Résumé des caractéristiques du médicament - FLURBIPROFENE

Elles procèdent de l'activité anti-inflammatoire du flurbiprofène, de l'importance des manifestations d'intolérance auxquelles le médicament donne lieu, et de sa place dans l'éventail des produits anti-inflammatoires actuellement disponibles.

Elles sont limitées, chez l'adulte et l'enfant à partir de 15 ans, au:

Traitement symptomatique au long cours:

des rhumatismes inflammatoires chroniques, notamment polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite ankylosante ou syndromes apparentés, tels que syndrome de Fiessinger-Leroy-Reiter et rhumatisme psoriasique;

de certaines arthroses douloureuses et invalidantes.

Traitement symptomatique de courte durée des poussées aiguës des:

rhumatismes abarticulaires telles que périarthrites scapulo-humérales, tendinites, bursites;

arthroses;

lombalgies;

radiculalgies.

Dysménorrhées après recherche étiologique.

Les études précliniques suggèrent que l'énantiomère R(-) du flurbiprofène et des AINS apparentés peut agir sur le système nerveux central ; le mécanisme suggéré est une inhibition des COX-2 induite au niveau de la moelle épinière.

Absorption

Le flurbiprofène 8,75 mg pastilles se dissout en 5 à 12 minutes et il est facilement absorbé, avec une détection dans le sang au bout de 5 minutes et un pic de concentration plasmatique atteint entre 40 et 45 minutes après l'administration mais restant à un niveau faible avec une moyenne de 1,4 μg/mL qui est environ 4,4 fois inférieure à celle obtenue avec un comprimé de 50 mg.

L'absorption du flurbiprofène s'effectue par diffusion passive à partir de la cavité buccale.

Le taux d'absorption dépend de la forme pharmaceutique avec des concentrations maximales atteintes plus rapidement que celles obtenues après une dose équivalente avalée, mais avec une amplitude similaire.

Distribution

Le flurbiprofène est distribué rapidement dans tout l'organisme et est largement lié aux protéines plasmatiques.

Biotransformation/Élimination

Le flurbiprofène est principalement métabolisé par hydroxylation et éliminé par voie rénale. Sa demi-vie d'élimination est de 3 à 6 heures. Le flurbiprofène est excrété en très petites quantités dans le lait humain (moins de 0,05 μg/ml). Environ 20 à 25 % d'une dose orale de flurbiprofène est excrétée sous forme inchangée.

Personnes âgées et population pédiatrique

Aucune différence dans les paramètres pharmacocinétiques entre les sujets volontaires âgés et les jeunes adultes n'a été rapportée suite à l'administration orale de comprimés de flurbiprofène. Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible après administration de flurbiprofène 8,75 mg chez les enfants âgés de moins de 12 ans ; toutefois il n'a pas été démontré de différence significative des paramètres pharmacocinétiques par rapport aux adultes lors de l'administration de sirop de flurbiprofène et de suppositoires chez les enfants.

Des réactions d'hypersensibilité aux AINS ont été rapportées et peuvent consister en :

(a) des réactions allergiques non spécifiques et des réactions anaphylactiques,

(b) des réactions respiratoires, par exemple asthme, aggravation de l'asthme pré-existant, bronchospasme, dyspnée,

(c) diverses réactions cutanées, par exemple prurit, urticaire, angiœdème et plus rarement dermatose exfoliative et bulleuse (y compris nécrolyse épidermique et érythème polymorphe).

Des œdèmes, des hypertensions et des insuffisances cardiaques ont été rapportés en association avec le traitement par des AINS.

Les données issues des essais cliniques et des études épidémiologiques suggèrent que l'utilisation de certains AINS (en particulier avec un traitement de longue durée et à doses élevées) peut être associée à un risque légèrement accru d'évènements thombotiques artériels (par exemple infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral), . Les données sont insuffisantes pour exclure un tel risque pour les pastilles de flurbiprofène.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans le cadre d'une utilisation de courte durée et aux doses indiquées pour une utilisation en automédication.

Très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquence indéterminée : anémie, thrombocytopénie.

Affections du système immunitaire

Rare : réaction anaphylactique.

Affections psychiatriques

Peu fréquent : insomnie.

Affections du système nerveux

Fréquent : céphalées, étourdissements, paresthésie.

Peu fréquent : somnolence.

Affections cardiaques

Fréquence indéterminée : œdème, hypertension, insuffisance cardiaque.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : irritation de la gorge.

Peu fréquent : exacerbation de l'asthme, bronchospasme, dyspnée, respiration sifflante, bulles oropharyngées, hypoesthésie pharyngée.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : diarrhée, ulcération buccale, nausée, douleur dans la bouche, paresthésie orale, douleur oropharyngée, gêne dans la bouche (sensation de chaleur ou de brûlure ou de picotement dans la bouche).

Peu fréquent : distension abdominale, douleur abdominale, constipation, bouche sèche, dyspepsie, flatulence, glossodynie, dysgueusie, dysesthésie orale, vomissements.

Affections hépatobiliaires

Fréquence indéterminée : hépatite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent : divers rashs cutanés, prurit.

Fréquence indéterminée : formes graves de réactions cutanées telles que réactions bulleuses, y compris syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Peu fréquent : fièvre, douleur.

antécédents de réactions d'hypersensibilité (par exemple asthme, bronchospasme, rhinite, angiœdème ou urticaire) déclenchés par la prise d'acide acétylsalicylique ou d'autres AINS,

ulcère gastroduodénal évolutif, antécédents d'ulcère gastroduodénal ou d'hémorragie récurrents (2 épisodes distincts ou plus d'hémorragie ou d'ulcération objectivées), et ulcération intestinale,

antécédents d'hémorragie ou de perforation digestive, de colite sévère, d'hémorragies ou de troubles hématopoïétiques au cours d'un précédent traitement par AINS,

dernier trimestre de la grossesse ,

insuffisance cardiaque sévère, insuffisance rénale sévère ou insuffisance hépatique sévère .

Grossesse

L'inhibition de la synthèse des prostaglandines peut affecter le déroulement de la grossesse et/ou le développement de l'embryon ou du fœtus. Les données des études épidémiologiques suggèrent une augmentation du risque de fausse-couche, de malformations cardiaques et de gastroschisis, après traitement par un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines en début de grossesse. Le risque absolu de malformation cardiovasculaire est passé de moins de 1 %, à approximativement 1.5 %. Le risque paraît augmenter en fonction de la dose et de la durée du traitement. Chez l'animal, il a été montré que l'administration d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines provoquait une perte pré et post-implantatoire accrue et une augmentation de la létalité embryo-fœtale. De plus, une incidence supérieure de certaines malformations, y compris cardiovasculaires, a été rapportée chez des animaux ayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au cours de la phase d'organogénèse de la gestation. Le flurbiprofène ne doit pas être utilisé pendant le premier et le deuxième trimestre de la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne le justifie. Si du flurbiprofène est administré chez une femme planifiant une grossesse ou pendant le premier et le deuxième trimestres de la grossesse, la dose devra être la plus faible possible et la durée du traitement la plus courte possible.

A partir du troisième trimestre de la grossesse, tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peuvent exposer :

le fœtus à :

une toxicité cardio-pulmonaire (avec fermeture prématurée du canal artériel et hypertension artérielle pulmonaire),

un dysfonctionnement rénal, pouvant évoluer vers une insuffisance rénale avec oligohydroamnios ;

la mère et le nouveau-né, en fin de la grossesse, à :

un allongement possible du temps de saignement du fait d'une action antiagrégante pouvant survenir même après administration de très faibles doses de médicament,

une inhibition des contractions utérines entraînant un accouchement retardé ou prolongé.

Par conséquent, le flurbiprofène est contre-indiqué pendant le troisième trimestre de la grossesse.

Allaitement

Dans des études limitées, du flurbiprofène a été retrouvé dans le lait maternel à une concentration très faible et il est peu probable qu'il présente un effet nocif pour le nourrisson allaité. Toutefois, en raison des effets indésirables possibles des AINS sur les nourrissons allaités, les pastilles de flurbiprofène ne sont pas recommandées chez les femmes allaitantes.

Fertilité

Certaines données probantes suggèrent que les médicaments qui inhibent la synthèse de la cyclo­oxygénase/des prostaglandines pourraient perturber la fertilité féminine par un effet sur l'ovulation. Cet effet est réversible à l'arrêt du traitement.

Symptômes

La plupart des patients qui ont ingéré des quantités importantes d'AINS développeront des nausées, des vomissements, des douleurs épigastriques ou plus rarement des diarrhées. Des acouphènes, des maux de tête et des saignements gastro-intestinaux sont également possibles. En cas d'intoxication plus grave, une toxicité est observée au niveau du système nerveux central, se manifestant par une somnolence, occasionnellement une excitation, des troubles de la vision et une désorientation ou un coma. Les patients peuvent parfois développer des convulsions. En cas d'intoxication grave avec des AINS, une acidose métabolique peut survenir et le temps de prothrombine/INR peut être prolongé, probablement en raison d'une interférence avec les facteurs de coagulation circulants. Une insuffisance rénale aiguë et une atteinte hépatique peuvent survenir. Une exacerbation de l'asthme est possible chez les asthmatiques.

Conduite à tenir

La prise en charge doit être symptomatique. Elle comprend le dégagement des voies respiratoires et un suivi des fonctions cardiaques et des fonctions vitales jusqu'à normalisation. Si le patient se présente dans l'heure qui suit l'ingestion d'une quantité potentiellement toxique, envisager l'administration orale de charbon actif ou un lavage gastrique et si nécessaire la correction des électrolytes sériques. Les convulsions, si elles sont fréquentes ou prolongées, doivent être traitées par injection intraveineuse de diazépam ou de lorazépam. En cas de crise d'asthme, donner des bronchodilatateurs. Il n'existe pas d'antidote spécifique du flurbiprofène.

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie: les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les inhibiteurs de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaires ou non fractionnées), la ciclosporine et le tacrolimus, le triméthoprime.

La survenue d'une hyperkaliémie peut dépendre de l'existence de facteurs co-associés.

Ce risque est majoré en cas d'association de médicaments suscités.

L'administration simultanée du flurbiprofène avec les produits suivants nécessite une surveillance rigoureuse de l'état clinique et biologique du malade.

+ Autres AINS (y compris les salicylés à fortes doses)

Augmentation du risque ulcérogène et hémorragique digestif (synergie additive).

+ Anticoagulants oraux

Augmentation du risque hémorragique de l'anticoagulant oral (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastro-duodénale par les AINS).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique et biologique étroite.

+ Héparines (voie parentérale)

Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastro-duodénale par les AINS).

Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique (et biologique pour les héparines non fractionnées) étroite.

+ Lithium (décrit pour le diclofénac, le kétoprofène, l'indométacine, la phénylbutazone, le piroxicam)

Augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium).

Si l'association ne peut être évitée, surveiller étroitement la lithémie et adapter la posologie du lithium pendant l'association et après l'arrêt de l'AINS.

+ Méthotrexate, utilisé à des doses supérieures à 15 mg/semaine

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

+ Ticlopidine

Augmentation du risque hémorragique (synergie des activités anti-agrégantes plaquettaires). Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique et biologique étroite (incluant le temps de saignement).

+ Diurétiques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), inhibiteurs de l'angiotensine II

Insuffisance rénale aiguë chez le malade déshydraté (diminution de la filtration glomérulaire par diminution de la synthèse des prostaglandines rénales).

Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur pour les IEC et les inhibiteurs de l'angiotensine II.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitement.

+ Méthotrexate, utilisé à des doses inférieures à 15 mg/semaine

Augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires).

Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association.

Surveillance accrue en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.

+ Pentoxifylline

Augmentation du risque hémorragique.

Renforcer la surveillance clinique et contrôler plus fréquemment le temps de saignement.

+ Zidovudine

Risque de toxicité accrue sur la lignée rouge (action sur les réticulocytes), avec anémie sévère survenant 8 jours après l'introduction de l'AINS.

Contrôle de la NFS et du taux de réticulocytes 8 à 15 jours après le début du traitement par l'AINS.

+ Bêta-bloquants (par extrapolation à partir de l'indométacine)

Réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices par les AINS).

+ Ciclosporine

Risque d'addition des effets néphrotoxiques, notamment chez le sujet âgé.

+ Dispositif intra-utérin

Risque controversé de diminution de l'efficacité du dispositif intra-utérin.

+ Thrombolytiques

Augmentation du risque hémorragique.

Les effets indésirables peuvent être minimisés en utilisant la dose minimale efficace pendant la durée la plus courte possible.

Sujets âgés

Les sujets âgés présentent un risque accru d'effets indésirables aux AINS, en particulier de saignements gastro-intestinaux et de perforations digestives pouvant être fatals.

Effets sur le système respiratoire

Un bronchospasme peut survenir chez les patients souffrant ou présentant des antécédents d'asthme bronchique ou d'allergie. Les pastilles de flurbiprofène doivent être utilisées avec prudence chez ces patients.

Autres AINS

L'utilisation des pastilles de flurbiprofène en association avec les AINS, incluant les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase 2 doit être évitée .

Lupus érythémateux systémique et connectivite mixte

Les patients atteints d'un lupus érythémateux systémique ou d'une connectivite mixte peuvent présenter un risque accru de méningite aseptique , toutefois cet effet n'est pas habituellement rencontré avec des produits tels que les pastilles de flurbiprofène utilisés sur une courte durée.

Insuffisance cardiovasculaire, rénale et hépatique

Les AINS peuvent causer une néphrotoxicité, comme une néphrite interstitielle, un syndrome néphrotique et une insuffisance rénale. L'administration d'AINS entraîne une diminution dose-dépendante de la synthèse des prostaglandines et peut déclencher une insuffisance rénale. Les patients les plus exposés sont ceux ayant une altération de la fonction rénale, cardiaque ou hépatique, ou prenant des médicaments diurétiques, ainsi que les personnes âgées. Cependant, cet effet n'est pas habituellement rencontré avec des produits tels que les pastilles de flurbiprofène utilisés sur une courte durée.

Effets cardiovasculaires et cérébrovasculaires

Il est recommandé aux patients avec des antécédents d'hypertension et/ou d'insuffisance cardiaque de prendre un avis médical (médecin ou pharmacien) avant de commencer un traitement par flurbiprofène car des cas de rétentions hydrosodées, d'hypertension et d'œdèmes ont été rapportés sous AINS.

Des études cliniques et des données épidémiologiques suggèrent que l'utilisation de certains AINS (en particulier à des doses élevées et à long terme) peut être associée à une légère augmentation du risque d'événements thrombotiques artériels (par exemple infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral). Les données sont insuffisantes pour exclure un tel risque pour le flurbiprofène lorsqu'il est administré à une dose quotidienne maximale de 5 pastilles.

Insuffisance hépatique

Insuffisance hépatique légère à modérée .

Effets sur le système nerveux

Maux de tête induits par les analgésiques - En cas d'utilisation prolongée d'analgésiques ou en cas de surdosage, des maux de tête peuvent apparaître. Ils ne doivent pas être traités avec des doses plus élevées d'AINS.

Effets gastro-intestinaux

Les AINS doivent être administrés avec prudence chez les patients ayant des antécédents de maladie gastro-intestinale (colite ulcéreuse, maladie de Crohn), en raison d'un risque d'aggravation de la pathologie .

Des saignements, ulcérations ou perforations gastro-intestinaux parfois fatals, ont été rapportés avec tous les AINS, à n'importe quel moment du traitement, sans qu'il y ait eu nécessairement de signes d'alerte ou d'antécédents d'effets indésirables gastro-intestinaux graves.

Le risque de saignements, d'ulcération ou de perforation gastro-intestinale augmente avec la dose utilisée chez les patients présentant des antécédents d'ulcère, en particulier en cas de complications d'ulcère telles qu'hémorragie ou perforation ainsi que chez le sujet âgé. Toutefois cet effet n'est généralement pas observé lors de l'utilisation sur de courte durée de produits tels que les pastilles de flurbiprofène. Les patients présentant des antécédents gastro-intestinaux, surtout s'il s'agit de patients âgés, doivent signaler à leur médecin tout symptôme abdominal inhabituel (en particulier les saignements gastro-intestinaux).

Une attention particulière doit être portée aux patients recevant des traitements associés susceptibles d'augmenter le risque d'ulcération ou d'hémorragie, comme les corticoïdes administrés par voie orale, les anticoagulants tels que la warfarine, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et les antiagrégants plaquettaires comme l'acide acétylsalicylique .

En cas de saignement gastro-intestinal ou d'ulcération survenant chez un patient traité par du flurbiprofène, le traitement doit être arrêté.

Effets dermatologiques

Des réactions cutanées graves, dont certaines d'évolution fatale, incluant dermatite exfoliative, syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell, ont été très rarement rapportées en association avec les AINS . Les pastilles de flurbiprofène devront être arrêtées dès l'apparition d'un rash cutané, de lésions des muqueuses ou de tout autre signe d'hypersensibilité.

Infections

Avec les AINS par voie systémique, des cas isolés d'exacerbation d'infections ont été décrits (telle une fasciite nécrosante). Il est recommandé au patient de consulter immédiatement un médecin en cas d'apparition ou d'aggravation d'une infection bactérienne pendant le traitement avec les pastilles de flurbiprofène. L'initiation d'un traitement antibiotique doit être envisagée.

Autres mises en garde

En cas d'apparition de nouveaux symptômes ou d'aggravation de symptômes existants, la poursuite du traitement doit être évaluée.

En cas de survenue d'une irritation buccale, le traitement doit être arrêté.

Mises en garde relatives aux excipients

Ce médicament est déconseillé chez les patients présentant une intolérance au fructose (maladie héréditaire rare).

Contient de l'Isomalt et du maltitol qui peuvent présenter un léger effet laxatif.

L'Isomalt et le maltitol ont une valeur calorique de 2,3 kcal/g.

Ce médicament contient de l'hydroxyanisole butylé (E320) et peut provoquer des réactions cutanées locales (eczéma) ou une irritation des yeux et des muqueuses.