Résumé des caractéristiques du médicament - FERTISTARTKIT

Induction de l'ovulation : induction de l'ovulation dans un contexte d'aménorrhée ou d'anovulation chez les femmes qui n'ont pas répondu au traitement par citrate de clomifène.

Hyperstimulation ovarienne contrôlée (HOC) pour induire le développement de follicules multiples dans le cadre des techniques d'assistance médicale à la procréation (AMP) telles que la fécondation in vitro (FIV).

La substance active contenue dans FERTISTARTKIT est l'hormone gonadotrophine post-ménopausique humaine hautement purifiée (ménotropine).

L'activité FSH de FERTISTARTKIT est obtenue à partir des urines de femmes ménopausées ; l'activité LH est obtenue à partir des urines de femmes ménopausées et de femmes enceintes. La préparation est normalisée de façon à avoir un rapport d'activité FSH/LH d'environ 1.

Dans les ovaires, la FSH induit une augmentation du nombre de follicules en formation et stimule leur développement. La FSH augmente la production d'oestradiol dans la granulosa en induisant l'aromatisation des androgènes produits dans la thèque sous l'influence de la LH.

L'efficacité biologique de la ménotropine est principalement due à son constituant FSH. La pharmacocinétique de la ménotropine après une administration intramusculaire ou sous-cutanée affiche une forte variabilité interindividuelle. D'après les données issues des études réalisées avec la ménotropine, après une injection unique de 300 UI, le taux sérique maximal de FSH (Cmax) est atteint environ 19 heures après l'injection intramusculaire et 22 heures après l'injection sous-cutanée. Les pics de FSH ont atteint 6,5 ± 2,1 UI/l avec une AUC0-t de 438,0 ± 124,0 UIxh/l après l'administration intramusculaire. Après l'administration sous-cutanée, les pics de FSH ont atteint 7,5 ± 2,8 UI/l avec une AUC0-t de 485,0 ± 93,5 UIxh/l.

L'AUC et la Cmax de LH se sont révélées significativement plus basses dans le groupe sous-cutané par rapport au groupe intramusculaire. Ceci peut être dû aux très faibles taux détectés (proches ou en dessous des limites de détection) dans les deux groupes et à la forte variabilité intra- et interindividuelle.

La demi-vie d'élimination est d'environ 45 heures après l'administration intramusculaire et de 40 heures après l'administration sous-cutanée.

Après l'administration, l'excrétion de la ménotropine est essentiellement rénale.

La pharmacocinétique chez des patients présentant une atteinte hépatique ou rénale n'a pas été étudiée.

L'effet indésirable le plus couramment observé dans les essais cliniques menés avec FERTISTARTKIT est l'hyperstimulation ovarienne (SHO) (liée à la dose), généralement légère et accompagnée d'une légère augmentation du volume des ovaires, d'un inconfort ou d'une douleur abdominale. Seul un cas de SHO s'est avéré grave.

Les effets indésirables les plus fréquents avec FERTISTARTKIT étaient les céphalées et la distension abdominale, ainsi que les nausées, la fatigue, le vertige et la douleur au site d'injection.

Le tableau ci-dessous présente les principaux effets indésirables (> 1 %) chez les femmes traitées par FERTISTARTKIT dans les essais cliniques, par système corporel et fréquence.Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Dans chaque classe de système d'organes, les effets indésirables sont classés par fréquence, avec les réactions les plus fréquentes en premier, à l'aide de la convention suivante :

Très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, ≤1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, ≤1/100) ; rare (≥1/10 000, ≤1/1 000) ; très rare (≥1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

*Le terme MedDRA le plus approprié est mentionné pour décrire une certaine réaction ; les synonymes ou affections apparentées ne sont pas mentionnés mais doivent être pris en compte également.

D'après les études publiées, les effets indésirables suivants ont été observés chez des patientes traitées par gonadotrophine post-ménopausique humaine :

*Torsion de l'ovaire, généralement associée aux formes sévères de SHO

*Rupture de kystes ovariens accompagnée d'une hémorragie intra-péritonéale ; quelques cas de rupture de kyste se sont révélées fatales.

Les réactions locales au site d'injection, telles que douleur, rougeur, hématome, gonflement et/ou irritation, font partie des effets indésirables attendus après l'administration de gonadotrophines.

La fréquence de ces événements serait supérieure en cas d'administration intramusculaire, par rapport à l'injection sous-cutanée.

Hypersensibilité à la ménotropine ou à l'un des excipients

Ovaires hypertrophiés ou kystes non imputables à un syndrome des ovaires polykystiques;

Saignements gynécologiques d'étiologie inconnue;

Carcinomes ovariens, utérins ou mammaires;

Tumeurs hypothalamiques ou hypophysaires.

FERTISTARTKIT est contre-indiqué lorsqu'une réponse efficace ne pourra pas être obtenue, par exemple :

Insuffisance ovarienne primaire;

Malformations des organes génitaux incompatibles avec une grossesse;

Fibrome utérin incompatible avec une grossesse.

Grossesse

FERTISTARTKIT ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Aucun risque tératogène n'a été rapporté suite à une hyperstimulation ovarienne contrôlée lors de l'utilisation clinique de gonadotrophines urinaires. A ce jour, aucune autre donnée épidémiologique n'est disponible.

Aucun effet tératogène n'a été observé au cours d'études chez l'animal.

FERTISTARTKIT ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

La sécrétion de prolactine pendant l'allaitement peut entraîner une faible réponse à la stimulation ovarienne.

On ne dispose d'aucune donnée sur la toxicité aiguë de la ménotropine chez l'homme, mais la toxicité aiguë des préparations de gonadotrophines urinaires s'est avérée très faible dans les études réalisées chez l'animale. L'administration de ménotropine à une posologie trop élevée peut conduire à une hyperstimulation ovarienne .

Aucune étude d'interaction avec d'autres médicaments n'a été réalisée chez l'homme avec FERTISTARTKIT. Malgré l'absence d'expérience clinique, l'utilisation simultanée de FERTISTARTKIT 75-150 UI et de citrate de clomifène peut accroître la réponse folliculaire. Lors de l'utilisation d'un agoniste GnRH en vue de la désensibilisation hypophysaire, une dose plus élevée de FERTISTARTKIT 75-150 UI peut être nécessaire pour obtenir une réponse folliculaire adéquate.

En particulier chez les patientes présentant une hypersensibilité connue aux gonadotrophines, une réaction anaphylactique est toujours possible. Chez ces patientes, la première injection de FERTISTARTKIT doit être réalisée par un médecin dans un service doté d'équipement de réanimation cardio-pulmonaire.

La première injection de FERTISTARTKIT doit être réalisée sous contrôle médical strict.

L'auto-injection de FERTISTARTKIT ne devra être réalisée que par des patientes motivées, entraînées et pouvant disposer de conseils avisés. Au préalable, il faudra lui montrer la technique d'injection sous -cutanée, indiquer les zones d'injection possibles, montrer comment on prépare la solution à injecter.

Avant de commencer le traitement, les couples infertiles devront subir des examens et les éventuelles contre-indications d'une grossesse devront être recherchées. Les examens porteront tout particulièrement sur l'hypothyroïdie et l'insuffisance corticosurrénalienne, l'hyperprolactinémie et les tumeurs hypothalamiques ou hypophysaires pour lesquelles des traitements spécifiques seront prescrits.

Hyperstimulation ovarienne non souhaitée

Un suivi échographique du développement folliculaire et une détermination des taux d'oestradiol doivent être réalisés avant le traitement et surveillés à intervalles réguliers pendant le traitement. Ceci est particulièrement important au début de la stimulation (voir ci-dessous).

Hormis le développement d'un nombre élevé de follicules, les concentrations d'estradiol peuvent augmenter très rapidement, par exemple plus d'un doublement par jour pendant deux ou trois jours consécutifs, et éventuellement atteindre des valeurs excessives. Le diagnostic d'hyperstimulation ovarienne peut être confirmé par échographie. Si cette hyperstimulation ovarienne non souhaitée se produit (c'est-à-dire n'entrant pas dans le cadre d'une hyperstimulation ovarienne contrôlée dans un programme de procréation médicalement assistée), l'administration de FERTISTARTKIT devra être interrompue. Dans ce cas, on évitera toute possibilité de grossesse et l'hCG ne sera pas administrée parce qu'elle pourrait induire, en plus d'une ovulation multiple, un syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO). Les signes et symptômes cliniques d'un syndrome d'hyperstimulation ovarienne d'intensité légère sont des douleurs abdominales, des nausées, de la diarrhée et une augmentation de volume discrète à modérée des ovaires ainsi que des kystes ovariens. Dans de rares cas, un syndrome d'hyperstimulation ovarienne sévère, susceptible de menacer le pronostic vital, peut apparaître. Il se caractérise par de gros kystes ovariens (ayant tendance à se rompre), une ascite, souvent un hydrothorax et une prise de poids. Dans de rares cas, une thromboembolie veineuse ou artérielle peut survenir en association avec un SHO .

Grossesses multiples

L'incidence des grossesses multiples après assistance médicale à la procréation est corrélée au nombre d'ovocytes/embryons replacés. Chez les patientes recevant un traitement d'induction de l'ovulation, l'incidence des grossesses et des naissances multiples est accrue, comparée au mode de conception naturel. La majorité des grossesses multiples sont gémellaires. Afin de limiter les risques de grossesses multiples, une surveillance attentive de la réponse ovarienne est recommandée.

Fausses couches

Les taux de fausse couche spontanée sont plus élevés chez les patientes recevant de la FSH que ceux rencontrés dans la population générale, mais comparables à ceux retrouvés chez des femmes présentant d'autres problèmes de fertilité.

Grossesses ectopiques

Etant donné que les femmes infertiles suivant des traitements de procréation médicalement assistée, notamment des FIV, présentent souvent des anomalies tubaires, l'incidence de grossesses extra-utérines peut être augmentée. Il est important de confirmer par une échographie précoce si la grossesse est intra-utérine.

Tumeurs des organes de la reproduction

Des tumeurs bénignes et malignes de l'ovaire et des autres organes de la reproduction ont été rapportées chez les femmes ayant eu recours à plusieurs traitements médicaux pour traiter l'infertilité. Il n'a pas encore été établi si un traitement par gonadotrophines augmente ou non le risque de ces tumeurs chez les femmes infertiles.

Malformations congénitales

Après utilisation des techniques de reproduction assistée, l'incidence des malformations congénitales peut être légèrement plus élevée qu'après conceptions naturelles. Ceci peut être dû à des différences dans les caractéristiques des parents (ex.: âge de la mère, caractéristiques du sperme) et à un risque accru de grossesses multiples.

Evénements thromboemboliques

Les femmes présentant des facteurs de risque généralement reconnus de thrombose, tels qu'un antécédent personnel ou familial, une obésité sévère (indice de masse corporel > 30 kg/m²) ou une thrombophilie connue, peuvent présenter un risque augmenté d'évènements thromboemboliques veineux ou artériel, au cours ou après traitement par gonadotrophines. Chez ces femmes, les bénéfices d'un traitement par FIV doivent être comparés avec les risques .