Résumé des caractéristiques du médicament - FONDAPARINUX SODIQUE

Prévention des événements thromboemboliques veineux en chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur de l'adulte, telle que fracture de hanche, prothèse de hanche ou chirurgie majeure du genou.

Prévention des évènements thromboemboliques veineux en chirurgie abdominale chez les patients adultes considérés comme étant à haut risque de complications thromboemboliques, en particulier ceux subissant une chirurgie abdominale pour cancer .

Prévention des évènements thromboemboliques veineux chez l'adulte considéré comme étant à haut risque d'évènements thromboemboliques veineux, alité pour une affection médicale aiguë telle que : insuffisance cardiaque et/ou trouble respiratoire aigu, et/ou maladie infectieuse ou inflammatoire aiguës.

Traitement de la thrombose veineuse superficielle spontanée aiguë symptomatique des membres inférieurs de l'adulte sans thrombose veineuse profonde associée .

Le fondaparinux est un inhibiteur synthétique et sélectif du Facteur X activé (Xa). L'activité antithrombotique du fondaparinux est le résultat de l'inhibition sélective du Facteur Xa par l'antithrombine III (antithrombine). En se liant sélectivement à l'antithrombine, le fondaparinux potentialise (environ 300 fois) l'inhibition naturelle du Facteur Xa par l'antithrombine. L'inhibition du Facteur Xa interrompt la cascade de la coagulation, en inhibant aussi bien la formation de la thrombine que le développement du thrombus. Le fondaparinux n'inactive pas la thrombine (Facteur II activé) et n'a pas d'effet sur les plaquettes.

Aux doses utilisées pour le traitement, le fondaparinux ne modifie pas, de façon cliniquement pertinente, les tests de coagulation de routine tels que le temps de céphaline activé (TCA), le temps de coagulation activé (ACT) ou le taux de prothrombine (TP) /International Normalised Ratio (INR) dans le plasma, ni le temps de saignement ou l'activité fibrinolytique. Toutefois, de rares déclarations spontanées d'élévation du TCA ont été enregistrées.

A doses plus élevées, le TCA peut être modifié de façon modérée. A la dose de 10 mg utilisée dans les études d'interaction, le fondaparinux n'a pas modifié, de façon significative, l'effet de la warfarine sur l'INR.

Il n'existe pas de réaction croisée entre le fondaparinux et le sérum des patients ayant une thrombopénie induite par l'héparine.

Les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux sodique ont été déterminés à partir des concentrations plasmatiques de fondaparinux quantifiées par l'activité anti-Xa. Seul le fondaparinux peut être utilisé pour étalonner le test anti-Xa (les standards internationaux des héparines, ou des HBPM ne sont pas appropriés dans ce cas). Par conséquent, la concentration en fondaparinux est exprimée en milligrammes (mg).

Absorption

Après administration sous-cutanée, le fondaparinux est entièrement et rapidement absorbé (biodisponibilité absolue 100 %). Après une injection unique sous-cutanée de 2,5 mg de fondaparinux chez le volontaire sain jeune, la concentration plasmatique maximale (C_max moyenne = 0,34 mg/l) est obtenue 2 heures après l'administration. Les valeurs des concentrations plasmatiques correspondant à la moitié de la C_max moyenne sont atteintes 25 minutes après l'administration.

Chez le volontaire sain âgé, la pharmacocinétique du fondaparinux administré par voie sous-cutanée est linéaire entre 2 et 8 mg. A une injection par jour, l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques est obtenu en 3 à 4 jours, avec une C_max et une ASC augmentées d'un facteur de 1,3.

Chez les patients ayant bénéficié d'une prothèse de hanche et recevant une dose quotidienne de 2,5 mg de fondaparinux, les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux [moyennes (coef. variation)] estimés à l'état d'équilibre sont : C_max (mg/l) : 0,39 (31 %), T_max (h) : 2,8 (18 %) et C_min (mg/l) : 0,14 (56 %). En raison de l'âge plus élevé des patients ayant eu une fracture de hanche, les concentrations plasmatiques du fondaparinux à l'état d'équilibre sont : C_max (mg/l) : 0,50 (32 %) et C_min (mg/l) : 0,19 (58 %).

Dans le traitement des thromboses veineuses profondes et des embolies pulmonaires, chez les patients traités par le fondaparinux 5 mg (poids inférieur à 50 kg), 7,5 mg (poids compris entre 50 et 100 kg) ou 10 mg (poids supérieur à 100 kg) une fois par jour, l'ajustement de la posologie selon le poids du patient permet une exposition au produit similaire quelle que soit la catégorie de poids. Chez les patients ayant un ETEV et recevant quotidiennement le fondaparinux à la posologie proposée, les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux [moyennes (coef. variation)] estimés à l'état d'équilibre sont : C_max (mg/l) : 1,41 (23 %), T_max (h) : 2,4 (8 %) et C_min (mg/l) : 0,52 (45 %). Les 5^ème et 95^ème percentiles associés sont respectivement 0,97 et 1,92 pour C_max (mg/l), et 0,24 et 0,95 pour C_min (mg/l).

Distribution

Le volume de distribution du fondaparinux est faible (7 à 11 litres). In vitro, le fondaparinux se lie fortement et spécifiquement à l'ATIII ; cette liaison est dépendante des doses et des concentrations plasmatiques (de 98,6 % à 97,0 % pour des concentrations de 0,5 à 2 mg/l).

Le fondaparinux ne se lie pas significativement aux autres protéines plasmatiques, y compris au facteur plaquettaire IV (FP4). Le fondaparinux ne se liant pas significativement aux protéines plasmatiques à l'exception de l'antithrombine, aucune interaction avec d'autres médicaments par déplacement de la liaison protéique n'est attendue.

Biotransformation

Il n'existe aucun élément en faveur d'un métabolisme du fondaparinux, et en particulier de formation de métabolites actifs, bien que celui-ci n'ait pas été complètement évalué.

Le fondaparinux n'inhibe pas les cytochromes P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4) in vitro. Aucune interaction du fondaparinux avec d'autres médicaments n'est donc attendue in vivo par inhibition du métabolisme lié au CYP.

Elimination

La demi-vie (t½) d'élimination est d'environ 17 heures chez les sujets sains jeunes, et d'environ 21 heures chez les sujets sains âgés. 64 à 77 % du fondaparinux est excrété par le rein sous forme inchangée.

Populations particulières

Population pédiatrique

Des données limitées sont disponibles dans la population pédiatrique .

Sujets âgés

Compte tenu de la possible altération de la fonction rénale liée à l'âge, la capacité à éliminer le fondaparinux peut être réduite chez les sujets âgés. Chez le sujet de plus de 75 ans, ayant subi une intervention de chirurgie orthopédique et recevant une dose quotidienne de 2,5 mg de fondaparinux, la clairance plasmatique estimée était 1,2 à 1,4 fois inférieure à celle des sujets de moins de 65 ans. Un résultat similaire est observé chez les patients traités pour thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire.

Insuffisance rénale

Comparée aux patients avec une fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 80 ml/min), ayant subi une intervention de chirurgie orthopédique et recevant une dose quotidienne de 2,5 mg de fondaparinux, la clairance plasmatique est 1,2 à 1,4 fois inférieure chez les patients ayant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine entre 50 et 80 ml/min), et en moyenne 2 fois inférieure chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine entre 30 et 50 ml/min). En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), la clairance plasmatique est environ 5 fois plus faible qu'en cas de fonction rénale normale. La demi-vie terminale d'élimination est respectivement de 29 h et de 72 h chez les patients insuffisants rénaux modérés et sévères. Un résultat similaire est observé chez les patients traités pour thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire.

Poids corporel

La clairance plasmatique du fondaparinux augmente avec le poids (9 % par 10 kg de poids).

Sexe

Après ajustement au poids corporel, aucune différence liée au sexe n'a été mise en évidence.

Origine ethnique

Les différences de pharmacocinétique liées à l'ethnie n'ont pas été étudiées prospectivement. Cependant, des études réalisées chez des sujets sains asiatiques (japonais) n'ont pas mis en évidence de profil pharmacocinétique particulier en comparaison aux sujets sains de type caucasien. Aucune différence dans les clairances plasmatiques n'a été observée entre les patients d'origine ethnique noire et caucasienne après chirurgie orthopédique.

Insuffisance hépatique

Lors de l'administration d'une dose unique en sous-cutanée de fondaparinux chez des sujets ayant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), la Cmax et l'ASC des concentrations totales (i.e. liées et non liées) ont diminué respectivement de 22% et 39%, par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Cette baisse des concentrations plasmatiques de fondaparinux a été attribuée à une réduction de la liaison à l'ATIII secondaire à une diminution des concentrations plasmatiques en ATIII chez les sujets ayant une insuffisance hépatique, avec pour conséquence une augmentation de la clairance rénale du fondaparinux. Par conséquent, les concentrations de fondaparinux non liées ne devraient pas être changées chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire d'après les résultats des études pharmacocinétiques.

La pharmacocinétique du fondaparinux n'a pas été étudiée chez des patients ayant une insuffisance hépatique sévère .

Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés avec le fondaparinux sont des complications à type de saignement (dans diverses localisations incluant de rares cas de saignements intracrâniens/intracérébraux ou rétropéritonéaux). Le fondaparinux doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un risque accru d'hémorragie .

La tolérance du fondaparinux a été évaluée chez 2517 patients traités pour des évènements thromboemboliques veineux pendant en moyenne 7 jours. Les effets indésirables les plus fréquents étaient les complications hémorragiques .

Les effets indésirables rapportés par les investigateurs comme au moins possiblement liés au fondaparinux sont présentés au sein de chaque classe organe par ordre décroissant de fréquence de survenue (très fréquent ≥ 1/10 ; fréquent ≥ 1/100 à < 1/10 ; peu fréquent ≥ 1/1 000 à < 1/100 ; rare ≥ 1/10 000 à < 1/1 000 ; très rare < 1/10 000) et de sévérité.

¹ Les effets indésirables rapportés isolément n'ont pas été pris en compte sauf s'ils étaient médicalement pertinents.

² ANP signifie azote non-protéique comme l'urée, l'acide urique, l'acide aminé, etc.

Au cours de la surveillance post-marketing de rares cas de gastrite, de constipation, de diarrhée et de bilirubinémie ont été rapportés.

Saignement évolutif cliniquement significatif

Endocardite bactérienne aiguë

Insuffisance rénale sévère avec clairance de la créatinine < 20 ml/min.

Grossesse

Les études conduites chez l'animal ne sont pas suffisantes pour exclure un effet sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, la mise bas ou le développement post-natal, du fait d'une exposition limitée. Il n'existe pas de donnée suffisamment pertinente concernant l'administration du fondaparinux chez la femme enceinte. Le fondaparinux ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte à moins d'une nécessité absolue.

Allaitement

Chez le rat, le fondaparinux est excrété dans le lait mais il n'existe pas de données concernant un éventuel passage du fondaparinux dans le lait maternel. L'allaitement n'est pas recommandé pendant le traitement par fondaparinux. L'absorption orale par l'enfant est cependant peu probable.

Fertilité

Aucune donnée de l'effet du fondaparinux sur la fertilité chez l'homme n'est disponible. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effet sur la fertilité.

L'administration de doses de fondaparinux supérieures à celles recommandées peut conduire à une augmentation du risque de saignement. Il n'existe pas d'antidote connu au fondaparinux.

Un surdosage associé à des complications hémorragiques doit conduire à l'arrêt du traitement et à la recherche de l'origine du saignement. L'instauration d'un traitement approprié tel que l'hémostase chirurgicale, la transfusion de sang ou de plasma frais, ou la plasmaphérèse, doit être envisagée.

L'association du fondaparinux avec des traitements susceptibles d'accroître le risque hémorragique augmente le risque de saignement .

Dans les études cliniques réalisées avec du fondaparinux, les anticoagulants oraux (warfarine) n'ont pas modifié les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux; à la dose de 10 mg, utilisée dans les études d'interaction, le fondaparinux n'a pas modifié l'effet de la warfarine sur l'INR.

Les antiagrégants plaquettaires (acide acétylsalicylique), les AINS (piroxicam) et la digoxine n'ont pas modifié les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux. A la dose de 10 mg utilisée dans les études d'interaction, le fondaparinux n'a pas modifié le temps de saignement sous traitement par acide acétylsalicylique ou piroxicam, ni la pharmacocinétique de la digoxine à l'état d'équilibre.