti-thrombotique ont été réalisées chez des patients ayant une fibrillation auriculaire. Les résultats de cette méta-analyse ont montré que l'aspirine était moins efficace que la warfarine mais néanmoins plus efficace que le placebo (réduction des accidents cérébrovasculaires de 22% pour l'aspirine [95 % CI, 2%-38%] contre 62 % pour la warfarine [95% CI, 48%-72%]). Le traitement par aspirine est à privilégier chez les patients à faible risque thromboembolique*, pour lesquels un traitement par antivitamine K serait non indiqué, et chez les patients ayant une contre-indication aux antivitamines K ou lorsque le risque de saignement par antivitamine K paraît excessif.

* Selon les recommandations internationales, sont à haut risque thromboembolique les patients ayant un ou plusieurs facteurs de risque suivants : antécédent d'accident cérébrovasculaire, antécédent d'accident ischémique transitoire ou antécédent d'embolie, sténose mitrale, prothèse valvulaire ; et à faible risque thromboembolique ceux qui ne présentent aucun facteur de risque ou qui n'ont qu'un seul facteur de risque modéré tels que l'âge ≥ 75 ans, l'hypertension, l'insuffisance cardiaque, une fraction d'éjection ≤ 35% et le diabète.

Absorption

Cette formulation procure un soulagement rapide des douleurs d'intensité légère à modérée. Le soulagement rapide de la douleur s'explique par une rapidité d'action due à une diminution du temps nécessaire pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales. Cette formulation combine des particules d'acide acétylsalicylique broyées à un agent effervescent, obtenant ainsi un noyau à désintégration rapide. En raison de la dissolution rapide du produit, une absorption plus rapide de l'acide acétylsalicylique est obtenue (marque déposée MicroActive).

Après une administration orale, l'acide acétylsalicylique contenu dans cette formulation est rapidement et complètement absorbé au niveau du tractus gastro-intestinal.

Durant et après absorption, l'acide acétylsalicylique est transformé en acide salicylique, son principal métabolite actif. Les concentrations maximales moyennes sont atteintes approximativement en 17.5 min pour l'acide acétylsalicylique et approximativement en 45 minutes pour l'acide salicylique comme mesuré lors les études de biodisponibilité.

En comparaison aux comprimés d'acide acétylsalicylique classiques (Aspirine®), le temps pour atteindre la concentration maximale plasmatique d'acide acétylsalicylique et d'acide salicylique est respectivement diminué par un facteur de 2.6 et 4.0 avec cette formulation.

L'action plus rapide de cette formulation a été démontrée dans des études cliniques comparatives d'efficacité réalisées avec plus de 1000 patients présentant une douleur dentaire post-chirurgicale. Dans ces études, le temps pour atteindre une 1ère perception de soulagement de la douleur, le temps pour confirmer cette 1ère perception de soulagement et le temps pour atteindre un soulagement significatif de la douleur, ont été comparés à ceux obtenus avec des comprimés d'acide acétylsalicylique classiques. Ces temps ont été significativement diminués grâce à cette formule alors que la durée et l'intensité de l'effet n'ont pas été modifiées. Comparé aux comprimés d'acide acétylsalicylique classiques, le temps pour atteindre un soulagement significatif de la douleur a été diminué de moitié (49 minutes pour cette formulation versus 99 minutes pour les comprimés classiques).

Distribution

L'acide acétylsalicylique et l'acide salicylique sont fortement liés aux protéines plasmatiques et sont rapidement distribués dans l'organisme. L'acide salicylique passe dans le lait maternel et traverse la barrière placentaire.

Elimination

L'acide salicylique est éliminé de façon prédominante par un métabolisme hépatique. Ses métabolites sont l'acide salicylurique, le glucuronide phénolique salicylique, le glucuronide salicylacyl, l'acide gentisique et l'acide gentisurique.

La cinétique d'élimination de l'acide salicylique est dose-dépendante, son métabolisme étant limité par la capacité enzymatique du foie. La demi-vie d'élimination varie de 2 à 3 heures pour de faibles doses jusqu'à 15 heures pour des doses élevées. L'acide salicylique et ses métabolites sont principalement excrétés par les reins.

La fréquence des effets indésirables ne peut être estimée. De ce fait, les fréquences sont référencées comme indéterminées.

Affections du système immunitaire

Réactions d'hypersensibilité, réactions anaphylactiques, asthme, bronchospasme, œdème de Quincke, rhinite, éruption cutanée, urticaire, et parfois détresse cardio-respiratoire voire choc anaphylactique.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Effets hématologiques : Syndromes hémorragiques (hématome, hémorragie urogénitale, épistaxis, gingivorragies, purpura...) avec augmentation du temps de saignement. Cette action persiste 4 à 8 jours après l'arrêt de l'aspirine. Elle peut créer un risque hémorragique en cas d'intervention chirurgicale. Des hémorragies gastro-intestinales et intracrâniennes peuvent également survenir (particulièrement chez des patients avec une hypertension non contrôlée).

Dans certains cas, le pronostic vital peut être engagé.

Des accidents hémolytiques graves ont été observés après administration de fortes doses d'AAS chez des sujets atteints d'un déficit en G6PD.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

L'AAS à faible dose peut réduire l'excrétion de l'acide urique, ce qui peut aboutir à une crise de goutte chez des patients prédisposés.

Affections du système nerveux central

Effets sur le système nerveux central : céphalées, sensation vertigineuse, sensation de baisse de l'acuité auditive, bourdonnements d'oreille, qui sont habituellement les premiers signes d'un surdosage .

Hémorragie intracrânienne.

Affections gastro-intestinales

Des symptômes digestifs de type douleurs abdominales, dyspepsie, hyperacidité ont été rapportés. Des lésions telles qu'une gastrite, un ulcère gastrique ou duodénal voire une perforation digestive sont décrits, pouvant être à l'origine d'un saignement. Ce saignement digestif peut provoquer une anémie aiguë ou chronique.

La toxicité digestive de l'AAS est dose-dépendante et existe dès la dose 75 mg. La prise prolongée d'aspirine peut induire une gastrite, des érosions gastroduodénales ou l'extension de lésions ulcéreuses préexistantes. L'hémorragie qui peut apparaître est aggravée par l'action anti-thrombotique de l'aspirine ; le saignement peut être asymptomatique (hématémèse et méléna sont rares) ; plus fréquemment on observe une anémie chronique.

Affections hépatobiliaires

Elévations des enzymes hépatiques, atteinte du foie principalement hépatocellulaire (insuffisance hépatique).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Urticaire, réactions cutanées, pouvant être sévères (érythème polymorphe exsudatif).

Troubles rénaux et des voies urinaires

Insuffisance rénale aiguë, particulièrement chez des patients présentant une insuffisance rénale préexistante, une décompensation cardiaque, ou en cas de traitement diurétique concomitant.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Syndrome de Reye .

En raison de la présence d'aspartam, ce médicament est contre-indiqué en cas de phénylcétonurie.

Antécédents d'asthme provoqué par l'administration de salicylés ou de substances d'activité proche, notamment les anti-inflammatoires non stéroïdiens.

Dernier trimestre de la grossesse (≥ 500 mg par jour et par prise) .

Ulcère gastro-duodénal en évolution.

Toute maladie hémorragique constitutionnelle ou acquise.

Risque hémorragique.

Insuffisance hépatique sévère.

Insuffisance rénale sévère.

Insuffisance cardiaque sévère non contrôlée.

En association avec le méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine pour des doses anti-inflammatoires (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour), ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) d'acide acétylsalicylique.

En association avec les anticoagulants oraux pour des doses anti-inflammatoires (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour), ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) d'acide acétylsalicylique et chez un patient ayant des antécédents d'ulcère gastroduodénal .

Grossesse

Faibles doses, inférieures à 100 mg par jour

Les études cliniques montrent que des doses inférieures à 100 mg/jour semblent être sûres dans le cas d'utilisations obstétricales extrêmement limitées nécessitant une surveillance spécialisée.

Doses comprises entre 100 et 500 mg par jour

L'expérience clinique concernant l'administration de doses comprises entre 100 mg et 500 mg par jour est insuffisante. En conséquence, les recommandations ci-dessous pour les doses supérieures à 500 mg par jour s'appliquent à ces doses.

Doses supérieures ou égales à 500 mg par jour

L'inhibition de la synthèse des prostaglandines peut affecter le déroulement de la grossesse et/ou le développement de l'embryon ou du fœtus. Les données des études épidémiologiques suggèrent une augmentation du risque de fausse-couche, de malformations cardiaques et de gastroschisis, après traitement par un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines en début de grossesse. Le risque absolu de malformation cardiovasculaire est passé de moins de 1 % à approximativement 1,5 %. Le risque paraît augmenter en fonction de la dose et de la durée du traitement.

Chez l'animal, il a été montré que l'administration d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines provoquait une perte pré et post-implantatoire accrue et une augmentation de la létalité embryo-fœtale. De plus, une incidence supérieure de certaines malformations, y compris cardiovasculaires, a été rapportée chez des animaux ayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au cours de la phase d'organogénèse de la gestation. Sauf nécessité absolue, l'acide acétylsalicylique ne doit donc pas être prescrit au cours des 24 premières semaines d'aménorrhées (5 mois de grossesse révolus). Si de l'acide acétylsalicylique est administré chez une femme souhaitant être enceinte ou enceinte de moins de six mois (5 mois révolus), la dose devra être la plus faible possible et la durée du traitement la plus courte possible.

Au-delà de 24 semaines d'aménorrhée (5 mois révolus), tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peuvent exposer le fœtus à :

Une toxicité cardio-pulmonaire (fermeture prématurée du canal artériel et hypertension artérielle pulmonaire).

Un dysfonctionnement rénal pouvant évoluer vers une insuffisance rénale associée à un oligohydramnios.

En fin de grossesse, la mère et le nouveau-né peuvent présenter :

Un allongement du temps de saignement du fait d'une action anti-agrégante pouvant survenir même après administration de très faibles doses de médicament ;

une inhibition des contractions utérines entraînant un retard de terme ou un accouchement prolongé.

En conséquence, l'acide acétylsalicylique est contre-indiqué au-delà de 24 semaines d'aménorrhée (5 mois révolus).

Allaitement

L'acide acétylsalicylique passant dans le lait maternel, ce médicament est déconseillé pendant l'allaitement.

Fertilité

Sans objet

Le surdosage est peu probable en raison de la faible quantité d'acide acétylsalicylique présente dans ASPIRINE PROTECT. Toutefois des cas d'intoxication (surdosage accidentel) chez les très jeunes enfants ou le surdosage thérapeutique chez les sujets âgés, potentiellement d'évolution fatale, peuvent se présenter comme décrits ci-dessous.

Symptômes

intoxication modérée : bourdonnements d'oreille, sensation de baisse de l'acuité auditive, céphalées, vertiges, sont les signes d'un surdosage et peuvent être contrôlés par réduction de la posologie.

intoxication sévère : chez l'enfant, le surdosage peut être mortel à partir de 100 mg/kg en une seule prise. Les symptômes sont : fièvre, hyperventilation, cétose, alcalose respiratoire, acidose métabolique, coma, collapsus cardiovasculaire, insuffisance respiratoire.

Les manifestations suivantes peuvent également apparaître : hyperthermie et hypersudation aboutissant à une déshydratation, agitation, convulsions, hallucinations et hypoglycémie.

Une dépression du système nerveux central peut aboutir à un coma, un collapsus cardiovasculaire et un arrêt respiratoire.

Conduite d'urgence :

transfert immédiat en milieu hospitalier spécialisé,

décontamination digestive et administration de charbon activé,

contrôle de l'équilibre acide base,

diurèse alcaline permettant d'obtenir un pH urinaire entre 7,5 et 8,

possibilité d'hémodialyse dans les intoxications graves,

traitement symptomatique.

Plusieurs substances sont impliquées dans les interactions, du fait de leur propriétés antiagrégantes plaquettaires : L'Abciximab, l'aspirine (acide acétylsalicylique) et les AINS, la ticlopidine et le clopidogrel, le tirofiban, l'eptifibatide et l'abciximab, l'iloprost, l'époprosténol, trométamol.

L'utilisation de plusieurs antiagrégants plaquettaires majore le risque de saignement, de même que leur association à l'héparine ou analogues (hirudines), aux anticoagulants oraux et aux thrombotiques, et doit être prise en compte en maintenant une surveillance régulière, clinique et biologique.

Population pédiatrique

Ce dosage n'est pas adapté à l'enfant de moins de 9 ans. Cf.

Associations contre-indiquées

Anticoagulants oraux : Pour l'aspirine à fortes doses (1g par prise ou supérieures à 3 g/j) : déplacement de l'anticoagulant oral de ses liaisons aux protéines plasmatiques.

Méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 15 mg/semaine : Augmentation de la toxicité notamment hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires en général et déplacement du méthotrexate de sa liaison aux protéines plasmatiques par l'aspirine).

Associations déconseillées

+ Anticoagulants oraux

Pour des doses antalgiques ou antipyrétiques d'acide acétylsalicylique (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) et en l'absence d'antécédent d'ulcère gastro-duodénal.

Majoration du risque hémorragique.

+ Anticoagulants oraux

Pour des doses antiagrégantes d'acide acétylsalicylique (de 50 mg à 375 mg par jour) et en cas d'antécédent d'ulcère gastro-duodénal.

Majoration du risque hémorragique, notamment en cas d'antécédent d'ulcère gastro-duodénal.

Nécessité d'un contrôle en particulier du temps de saignement.

+Autres anti-inflammatoires non stéroïdiens :

Pour des doses anti-inflammatoires (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour), ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) d'acide acétylsalicylique, augmentation du risque ulcérogène et hémorragique digestif (synergie additive).

+ Clopidogrel (en dehors des indications validées pour cette association à la phase aiguë du syndrome coronarien)

Majoration du risque hémorragique par addition des activités antiagrégantes plaquettaires.

+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif)

Pour les doses anti-inflammatoires d'acide acétylsalicylique (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour).

Majoration du risque hémorragique.

+ Héparines de bas poids moléculaire (et apparentés) et héparines non fractionnées : doses curatives et/ou sujet âgé

Pour des doses anti-inflammatoires (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour) ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) d'acide acétylsalicylique.

Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire) et agression de la muqueuse gastroduodénale par l'acide acétylsalicylique.

Utiliser un autre anti-inflammatoire ou un autre antalgique ou antipyrétique.

+ Pemetrexed

Chez les patients ayant une fonction rénale faible à modérée (clairance de la créatine comprise entre 45 ml/min et 80 ml/min), risque de majoration de la toxicité du pemetrexed (diminution de sa clairance rénale par l'acide acétylsalicylique à doses anti-inflammatoires soit ≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour)

+ Ticlopidine

Majoration du risque hémorragique par addition des activités antiagrégantes plaquettaires.

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.

+ Uricosuriques (benzbromarone, probénécide)

Diminution de l'effet uricosurique par compétition de l'élimination de l'acide urique au niveau des tubules rénaux

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Clopidogrel (dans les indications validées pour cette association à la phase aiguë du syndrome coronarien)

Majoration du risque hémorragique par addition des activités antiagrégantes plaquettaires. Surveillance clinique.

+ Diurétiques

Pour des doses anti-inflammatoires (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour) ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) d'acide acétylsalicylique : insuffisance rénale aiguë chez le malade déshydraté par diminution de la filtration glomérulaire secondaire à une diminution de la synthèse des prostaglandines rénales. Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur. Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitement.

+ Inhibiteurs de l'enzyme de conversion et antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II

Pour des doses anti-inflammatoires (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour) ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) d'acide acétylsalicylique : Insuffisance rénale aiguë chez le malade déshydraté, par diminution de la filtration glomérulaire secondaire à une diminution de la synthèse des prostaglandines rénales. Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur. Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitement.

+ Méthotrexate utilisé à des doses inférieures ou égales à 20 mg/semaine

Pour des doses anti-inflammatoires (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour) ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) d'acide acétylsalicylique. Majoration de la toxicité, notamment hématologique, du méthotrexate (diminution de sa clairance rénale par l'acide acétylsalicylique). Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association. Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.

+ Méthotrexate utilisé à des doses supérieures à 20 mg/semaine

Pour des doses antiagrégantes plaquettaires d'acide acétylsalicylique (50 à 375 mg par jour). Majoration de la toxicité, notamment hématologique, du méthotrexate (diminution de sa clairance rénale par l'acide acétylsalicylique). Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association. Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.

+ Pemetrexed

Chez les patients ayant une fonction rénale normale, risque de majoration de la toxicité du pemetrexed (diminution de sa clairance rénale par l'acide acétylsalicylique à doses anti-inflammatoires soit ≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour). Surveillance biologique de la fonction rénale.

+ Topiques gastro-intestinaux, antiacides et charbon

Diminution de l'absorption digestive de l'acide acétylsalicylique. Prendre les topiques gastro-intestinaux, les antiacides ou le charbon à distance (au moins 2 heures) de l'acide acétylsalicylique.

+Héparines (voie parentérale) :

Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastroduodénale par l'aspirine).

Utiliser d'autres substances que l'aspirine pour un effet antalgique et antipyrétique (paracétamol notamment).

+Uricosuriques : benzbromarone, probénécide :

Pour la benzbromarone : décrit pour les doses d'aspirine inférieures ou égale à 3 g/j .Diminution de l'effet uricosurique par compétition de l'élimination de l'acide urique au niveau des tubules rénaux .

Utiliser un autre analgésique.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+Antidiabétiques : insulines :

Majoration de l'effet hypoglycémiant par de fortes doses d'acide acétylsalicylique (action hypoglycémiante de l'acide acétylsalicylique).

Prévenir le patient et renforcer l'auto surveillance glycémique.

+Diurétiques :

Pour l'aspirine à fortes doses (supérieures à 3 g/j) : insuffisance rénale aigue chez le malade déshydraté (diminution de la filtration glomérulaire par diminution de la synthèse des prostaglandines rénales). Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur.

Hydrater le malade ; surveiller la fonction rénale en début de traitement.

+Corticoïdes (gluco-) (voie générale), sauf hydrocortisone employée comme traitement substitutif dans la maladie d'Addison :

Diminution de la salicylée mie pendant le traitement par les corticoïdes et risque de surdosage de l'aspirine après son arrêt (augmentation de l'élimination de l'aspirine par les corticoïdes).

Adaptation des doses d'aspirine pendant l'association et après l'arrêt du traitement par les glucocorticoïdes.

+Inhibiteurs de l'enzyme de conversion et par extrapolation antagonistes de l'angiotensine II :

Pour l'aspirine à fortes doses (supérieures à 3 g/j) : insuffisance rénale aigue chez le malade à risque (sujet âgé et/ou déshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire par inhibition des prostaglandines vasodilatatrices due aux salicylés.

Hydrater le malade ; surveiller la fonction rénale en début de traitement.

+Méthotrexate utilisé à des doses inférieures à 15 mg/semaine :

Augmentation de la toxicité, notamment hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires en général et déplacement du méthotrexate de sa liaison aux protéines plasmatiques par l'aspirine).

Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association. Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.

Associations à prendre en compte

+Dispositif intra-utérin :

Pour l'aspirine à fortes doses (supérieures à 3 g/j) : risque controversé de diminution de l'efficacité des dispositifs intra-utérins.

+Topiques gastro-intestinaux : sels, hydroxydes de magnésium, d'aluminium et de calcium :

Augmentation de l'excrétion rénale de l'aspirine par alcalinisation des urines.

+ Anticoagulants oraux

Pour des doses antiagrégantes d'acide acétylsalicylique (de 50 mg à 375 mg/j).

Majoration du risque hémorragique.

+ Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Pour des doses antiagrégantes d'acide acétylsalicylique (de 50 mg à 375 mg/j) en une ou plusieurs prises.

Majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestive.

+ Déférasirox

Avec l'acide acétylsalicylique à des doses anti-inflammatoires (≥ 1 g par prise et/ou ≥ 3 g par jour), ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) : majoration du risque ulcérogène et hémorragique digestif.

+ Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif)

Pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) d'acide acétylsalicylique.

Majoration du risque hémorragique.

+ Héparines de bas poids moléculaire (et apparentés) et héparines non fractionnées : doses curatives et/ou sujet âgé

Pour des doses antiagrégantes d'acide acétylsalicylique (de 50 mg à 375 mg/j).

Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire) et agression de la muqueuse gastro-duodénale par l'acide acétylsalicylique.

+ Héparines de bas poids moléculaire (et apparentés) et héparines non fractionnées : doses préventives

L'utilisation conjointe de médicaments agissant à divers niveaux de l'hémostase majore le risque de saignement. Ainsi, chez le sujet de moins de 65 ans, l'association des héparines à doses préventives (de bas poids moléculaires et apparentés ou des héparines non fractionnées) à l'acide acétylsalicylique, quelle que soit la dose, doit être prise en compte en maintenant une surveillance clinique et éventuellement biologique.

+ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (citalopram, escitalopram, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, sertraline)

Majoration du risque hémorragique.

+ Thrombolytiques

Augmentation du risque hémorragique.

L'association de l'acide acétylsalicylique avec des AINS dont les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase 2 doit être évitée.

En cas d'association d'autres médicaments, pour éviter un risque de surdosage, vérifier l'absence d'acide acétylsalicylique dans la composition des autres médicaments.

En cas d'administration à long terme de médicaments antalgiques à fortes doses, la survenue de céphalées ne doit pas être traitée avec des doses plus élevées. L'utilisation régulière d'antalgiques, en particulier l'association d'antalgiques, peut conduire à des lésions rénales persistantes avec un risque d'insuffisance rénale.

Dans certains cas de forme grave de déficit en G6PD, des doses élevées d'acide acétylsalicylique ont pu provoquer des hémolyses. L'administration d'acide acétylsalicylique en cas de déficit en G6PD doit se faire sous contrôle médical.

La surveillance du traitement doit être renforcée dans les cas suivants:

antécédents d'ulcère gastro-duodénal, d'hémorragie digestive ou de gastrite,

insuffisance rénale ou hépatique,

asthme: la survenue de crise d'asthme, chez certains sujets, peut être liée à une allergie aux anti-inflammatoires non stéroïdiens ou à l'acide acétylsalicylique. Dans ce cas, ce médicament est contre-indiqué.

métrorragies ou ménorragies (risque d'augmentation de l'importance et de la durée des règles),

utilisation d'un stérilet .

Des hémorragies gastro-intestinales ou des ulcères/perforations peuvent se produire à n'importe quel moment au cours du traitement sans qu'il y ait nécessairement de symptômes préalables ou d'antécédents. Le risque relatif augmente chez le sujet âgé, le sujet de faible poids corporel, le malade soumis à un traitement anticoagulant ou antiagrégant plaquettaire . En cas d'hémorragie gastro-intestinale, interrompre immédiatement le traitement.

Compte-tenu de l'effet antiagrégant plaquettaire de l'acide acétylsalicylique, apparaissant dès les très faibles doses et persistant plusieurs jours, il convient de prévenir le patient des risques hémorragiques pouvant survenir en cas de geste chirurgical même mineur (ex: extraction dentaire).

L'acide acétylsalicylique modifie l'uricémie (à dose antalgique l'acide acétylsalicylique augmente l'uricémie par inhibition de l'excrétion de l'acide urique, aux doses utilisées en rhumatologie, l'acide acétylsalicylique a un effet uricosurique).

Une surveillance médicale particulièrement rigoureuse est indispensable pour les associations médicamenteuses suivantes :

Anticoagulants oraux et aspirine à faibles doses,

Autres anti-inflammatoires non stéroïdiens et aspirine à fortes doses (supérieures à 3g/j)

Antiagrégants plaquettaires, héparines parentérales, uricosuriques (benzbromarome, probénécide), antidiabétiques (insulines), diurétiques et aspirine à fortes doses (supérieures à 3g/j), glucocorticoïdes par voie générale (sauf hydrocortisone utilisée comme traitement substitutif dans la maladie d'Addison), inhibiteurs de l'enzyme de conversion et par extrapolation antagonistes de l'angiotensine II (pour l'aspirine à fortes doses, supérieures à 3g/j), méthotrexate (à doses inférieures à 15 mg/semaine).

Aux fortes doses utilisées en rhumatologie, il est recommandé de surveiller l'apparition des signes de surdosage. En cas d'apparition de bourdonnements d'oreilles, de baisse de l'acuité auditive et de vertiges, les modalités de traitement devront être réévaluées.

La prudence est de rigueur chez patients ayant des antécédents d'hypertension et-ou d''insuffisance cardiaque car des cas de rétention d'eau et d'oedème ont été rapportés lors d'association avec des AINS.

Des réactions cutanées dont certaines d'évolution fatale, incluant des dermatites exfoliatives, des syndromes de Stevens-Johnson, et des nécroses épidermiques toxiques ont été rapportées dans de rares cas d'associations avec des AINS . L'incidence de ces effets indésirables semble plus importante en début de traitement, le délai d'apparition se situant, dans la majorité des cas, pendant le premier mois de traitement. Le traitement devra être arrêté dès l'apparition des premiers signes d'apparition d'éruption cutanée, de lésions des muqueuses, ou tout autre signe d'hypersensibilité.

Population pédiatrique

Des syndromes de Reye, pathologies très rares mais présentant un risque vital, ont été observés chez des enfants avec des signes d'infections virales (en particulier varicelle et épisodes d'allure grippale) et recevant de l'acide acétylsalicylique. En conséquence, l'acide acétylsalicylique ne doit être administré chez ces enfants que sur avis médical, lorsque les autres mesures ont échoué. En cas d'apparition de vomissements persistants, de troubles de la conscience ou d'un comportement anormal, le traitement par l'acide acétylsalicylique doit être interrompu.

Chez l'enfant de moins de 1 mois, l'administration d'acide acétylsalicylique n'est justifiée que dans certaines situations relevant de la prescription médicale.

La prise de comprimé est contre-indiquée chez l'enfant avant 6 ans car elle peut entraîner une fausse-route. Utiliser une autre forme.

Les comprimés à 500 mg ne sont pas adaptés à l'enfant de moins de 30 kg pour l'indication «douleurs d'intensité légère à modérée et/ou états fébriles» et à l'enfant de moins de 6 ans ou pesant moins de 20 kg pour l'indication «affections rhumatismales». Il existe pour ces enfants des dosages mieux adaptés.

Chez l'enfant, il est recommandé de surveiller la salicylémie notamment lors de la mise en route du traitement.