Résumé des caractéristiques du médicament - MENOPUR

Menopur est indiqué dans le traitement de l'infertilité dans les situations cliniques suivantes :

Chez la femme:

Anovulation, y compris le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK), chez les femmes qui n'ont pas répondu au traitement par le citrate de clomifène.

Stimulation du développement folliculaire chez les femmes présentant un hypogonadisme hypogonadotrope ;

Stimulation ovarienne contrôlée pour induire le développement de follicules multiples dans le cadre des programmes d'Assistance Médicale à la Procréation (AMP) [par exemple, fécondation in vitro avec transfert d'embryon (FIVETE), transfert intratubaire de gamètes (GIFT), injection intracytoplasmique de spermatozoïde (ICSI.];

Chez l'homme:

En association avec l'hCG, traitement de la stérilité par déficience de la spermatogenèse, en particulier en cas d'hypogonadisme hypogonadotrope.

L'hormone chorionique gonadotrope humaine (hCG), une hormone naturellement présente dans l'urine post-ménopausique, est présente dans MENOPUR et est le principal contributeur de l'activité LH.

La ménotropine, qui associe les activités FSH et LH, induit la croissance et la maturation du follicule ovarien, ainsi que la production d'hormones stéroïdiennes par les gonades, chez les femmes qui n'ont pas d'insuffisance ovarienne primaire. La FSH est le principal acteur du recrutement et de la croissance folliculaire pendant la phase folliculaire précoce, alors que la LH est importante pour la stéroïdogénèse ovarienne et est impliquée dans les événements physiologiques menant au développement d'un follicule pré-ovulatoire dominant. La croissance folliculaire peut être stimulée par la FSH en l'absence de LH, mais les follicules en résultant se développent anormalement et sont associés à de faibles taux d'œstradiol et à une incapacité à lutéiniser suite à un stimulus ovulatoire normal. En ligne avec l'activité de la LH qui induit la stéroïdogenèse, les taux d'œstradiol associés au traitement avec MENOPUR sont plus élevés qu'avec les FSH recombinantes dans les cycles de FIV / ICSI. Ce point doit être pris en compte dans le suivi de la réponse des patientes basé sur les taux d'œstradiol. La différence dans les taux d'œstradiol ne se retrouve pas dans les protocoles d'induction de l'ovulation « low dose » chez les patientes anovulatoires.

Chez l'homme : ce traitement induit la spermatogenèse en cas de déficit en gonadotrophines FSH.

Le profil pharmacocinétique de la FSH présente dans MENOPUR a été documenté.

Après 7 jours d'administration répétée de 150 UI de MENOPUR chez des femmes volontaires saines ayant au préalable suivi un protocole de désensibilisation hypophysaire, les concentrations maximales Cmax en FSH plasmatique (corrigées par rapport aux valeurs de base) étaient de 8,9 ± 3,5 UI/L et de 8,5 ± 3,2 UI/L (moyenne ± écart type) respectivement pour l'administration par voie SC et IM. Les concentrations maximales de FSH ont été atteintes dans les 7 heures pour les deux voies d'administration.

Après une administration répétée, FSH a été éliminée avec une demi-vie (T 1/2) de 30 ± 11 heures et de 27 ± 9 heures (moyenne ± écart type) respectivement pour l'administration SC et IM.

Bien que la concentration spécifique de LH en fonction du temps montre une augmentation de la concentration de LH après l'administration de MENOPUR, les données disponibles étaient insuffisantes pour être soumises à une analyse pharmacocinétique.

La ménotropine est principalement excrétée par les reins.

La pharmacocinétique de MENOPUR chez les patients avec une insuffisance rénale ou hépatique n'a pas été étudiée.

Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées dans les essais cliniques menés avec MENOPUR sont : syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO), céphalées, douleur abdominale, distension abdominale et douleur au site d'injection. Aucun de ces effets indésirables n'a été rapporté avec une fréquence supérieure à 5%.

Le tableau ci-dessous présente les principaux effets indésirables rapportés chez les femmes traitées avec MENOPUR dans le cadre d'essais cliniques, par classes de systèmes d'organes et fréquence. De plus, les effets indésirables rapportés lors de la commercialisation sont mentionnés avec une fréquence indéterminée.

^a Des cas individuels d'amaurose temporaire, de diplopie, de mydriase, de scotome, de photopsie, de corps flottants vitreux, de vision trouble ou de déficience visuelle ont été rapportés comme troubles de la vue après autorisation du médicament.

^b Les réactions au site d'injection les plus fréquemment rapportées sont la douleur au point d'injection.

^c De rares cas de réactions allergiques localisées ou généralisées, y compris des réactions anaphylactiques (et symptomatologie associée) ont été rapportés.

^d Les douleurs musculo-squelettiques incluent : arthralgie, maux de dos, douleurs dans la nuque et douleurs dans les extrémités.

^e Des symptômes gastro-intestinaux en rapport avec le syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO) ont été rapportés lors des essais cliniques avec MENOPUR : distension ou sensation d'inconfort abdominal, nausées, vomissements, diarrhées. Très rarement, les SHO sévères peuvent s'accompagner de complications à type d'ascite et accumulation de liquide pelvien, d'épanchement pleural, de dyspnée, d'oligurie, d'évènements thromboemboliques et de torsion ovarienne.

^f Les douleurs pelviennes incluent des douleurs ovariennes et des douleurs des annexes de l'utérus.

^g Les troubles mammaires incluent douleurs et tensions mammaires, sensibilité des seins, douleur du mamelon et gonflement des seins.

Chez la femme :

Tumeurs hypothalamiques ou hypophysaires

Carcinomes ovariens, utérins ou mammaires

Hémorragies génitales d'étiologie inconnue

Kystes ovariens ou hypertrophie des ovaires non dus à un syndrome des ovaires polykystiques

MENOPUR ne doit pas être utilisé lorsqu'une réponse efficace ne peut être obtenue :

Insuffisance ovarienne primaire

Malformation des organes génitaux incompatibles avec une grossesse

Fibrome utérin incompatible avec une grossesse

Chez l'homme :

Tumeurs testiculaires.

Stérilité d'origine mécanique.

Tumeurs hypothalamo-hypophysaires.

Fertilité

MENOPUR est indiqué en cas d'infertilité .

Grossesse

MENOPUR n'a pas d'indication pendant la grossesse.

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de la ménotropine chez la femme enceinte. Aucune étude chez l'animal n'a été effectuée pour évaluer les effets de MENOPUR pendant la grossesse .

Allaitement

MENOPUR n'a pas d'indication pendant l'allaitement.

Les effets d'un surdosage ne sont pas connus, néanmoins il existe un risque de survenue d'un syndrome d'hyperstimulation ovarienne.

Aucune étude d'interaction avec d'autres médicaments n'a été réalisée chez l'Homme avec MENOPUR.

Malgré l'absence d'expérience clinique, l'utilisation simultanée de MENOPUR et de citrate de clomifène peut accroitre la réponse folliculaire. Lors de l'utilisation d'un agoniste de la GnRH pour induire une désensibilisation hypophysaire, une dose plus élevée de MENOPUR peut être nécessaire afin d'obtenir une réponse ovarienne adéquate.

MENOPUR est une substance gonadotrope puissante susceptible de provoquer des réactions indésirables d'intensité légère à sévère et ne devra être utilisée que par des médecins spécialistes de la prise en charge des problèmes d'infertilité.

Un traitement par gonadotrophines demande une certaine disponibilité de la part des médecins et des professionnels de santé. Ce traitement nécessite un suivi régulier de la réponse ovarienne par examen échographique seul ou en association avec le dosage des taux plasmatiques d'œstradiol. Il existe de grandes variations interindividuelles dans la réponse à l'administration de MENOPUR, certains patients pouvant présenter une réponse faible. En fonction de l'objectif du traitement, la dose efficace la plus faible devra être utilisée.

L'auto-injection de MENOPUR ne devra être réalisée que par des patientes motivées, entraînées et pouvant disposer de conseils avisés. Au préalable, il faudra lui montrer la technique d'injection sous -cutanée, indiquer les zones d'injection possibles, montrer comment on prépare la solution à injecter. La première injection de MENOPUR doit être réalisée sous contrôle médical strict.

Avant de commencer le traitement, l'infertilité du couple devra être évaluée et les éventuelles contre-indications à une grossesse devront être recherchées. Les examens porteront tout particulièrement sur l'hypothyroïdie, l'insuffisance corticosurrénalienne, l'hyperprolactinémie, et les tumeurs hypothalamiques ou hypophysaires pour lesquelles des traitements spécifiques seront prescrits.

Les patientes traitées pour stimuler la croissance folliculaire, pour le traitement d'une infertilité anovulatoire ou en vue de techniques d'AMP, peuvent présenter une hypertrophie des ovaires ou développer une hyperstimulation ovarienne. Le risque de développer de tels événements sera minimisé si l'on se conforme à la posologie recommandée de MENOPUR, au schéma thérapeutique et si le traitement est étroitement surveillé. Pour une interprétation précise des indices de développement et de maturation folliculaires, le médecin doit être expérimenté dans l'interprétation des résultats des examens effectués.

Syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO)

Le SHO est un effet distinct de l'hypertrophie ovarienne attendue lors de la stimulation ovarienne contrôlée.

Le SHO est un état qui peut se manifester avec des degrés croissants de sévérité. Il comprend une hypertrophie marquée des ovaires, un taux plasmatique élevé de stéroïdes sexuels et un accroissement de la perméabilité vasculaire pouvant entraîner un épanchement dans les cavités péritonéale, pleurale et plus rarement, péricardique.

La symptomatologie suivante peut être observée au cours de SHO sévères : douleur abdominale, distension abdominale, hypertrophie marquée des ovaires, prise de poids, dyspnée, oligurie et troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhées. Un bilan clinique peut révéler : hypovolémie, hémoconcentration, déséquilibres électrolytiques, ascite, hémopéritoine, épanchement pleural, hydrothorax, détresse respiratoire aiguë et évènements thromboemboliques.

Une réponse ovarienne excessive au traitement par gonadotrophines donne rarement lieu à un SHO sauf si l'hCG est administrée pour déclencher l'ovulation. Par conséquent, en cas d'apparition de signes d'hyperstimulation ovarienne, il est recommandé de ne pas administrer d'hCG et de conseiller à la patiente de ne pas avoir de rapport sexuel ou d'utiliser une méthode barrière de contraception pendant au moins 4 jours. Un SHO peut évoluer rapidement (dans les 24 heures) ou sur plusieurs jours vers un état potentiellement grave. Pour cette raison, les patientes devront être suivies pendant au moins deux semaines après l'administration d'hCG.

Le respect de la dose recommandée de MENOPUR et du schéma thérapeutique, et une surveillance attentive des cycles de stimulation permet de limiter au maximum le risque d'hyperstimulation ovarienne et les grossesses multiples . Dans les techniques d'AMP, la ponction de tous les follicules, avant l'ovulation, peut diminuer le risque de survenue d'une hyperstimulation.

La sévérité et la durée du SHO peuvent être accrues par la survenue d'une grossesse. Le SHO survient le plus souvent après que le traitement hormonal ait été arrêté, et la sévérité maximale est atteinte après environ 7 à 10 jours. En général, le SHO régresse spontanément avec l'arrivée des règles.

En cas de SHO sévère, il est recommandé d'arrêter le traitement par gonadotrophines s'il est encore en cours, d'hospitaliser la patiente et de débuter un traitement spécifique.

Le SHO est plus fréquemment observé chez les femmes présentant un syndrome des ovaires polykystiques.

Grossesse multiple

La grossesse multiple, et plus spécifiquement celle de haut rang, est associée à un risque de complications médicales pour la mère et pour les bébés. Comparé à une conception naturelle, le risque de grossesse multiple est plus élevé chez les patientes entreprenant une induction de l'ovulation. La majorité de ces grossesses multiples est gémellaire.

Afin de limiter le risque de grossesse multiple, une surveillance étroite de la réponse ovarienne est recommandée.

Chez les patientes traitées par des techniques d'AMP, le risque de grossesse multiple est principalement lié au nombre d'embryons transférés, à leur qualité et à l'âge de la patiente.

Les patientes devront être informées des risques éventuels de grossesse multiple avant le début du traitement.

Fausse couche

Les taux de fausse couche spontanée sont plus élevés chez les patientes entreprenant une stimulation de la croissance folliculaire que ceux rencontrés dans la population générale.

Grossesse ectopique

Les femmes ayant des antécédents de pathologie tubaire sont à risque de grossesse ectopique, que la grossesse ait été obtenue spontanément ou suite à un traitement pour l'infertilité. La prévalence de grossesse ectopique rapportée après FIV est de 2% à 5% (comparé à 1% à 1,5% dans la population générale ).

Tumeur de l'appareil génital

Des tumeurs bénignes et malignes de l'ovaire et des organes de la reproduction ont été rapportées chez les femmes ayant eu recours à plusieurs traitements médicaux pour traiter l'infertilité. Il n'a pas encore été établi si un traitement par gonadotrophines augmente le risque de survenue de ces tumeurs chez les femmes infertiles.

Malformation congénitale

L'incidence des malformations congénitales peut être légèrement plus élevée après utilisation des techniques de reproduction assistée qu'après conception spontanée. Ceci peut être dû à des différences dans les caractéristiques des parents (par exemple : âge de la mère, caractéristiques du sperme) et aux grossesses multiples.

Accidents thromboemboliques

Les femmes présentant des facteurs de risque généralement reconnus de thrombose, tels qu'un antécédent personnel ou familial, une obésité sévère (indice de masse corporel >30kg/m²) ou une thrombophilie connue, peuvent présenter un risque augmenté d'évènements thromboemboliques veineux ou artériel, au cours ou après traitement par gonadotrophines. Chez ces femmes, le rapport bénéfice/risque d'un traitement par gonadotrophines doit être évalué. On doit cependant noter que la grossesse par elle-même entraîne également un risque accru d'accidents thromboemboliques.