Résumé des caractéristiques du médicament - FRAXIPARINE

Cette héparine est une héparine de bas poids moléculaire (HBPM).

Ses indications sont les suivantes :

prophylaxie des troubles thrombo-emboliques, notamment :

maladie thrombo-embolique veineuse en chirurgie, dans les situations à risque modéré ou élevé.

prévention de la coagulation du circuit de circulation extracorporelle au cours de l'hémodialyse (séance en général d'une durée ≤ 4 heures) ;

traitement curatif des thromboses veineuses profondes constituées ;

traitement de l'angor instable et de l'infarctus du myocarde sans onde Q à la phase aiguë, en association avec l'aspirine.

Aux doses prophylactiques, la nadroparine n'entraîne pas de modification notable du TCA.

Aux doses curatives, au pic maximum d'activité, le TCA peut être allongé de 1,4 fois le temps du témoin. Cet allongement est le reflet de l'activité antithrombinique résiduelle de la nadroparine.

Les paramètres pharmacocinétiques sont étudiés à partir de l'évolution des activités anti-Xa plasmatiques.

Biodisponibilité

Après injection par voie sous-cutanée, la résorption du produit est rapide et proche de 100%; l'activité plasmatique maximale est observée entre la 3^ème et la 4^ème heure si la nadroparine est administrée en 2 injections par jour. Ce pic est décalé entre la 4^ème et la 6^ème heure si la nadroparine est administrée en 1 injection par jour.

Métabolisme

Il s'effectue essentiellement au niveau hépatique (désulfatation, dépolymérisation).

Distribution

Après injection par voie sous-cutanée, la demi-vie de l'activité anti-Xa est supérieure pour les héparines de bas poids moléculaire, comparativement aux héparines non fractionnées.

Cette demi-vie est de l'ordre de 3 à 4 heures.

Quant à l'activité anti-Ila, elle disparaît plus rapidement du plasma que l'activité anti-Xa avec les héparines de bas poids moléculaire.

Elimination

L'élimination s'effectue principalement par voie rénale sous forme peu ou pas métabolisée.

Populations à risque

Sujet âgé

Chez le sujet âgé, la fonction rénale étant physiologiquement diminuée, l'élimination est ralentie. Cette modification n'a pas d'influence sur les doses et le rythme des injections en traitement préventif tant que la fonction rénale de ces patients reste dans des limites acceptables, c'est à dire faiblement altérée.

Il est indispensable d'évaluer systématiquement la fonction rénale des sujets âgés de plus de 75 ans par la formule de Cockroft, avant l'instauration d'un traitement par HBPM .

lnsuffisance rénale

Dans une étude pharmacocinétique réalisée en 1988, chez 5 patients présentant une insuffisance rénale modérée, 7 patients présentant une insuffisance rénale sévère et 7 patients dialysés ayant reçu une dose unique de nadroparine par voie intraveineuse, une corrélation a été démontrée entre la clairance de la nadroparine et celle de la créatinine.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 36-43 ml/min), l'AUC moyenne et la demi-vie étaient augmentées respectivement de 52% et 39% par rapport aux volontaires sains. Chez ces patients, la clairance plasmatique moyenne de nadroparine était diminuée de 63% par rapport à la normale. Une large variabilité interindividuelle a été observée dans cette étude.

Chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine 10-20 ml/min), l'AUC moyenne et la demi-vie étaient augmentées respectivement de 95% et 112% par rapport aux volontaires sains. Leur clairance plasmatique était diminuée de 50% par rapport à celle observée chez les patients ayant une fonction rénale normale.

Hémodialyse

L'héparine de bas poids moléculaire est injectée dans la ligne artérielle du circuit de dialyse, à des doses suffisantes pour éviter la coagulation du circuit.

Entre deux séances de dialyse, chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, hémodialysés (clairance de la créatinine 3-6 ml/min), l'AUC moyenne et la demi-vie étaient augmentées respectivement de 62% et 65% par rapport aux volontaires sains. La clairance plasmatique des patients présentant une insuffisance rénale sévère, hémodialysés était diminuée de 67% par rapport à celle observée chez les patients ayant une fonction rénale normale .

En cas de surdosage, le passage de nadroparine dans la circulation générale peut donner lieu à une activité anti-Xa élevée, en rapport avec l'insuffisance rénale terminale.

Grossesse

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou fœtotoxique de la nadroparine.

Traitement préventif au 1er trimestre et traitement curatif

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou fœtotoxique de la nadroparine lorsqu'elle est administrée à dose préventive pendant le 1^er trimestre de la grossesse ou à dose curative pendant toute la grossesse.

En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser la nadroparine à dose préventive pendant le 1^er trimestre de la grossesse ou à dose curative pendant toute la grossesse.

Traitement préventif au cours des 2^ème et 3^ème trimestres

En clinique, l'utilisation de la nadroparine au cours d'un nombre limité de grossesses, au cours des 2^ème et 3^ème trimestres, n'a apparemment révélé aucun effet malformatif ou fœtotoxique particulier à ce jour. Toutefois, des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer les conséquences d'une exposition dans ces conditions.

En conséquence, l'utilisation de nadroparine à dose préventive au cours des 2^ème et 3^ème trimestres ne doit être envisagée au cours de la grossesse que si nécessaire.

Si une anesthésie péridurale est envisagée, il convient, dans la mesure du possible, de suspendre le traitement héparinique au plus tard dans les 12 heures qui précèdent l'anesthésie, pour un traitement préventif.

Allaitement

Les informations disponibles sur l'excrétion de la nadroparine dans le lait maternel sont limitées. Cependant, la résorption digestive chez le nouveau-né est à priori improbable. Le traitement par nadroparine est donc compatible avec l'allaitement.

Fertilité

ll n'existe aucune étude clinique sur l'effet de la nadroparine sur la fécondité.

Le surdosage accidentel après administration sous-cutanée de doses massives d'héparine de bas poids moléculaire pourrait entraîner des complications hémorragiques. La numération des plaquettes et des autres paramètres de la coagulation doit être réalisée. Un saignement mineur nécessite rarement un traitement spécifique : réduire ou retarder l'administration des doses suivantes de nadroparine est généralement suffisant.

En cas d'hémorragie sévère, un traitement par sulfate de protamine peut être indiqué dans certains cas, en tenant compte des faits suivants :

la protamine neutralise largement l'effet anticoagulant de la nadroparine mais une partie de l'activité anti­ Xa sera maintenue ;

l'efficacité de la nadroparine est nettement inférieure à celle rapportée lors d'un surdosage par l'héparine non fractionnée ;

en raison de ses effets indésirables (notamment choc anaphylactique), le rapport bénéfice/risque du sulfate de protamine sera soigneusement évalué avant prescription.

La neutralisation est dans ce cas effectuée par l'injection intraveineuse lente de protamine (sulfate ou chlorhydrate).

La dose de protamine utile est fonction :

de la dose d'héparine injectée (on peut utiliser 100 UAH de protamine pour neutraliser l'activité de 100 Ul anti-Xa d'héparine de bas poids moléculaire),

du temps écoulé depuis l'injection de l'héparine, avec éventuellement une réduction des doses de l'antidote.

Néanmoins, il n'est pas possible de neutraliser totalement l'activité anti-Xa.

Par ailleurs, la cinétique de résorption de l'héparine de bas poids moléculaire peut rendre cette neutralisation transitoire et nécessiter de fragmenter la dose totale calculée de protamine en plusieurs injections (2 à 4), réparties sur 24 heures.

En cas d'ingestion, même massive, d'héparine de bas poids moléculaire (aucun cas rapporté), aucune conséquence grave n'est, a priori, à redouter, compte tenu de la très faible résorption du produit aux niveaux gastrique et intestinal.

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les inhibiteurs de l'angiotensine ll, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), la ciclosporine et le tacrolimus, le triméthoprime.

La survenue d'une hyperkaliémie peut dépendre de l'existence de facteurs de risque associés.

Ce risque est majoré en cas d'association des médicaments sus-cités.

Associations déconseillées

Chez le sujet de moins de 65 ans aux doses curatives d'HBPM, et chez le sujet âgé (> 65 ans) quelle que soit la dose d'HBPM.

+ Acide acétylsalicylique aux doses antalgiques (et autres salicylés), anti-inflammatoires (A.l.N.S et glucocorticoïdes par voie systémique) et antiagrégants plaquettaires (abciximab, acide acétylsalicylique aux doses antiagrégants dans les indications cardiologiques et neurologiques, beraprost, clopidogrel, eptifibatide, iloprost, ticlopidine, tirofiban) :

Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastro-duodénale par les salicylés et les A.l.N.S).

Utiliser un analgésique antipyrétique non salicylé (type paracétamol).

Dans les études cliniques, la nadroparine a été associée à l'aspirine à des doses ne dépassant pas 325 mg par jour dans le traitement de l'angor instable ou de l'infarctus du myocarde sans onde Q .

Si l'association avec les A.l.N.S ne peut être évitée, une surveillance clinique étroite est recommandée.

+ Dextran 40 (voie parentérale)

Augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire par le Dextran 40).

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Anticoagulants oraux

La nadroparine doit être administrée avec précaution chez les patients recevant des anticoagulants oraux, du fait de la potentialisation de l'action anticoagulante par cette association.

Lors du relais de l'héparine par un anticoagulant oral, renforcer la surveillance clinique et poursuivre le traitement par la nadroparine jusqu'à stabilisation de l'lNR (Rapport lnternational Normalise) a la valeur cible.

Associations à prendre en compte

L'utilisation conjointe de médicaments agissant à divers niveaux de l'hémostase majore le risque de saignement. Ainsi, quel que soit l'âge, l'association des HBPM à doses préventives aux anticoagulants oraux, aux antiagrégants plaquettaires (abciximab, AlNS, acide acétylsalicylique quelle que soit la dose, clopidogrel, eptifibatide, iloprost, ticlopidine, tirofiban) et aux thrombolytiques doit être prise en compte en maintenant une surveillance clinique et éventuellement biologique.