Résumé des caractéristiques du médicament - FOMEPIZOLE

Le sulfate de fomépizole est un antidote utilisé dans le traitement des intoxications aiguës par l'éthylène glycol et des intoxications aiguës par le méthanol.

L'intoxication par l'éthylène glycol se traduit, dans ses formes sévères, par une acidose métabolique (trou anionique > 16mmol/l), un coma convulsif et une insuffisance rénale.

L'intoxication par le méthanol se traduit, dans ses formes sévères, par une acidose métabolique (trou anionique >16 mmol/l), une mydriase, des troubles visuels puis un coma.

L'existence d'un trou osmolaire augmenté, non expliqué par la présence d'éthanol, permet d'estimer la concentration plasmatique d'éthylène glycol ou de méthanol en attente d'un dosage spécifique.

Propriétés pharmacodynamiques liées à l'indication

Le fomépizole est un inhibiteur compétitif de l'alcool déshydrogénase (ADH). L'ADH catalyse la première étape du métabolisme de l'éthylène glycol et du méthanol au niveau hépatique. Le traitement par fomépizole bloque la formation des métabolites toxiques de l'éthylène glycol et du méthanol et induit un allongement de leur demi-vie plasmatique.

L'éthylène glycol est alors éliminé sous forme inchangée par voie urinaire et le méthanol sous forme inchangée par voies pulmonaire et urinaire.

La demi-vie plasmatique de l'éthylène glycol de 4 heures est prolongée à 10-16 heures sous l'effet du fomépizole.

La demi-vie plasmatique du méthanol de 14 à 20 heures dans les intoxications modérées et de 24 à 30 heures dans les intoxications sévères est prolongée à 54-70 heures sous l'effet du fomépizole.

L'efficacité du fomépizole dans le traitement de l'intoxication aiguë par l'éthylène glycol a été montrée chez le chien et le singe avec respectivement des doses de charge de 20 et 50 mg/kg.

L'efficacité du fomépizole dans le traitement de l'intoxication aiguë par le méthanol a été montrée chez le singe avec des doses de 10, 20 et 50 mg/kg/j.

Chez des volontaires sains, l'effet pharmacologique du fomépizole a été montré de façon indirecte, par la mise en évidence d'une interaction métabolique avec l'éthanol également métabolisé par l'ADH. Des doses de fomépizole de 7 à 20 mg/kg par voie orale ou intraveineuse sont efficaces.

Propriétés pharmacodynamiques générales

Des études chez les rongeurs suggèrent des effets dépresseurs modérés du sulfate de fomépizole sur le système nerveux central.

Le volume de distribution du fomépizole est d'environ 0,7 l/kg.

La cinétique d'élimination du fomépizole est non linéaire et saturable pour des doses de 7 à 20 mg/kg. Après administrations répétées, le fomépizole induit son propre métabolisme.

Le fomépizole est presque totalement métabolisé dans l'organisme. Le principal métabolite, le 4-carboxypyrazole, n'a pas d'effet inhibiteur, in vitro, sur l'activité de l'ADH humaine.

Les enzymes impliquées dans le métabolisme du fomépizole n'ont pas été identifiées. Dans les études précliniques, le fomépizole s'est révélé être à la fois inhibiteur et inducteur du cytochrome P450. Aucune étude du métabolisme du fomépizole n'a été conduite chez l'homme et les interactions potentielles avec les médicaments métabolisés par le cytochrome P450 ne sont pas prévisibles.

L'excrétion du fomépizole et de ses métabolites est principalement urinaire. Seulement 2 à 3 % de la quantité de fomépizole administrée est excrété dans les urines sous forme inchangée.

Le fomépizole est dialysable. Le cœfficient d'extraction est d'environ 0,75 et l'extraction horaire varie entre 0,41 et 1,15 mg/kg/h.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés (> 10 %) ont été:

étourdissements et céphalées.

Les effets indésirables fréquemment observés (1 à 10 %) ont été:

cardiovasculaires: bradycardie, tachycardie, augmentation de la pression artérielle;

neurologiques: vertiges, convulsions, troubles de la vision, nystagmus, troubles du langage, anxiété, agitation;

hépatiques: augmentation transitoire des transaminases;

gastro-intestinaux: nausées, vomissements, diarrhée, dyspepsie, hoquet;

lieu d'injection: réaction au point d'injection, veinite;

cutanés: prurit, rash cutané;

hématologiques: hyperéosinophilie, anémie;

métaboliques: augmentation de la créatinine phosphokinase plasmatique.

Ce médicament ne doit pas être administré en cas d'allergie connue au fomépizole ou aux autres pyrazolés.

Grossesse

Compte-tenu de l'indication, FOMEPIZOLE AP-HP peut être utilisé pendant la grossesse.

Cependant, les études chez l'animal ont mis en évidence des effets reprotoxiques .

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer si un effet malformatif ou foetotoxique du fomépizole existe lorsqu'il est administré pendant la grossesse. En fonction de la sévérité de l'intoxication, le médecin évaluera le rapport bénéfice/risque pour l'administration du fomépizole. En cas d'utilisation pendant la grossesse, une surveillance prénatale est nécessaire pour dépister d'éventuelles malformations liées au traitement ou à l'intoxicant.

Allaitement

Le passage du fomépizole dans le lait maternel n'est pas connu. Un risque chez le nouveau-né ou le nourrisson allaité ne peut être exclu.

L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec FOMEPIZOLE AP-HP.

Des troubles de la vision (nystagmus) et du langage ont été observés pour des doses de 50 à 100 mg/kg chez le volontaire sain.

En cas de surdosage, une surveillance de la fonction hépatique, notamment des ALAT et des ASAT, devra être mise en place.

En cas de surdosage important, le sulfate de fomépizole étant dialysable, il conviendra de discuter l'intérêt de la mise en placede l'hémodialyse en fonction des effets observés.

Association avec l'éthanol

L'usage concomitant d'alcool et de fomépizole réduit le taux d'élimination des deux substances. Bien que l'efficacité clinique du fomépizole ne semble pas modifiée, pour des raisons de sécurité, l'usage concomitant du fomépizole et de l'alcool n'est pas recommandé .

Le traitement préalable de l'intoxication par l'éthylène glycol avec de l'éthanol ne contre-indique pas l'utilisation du fomépizole. Cependant, l'association du fomépizole avec l'éthanol n'est habituellement pas recommandée .

Des réactions d'hypersensibilité mineures ont été rapportées chez quelques patients (éruption cutanée, hyperéosinophilie). Il convient de surveiller la survenue de ces symptômes.

La prise en charge du patient doit être modifiée en cas de réaction d'hypersensibilité majeure (angioedème, bronchospasme, choc anaphylactique…). Il convient alors d'arrêter immédiatement la perfusion de fomépizole en l'absence d'une autre cause établie; un traitement symptomatique doit être initié et le fomépizole ne doit pas être ré-administré au patient. Un traitement par l'éthanol doit être mis en place et une hémodialyse doit être envisagée.

L'intoxication par l'éthylène glycol se traduit, dans ses formes sévères, par une acidose métabolique (trou anionique > 16 mmol/l), un coma convulsif et une insuffisance rénale.

La prise en charge de l'intoxication par l'éthylène glycol consiste à bloquer le métabolisme de l'éthylène glycol en ses métabolites toxiques, à corriger l'acidose métabolique, à assurer un apport hydrique (oral ou intraveineux) suffisant pour prévenir les risques de déshydratation et d'hypernatrémie, à augmenter la clairance rénale de l'éthylène glycol, et, le cas échéant, à éliminer les métabolites toxiques par hémodialyse.

La surveillance du traitement nécessite des dosages répétés d'éthylène glycol plasmatique, des gaz du sang, du pH, des électrolytes, de la créatinine sérique ainsi que la recherche de cristaux oxaliques urinaires.

Un dosage des transaminases hépatiques et une numération de la formule sanguine (NFS) avant et 1 mois après le traitement sont recommandés.

Une insuffisance hépatique préexistante nécessite une surveillance attentive des transaminases hépatiques.

Fomépizole OPi 5 mg/ml, solution à diluer pour perfusion, ne doit pas être administré non dilué. Le produit dilué ne doit pas être injecté en bolus.

Ce médicament contient 2,4 mmol de sodium par ampoule. A prendre en considération chez les patients qui suivent un régime contrôlé en sodium. De plus, il est recommandé de diluer Fomepizole OPi dans une solution de glucose pour ces patients .