Résumé des caractéristiques du médicament - FOSCAVIR

Traitement de la virémie à cytomégalovirus (CMV) chez les receveurs d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) et pour lesquels le recours au ganciclovir ne peut être envisagé.

Traitement des infections disséminées à CMV au cours du SIDA, et plus particulièrement rétiniennes, digestives (colites, oesophagites), pulmonaires et encéphaliques.

Traitement d'attaque des infections mucocutanées à Herpès simplex virus (HSV) résistants ou insensibles à l'aciclovir chez les patients immunodéprimés.

Le foscarnet est un agent antiviral à large spectre qui inhibe in vitro, à des concentrations n'affectant pas la croissance cellulaire normale, tous les virus humains connus du groupe herpès (herpès simplex (HSV) types 1 et 2, herpès 6, varicelle zona, Epstein-Barr et cytomégalovirus (CMV)), en particulier les souches HSV mutantes présentant un déficit en thymidine kinase, et certains rétrovirus y compris le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Le foscarnet inhibe également in vitro l'ADN polymérase virale du virus de l'hépatite B.

Le foscarnet exerce son activité antivirale par inhibition directe de l'ADN polymérase virale spécifique et de la transcriptase inverse.

Le foscarnet ne nécessite pas d'activation (phosphorylation) par la thymidine kinase (TK) ou d'autres kinases. Il est ainsi actif in vitro contre les virus HSV mutants déficients en TK. Les souches de CMV résistantes au ganciclovir peuvent être sensibles au foscarnet. La sensibilité des résultats (DI50) varie de façon importante selon la méthode utilisée et le type de cellules employées. Le tableau ci-dessous donne une liste de virus et la DI50 correspondante :

Si aucune réponse clinique n'est observée après administration de foscarnet, la sensibilité au foscarnet des isolats viraux devrait être testée car des mutants naturellement résistants peuvent exister ou émerger in vitro et in vivo.

Il a été montré in vitro que le foscarnet avait une activité synergique de la zidovudine sur le VIH.

Virémie à CMV chez les receveurs d'une greffe de CSH

Une étude clinique pivot a permis d'étudier l'efficacité du foscarnet (n=110) sur la virémie à CMV après une greffe allogénique de CSH et de la comparer au ganciclovir (n=103). Les patients du bras ‘foscarnet' recevaient un traitement d'attaque de 2 semaines à la posologie de 60 mg 2 fois par jour puis un traitement d'entretien à la posologie de 90 mg/kg/jour pendant 2 semaines. La proportion de patients ayant survécu sans évènements après la greffe (ces évènements étant l'apparition de la maladie à CMV ou un décès pour un quelconque motif) dans les 180 jours après la greffe (point final primaire) a été de 66 % dans le groupe à foscarnet et de 73 % dans le groupe à ganciclovir. La non-infériorité du foscarnet par rapport au ganciclovir n'a pas été formellement démontrée dans cette étude (limite inférieure de l'intervalle de confiance à -17,9 % au lieu des -15 % attendus). Le pourcentage de patients ayant eu recours à un retraitement entre 7 jours et 100 jours après l'arrêt du traitement pour lequel ils étaient randomisés, est bien supérieur dans le bras foscarnet par rapport au bras ganciclovir (35,4 % versus 19,1 %, p=0,027 significatif) avec un délai moyen de 21 jours pour foscarnet et 27 jours pour ganciclovir.

Maladie à CMV chez les receveurs d'une greffe de CSH

Seules des données issues d'études prospectives limitées sont disponibles dans la littérature sur l'utilisation du foscarnet dans la maladie à CMV en dehors de l'infection à VIH dans un contexte d'immunodépression liée à la greffe de moelle avec un traitement d'attaque de 180 mg/kg/jour et un traitement d'entretien de 90-120 mg/kg/jour.

Rétinites à CMV chez les patients atteints du SIDA

La concentration inhibitrice moyenne 50 % (DI50) sur plus de cent isolats cliniques de CMV est environ de 270 µmol/l (81 mg/l), tandis qu'une inhibition réversible de la croissance des cellules normales est observée à environ 1000 µmol/l (300 mg/l).

Chez l'homme après traitement d'attaque, le foscarnet stabilise les lésions rétiniennes dans environ 90 % des cas. Cependant, compte tenu du caractère latent des infections à CMV et de l'activité virustatique de foscarnet, des rechutes surviennent chez la majorité des patients immunodéprimés après arrêt du traitement.

Chez les patients présentant une rechute de la rétinite, un nouveau traitement d'attaque présente la même efficacité que le traitement initial.

Infections à HSV

Le foscarnet diffuse dans les tissus. Sa demi-vie de distribution est de l'ordre de 2 à 4 heures chez les patients à fonction rénale normale.

Il est fortement fixé au niveau de l'os et faiblement au niveau des protéines plasmatiques (< 20 %). Il passe dans le LCR et des concentrations de l'ordre de 10 à 70 % de la concentration plasmatique ont été retrouvées chez les patients infectés par le VIH.

Le volume de distribution total est de 5 l/kg.

Le foscarnet n'est pas métabolisé dans l'organisme.

Le foscarnet est principalement éliminé au niveau rénal par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire.

La clairance rénale est d'environ 130 ml/min et est étroitement liée avec la clairance de la créatinine. La demi-vie plasmatique terminale est en moyenne de 80 heures.

Le foscarnet est dialysable.

La majorité des patients qui reçoivent du Foscavir souffrent d'un système immunitaire gravement compromis et de graves contaminations par virus. L'état physique des patients, la sévérité de la maladie sous-jacente, d'autres virus et thérapies concomitantes contribuent à la présence d'évènements adverses lors de l'utilisation de Foscavir.

Les effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques et après commercialisation avec le Foscavir sont présentés dans le tableau ci-dessous. Ils sont classés par classes de système d'organes (SOC) et par ordre de fréquence en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (³ 1/10 000, < 1/1 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1 : Fréquence des effets indésirables

^a Une thrombophlébite dans les veines périphériques après perfusion de solution foscarnet non diluée a été observée.

b Des cas d'éruptions vésiculo-bulleuses, dont des érythèmes multiformes, des épidermolyses aiguës toxiques et des syndromes de Stevens-Johnson, ont été signalés. Dans la plupart des cas, les patients prenaient d'autres médicaments, qui ont été associés à l'épidermolyse aiguë toxique ou au syndrome de Stevens-Johnson.

c Foscarnet passe en fortes concentrations dans l'urine et peut être associé à une irritation significative et une ulcération dans les zones génitales, notamment après un traitement prolongéd. Une douleur thoracique transitoire a été signalée parmi les réactions de perfusion au foscarnet.

Grossesse

Il n'existe aucune donnée ou bien il existe une quantité limitée de données tirées de l'utilisation de foscarnet chez les femmes enceintes.

Foscavir est déconseillé pendant une grossesse.

Allaitement

Il n'existe pas d'informations suffisantes concernant le passage du foscarnet dans le lait maternel.

Un risque chez les nouveau-nés/nourrissons ne peut pas être écarté.

Foscavir ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Il doit être alors décidé soit d'arrêter l'allaitement, soit d'arrêter le traitement par Foscavir en prenant en considération les avantages de l'allaitement pour l'enfant et les avantages du traitement pour la mère.

Fertilité

Il n'existe aucune donnée à disposition en ce qui concerne l'influence du Foscavir sur la fertilité.

Femmes en âge de procréer / contraception pour les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent employer des méthodes de contraception efficaces durant le traitement Foscavir.

Les hommes subissant un traitement Foscavir ne doivent pas procréer jusqu'à 6 mois après la fin du traitement.

Des surdosages ont été rapportés lors de l'utilisation de Foscavir la plus forte dose étant 20 fois la dose recommandée.

Certains cas étaient des overdoses relatives, selon lesquelles la dose de médicament utilisée n'avait pas été rapidement ajustée lorsque le patient a commencé à souffrir d'une fonction rénale réduite.

Il existe des cas où aucune séquelle clinique n'a été signalée à la suite d'une overdose.

La tendance d'évènements indésirables rapportés en rapport à une overdose de Foscavir est conforme au profil connu des évènements adverses du médicament.

L'hémodialyse en augmentant l'élimination du Foscavir peut être bénéfique dans les cas pertinents.

Puisque le Foscavir peut affecter la fonction rénale, une toxicité ajoutée peut survenir lorsqu'il est utilisé conjointement à d'autres médicaments néphrotoxiques tels que les aminoglycosides, l'amphoréticine B, la ciclosporine A, l'aciclovir, le méthotrexate et le tacrolimus. En outre, puisque Foscavir peut diminuer la concentration de calcium sérique ionisé, il est conseillé de faire preuve d'une prudence extrême lorsqu'il est utilisé en concomitance avec d'autres médicaments reconnus comme influençant les concentrations de calcium sérique (comme par ex. la pentamidine IV). L'insuffisance rénale et l'hypocalcémie symptomatique (Signes de Trousseau et de Chvostek) ont été observées pendant le traitement concomitant de Foscavir et de Pentamidine IV. Une fonction rénale anormale a été signalée en ce qui concerne l'utilisation de Foscavir avec du Ritonavir et/ou du Saquinavir.

En raison du risque potentiel accru de prolongation de l'intervalle QT et de torsades de pointe, Foscavir doit être utilisé précautionneusement avec des médicaments connus pour leur prolongation de l'intervalle QT, particulièrement les médicaments de catégories IA (par ex. quinidine) et III (par ex. amiodarone, sotalol), les agents antiarythmiques ou les médicaments neuroleptiques. Une surveillance cardiaque étroite doit avoir lieu lors d'une co-administration.

Il n'y a pas d'interaction pharmacocinétique avec la Zidovudine (AZT), le ganciclovir, la didanosine (ddI), la zalcitabine (ddC) ou probénécide.

La prudence s'impose lors de l'administration de Foscavir à des malades ayant une atteinte de la fonction rénale.

Une atteinte rénale pouvant survenir durant l'administration de Foscavir, il est impératif de contrôler la créatinine sérique tous les deux jours en traitement d'attaque et une fois par semaine en traitement d'entretien. Un ajustement des posologies est à prévoir au regard de la fonction rénale. Il est recommandé de maintenir une hydratation adéquate chez tous les patients .

Du fait de la teneur en sodium du Foscavir (240 micromoles (5,5 mg) de sodium par ml), son utilisation devrait être évitée lorsqu'une charge saline ne peut pas être supportée (par exemple dans le cas d'une myocardiopathie). Cela devrait également être pris en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium. Un flacon de solution injectable pour perfusion de 250 ml contient 60 mmol soit 1375 mg de sodium.

En raison de la faculté du Foscavir à chélater les ions métalliques bivalents comme le calcium, l'administration de ce médicament est associée à une diminution de la concentration sérique de calcium ionisé, proportionnelle au taux d'infusion du Foscavir, ce qui ne sera pas nécessairement reflété dans le total de la concentration sérique de calcium.

Les électrolytes, particulièrement le calcium et le magnésium seront évalués avant et pendant le traitement au Foscavir et les déficiences décelées seront corrigées.

Foscarnet a été associé à des cas de prolongation de l'intervalle QT et plus rarement à des cas de torsades de pointes . Les patients avec des prolongations d'intervalles de conduction cardiaque connues, notamment des QT corrigés, les patients avec des perturbations électrolytiques importantes (hypokaliémie, hypo-magnésaemie), bradycardie, ainsi que les patients souffrant d'une maladie cardiaque sous-jacente telle qu'une insuffisance cardiaque congestive, ou ceux qui prennent des médicaments connus pour leur prolongation de l'intervalle QT doivent tous faire l'objet d'une surveillance étroite en raison d'un risque accru d'arythmie ventriculaire. Il est demandé aux patients de signaler immédiatement tout symptôme cardiaque.

Des crises, liées aux altérations d‘électrolytes et de minéraux plasmiques ont été associées au traitement Foscavir. Des cas d'état de mal épileptique ont été signalés. Les patients doivent donc être soigneusement surveillés afin de déceler de tels changements et leurs possibles séquelles. Des suppléments de minéraux et d'électrolyte pourront s'avérer nécessaires.

Le Foscavir est excrété en concentrations importantes dans l'urine et peut être associé à des irritations et/ou ulcérations génitales importantes. Des précautions particulières doivent être prises au niveau de l'hygiène pour éviter ces problèmes, et le nettoyage de la zone génitale est recommandé après chaque miction.

Si les patients subissaient d'importantes nausées ou une paresthésie extrême, il est recommandé de réduire la vitesse d'infusion.

En cas de prescription de diurétiques, les thiazides sont recommandés.

Développement de résistance : Si l'administration de Foscavir n'entraîne pas une réponse thérapeutique ou bien engendre une aggravation de l'état après la réponse initiale, il est possible que cela soit dû à une sensibilité réduite des virus au foscarnet. Dans ce cas, il est nécessaire d'envisager l'interruption du traitement par Foscavir et d'utiliser un autre médicament.

Lorsque Foscavir est administré pour une virémie à CMV, observez attentivement l'apparition d'une infection spécifique à un organe. Si des symptômes d'infection (maladie à CMV) apparaissent, il convient d'ajuster la prise en charge thérapeutique.