Résumé des caractéristiques du médicament - FIRAZYR

Firazyr est indiqué dans le traitement symptomatique des crises aiguës d'angio-œdème héréditaire (AOH) chez les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 2 ans et plus présentant une carence en inhibiteur de la C1 estérase.

L'AOH (une maladie autosomique dominante) est provoqué par une absence ou un dysfonctionnement de l'inhibiteur de C1 estérase. Les crises d'AOH s'accompagnent d'une libération accrue de bradykinine, qui constitue le principal médiateur dans le développement des symptômes cliniques.

L'AOH se manifeste par des crises intermittentes d'œdème sous-cutané et/ou sous-muqueux touchant les voies respiratoires supérieures, la peau et l'appareil gastro-intestinal. Une crise dure généralement de 2 à 5 jours.

L'icatibant est un antagoniste compétitif sélectif des récepteurs de la bradykinine de type 2 (B2). C'est un décapeptide de synthèse ayant une structure similaire à celle de la bradykinine, mais comportant 5 acides aminés non protéinogènes. Dans l'AOH, les concentrations accrues de bradykinine constituent le principal médiateur dans le développement des symptômes cliniques.

Effets pharmacodynamiques :

Chez des volontaires sains jeunes recevant l'icatibant aux doses de 0,8 mg/kg en 4 heures, de 1,5 mg/kg/jour ou 0,15 mg/kg/jour pendant 3 jours, le développement de l'hypotension, de la vasodilatation et de la tachycardie réflexe induites par la bradykinine a pu être prévenu. L'icatibant a été un antagoniste compétitif lorsque la dose de provocation de bradykinine a été multipliée par quatre.

La pharmacocinétique de l'icatibant a été caractérisée par des études utilisant à la fois l'administration intraveineuse et sous-cutanée à des volontaires sains et à des patients. Le profil pharmacocinétique de l'icatibant chez les patients souffrant d'AOH était similaire à celui des volontaires sains.

Absorption :

Après administration sous-cutanée, la biodisponibilité absolue de l'icatibant est de 97 %. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale est d'environ 30 minutes.

Distribution :

Le volume de distribution de l'icatibant (Vss) est d'environ 20-25 litres. La liaison aux protéines plasmatiques est de 44 %.

Élimination :

L'icatibant est principalement éliminé par le métabolisme avec moins de 10 % de la dose excrétée dans les urines sous forme non modifiée. La clairance est d'environ 15 à 20 l/h et est indépendante de la dose. La demi-vie terminale plasmatique est d'environ 1 à 2 heures.

Biotransformation :

L'icatibant est métabolisé de façon importante par les enzymes protéolytiques en métabolites inactifs qui sont principalement excrétés dans les urines.

Des études in vitro ont confirmé que l'icatibant n'est pas dégradé par les voies métaboliques oxydatives et qu'il n'est pas un inhibiteur des principales isoenzymes (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4) du cytochrome P450 (CYP) et qu'il n'est pas un inducteur des CYP 1A2 et 3A4.

Populations particulières :

Patients âgés :

Les données suggèrent une diminution, liée à l'âge, de la clairance, qui entraîne une exposition supérieure d'environ 50 à 60 % chez les patients âgés (75-80 ans) par rapport aux patients de 40 ans.

Sexe :

Les données semblent indiquer qu'il n'y a pas de différence de la clairance entre les sujets de sexe masculin et féminin après correction pour le poids.

Insuffisance hépatique et rénale :

Des données limitées suggèrent que l'exposition à l'icatibant n'est pas influencée par une insuffisance hépatique ou rénale.

Groupe ethnique :

Les informations sur l'effet des particularités ethniques sont limitées. Les données d'exposition disponibles semblent indiquer qu'il n'y a pas de différence de la clairance entre les sujets non blancs (N = 40) et blancs (N = 132).

Population pédiatrique :

La pharmacocinétique de l'icatibant a été caractérisée chez des patients pédiatriques atteints d'AOH dans l'étude HGT-FIR-086 . Après administration d'une dose unique par voie sous-cutanée (0,4 mg/kg jusqu'à un maximum de 30 mg), le temps jusqu'à la concentration maximale est d'environ 30 minutes et la demi-vie terminale est d'environ 2 heures. Il n'a pas été observé de différences de l'exposition à l'icatibant chez les patients présentant ou non une crise d'AOH. Le modèle pharmacocinétique de population utilisant à la fois les données chez les adultes et chez les enfants et adolescents a montré que la clairance de l'icatibant est corrélée au poids corporel, des valeurs de clairance plus faibles étant observées pour les poids plus faibles dans la population pédiatrique atteinte d'AOH. Sur la base de la modélisation de la posologie en fonction du poids, l'exposition prédite à l'icatibant dans la population pédiatrique est plus faible que celle observée dans les études menées chez des patients adultes atteints d'AOH.

Grossesse :Aucune donnée n'est disponible concernant l'exposition des femmes enceintes à l'icatibant. Des études menées chez l'animal ont mis en évidence des effets sur l'implantation utérine et la mise bas mais le risque potentiel en clinique n'est pas connu.

Firazyr ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice escompté justifie le risque pour le fœtus (ex. : pour traiter des œdèmes laryngés susceptibles de mettre en jeu le pronostic vital).

Allaitement :L'icatibant est excrété dans le lait des rates allaitantes à des concentrations similaires à celles retrouvées dans le sang maternel. Aucun effet n'a été constaté dans le développement post-natal des rats nouveau-nés.

On ne sait pas si l'icatibant est excrété dans le lait maternel humain mais il est recommandé aux femmes allaitantes souhaitant prendre du Firazyr de ne pas allaiter pendant les 12 heures qui suivent l'administration du traitement.

Fertilité :Chez le rat et le chien, l'administration répétée d'icatibant a eu des effets sur les organes reproducteurs. L'icatibant n'a eu aucun effet sur la fertilité des souris mâles et des rats mâles . Dans une étude menée chez 39 hommes et femmes adultes sains ayant reçu 3 doses de 30 mg à intervalle de 6 heures tous les 3 jours pour un total de 9 doses, aucune modification cliniquement significative des taux d'hormones sexuelles de base et après stimulation par la GnRH n'a été observée chez les femmes ou les hommes. L'icatibant n'a pas eu d'effets significatifs sur le taux de progestérone de la phase lutéale et la fonction lutéale ou sur la durée du cycle menstruel chez les femmes, ni sur le nombre, la motilité et la morphologie des spermatozoïdes chez les hommes. Il est peu probable que le schéma posologique utilisé dans cette étude soit maintenu en pratique clinique.

Aucune donnée clinique concernant le surdosage n'est disponible.Une dose de 3,2 mg/kg administrée par voie intraveineuse (environ 8 fois la dose thérapeutique) a provoqué un érythème, des démangeaisons, des bouffées congestives ou une hypotension transitoires chez des sujets sains. Aucune intervention thérapeutique n'a été nécessaire.