Résumé des caractéristiques du médicament - FUZEON

Fuzeon est indiqué, en association avec d'autres antirétroviraux, dans le traitement des patients infectés par le VIH-1, exposés et en échec à un traitement comprenant au moins un médicament de chacune des classes antirétrovirales suivantes : inhibiteurs de protéase, analogues non nucléosidiques de la transcriptase inverse et analogues nucléosidiques de la transcriptase inverse, ou présentant une intolérance aux traitements précédemment cités .Pour déterminer une nouvelle association thérapeutique chez les patients en échec d'un traitement antirétroviral, une attention toute particulière doit être portée à l'histoire thérapeutique du patient ainsi qu'aux mutations associées aux différentes molécules. Des tests de résistance pourront, le cas échéant, se révéler utiles .

L'enfuvirtide appartient à la classe thérapeutique des inhibiteurs de fusion. C'est un inhibiteur du réarrangement structural de la gp-41 du VIH-1, qui agit en se liant spécifiquement à cette protéine virale dans le milieu extracellulaire, bloquant ainsi la fusion entre la membrane virale et la membrane de la cellule cible, et empêchant l'ARN viral d'entrer dans la cellule cible.

Activité antivirale in vitro : Dans un test recombinant phénotypique d'entrée du VIH réalisé chez des patients issus des études cliniques de phase III, 612 échantillons du virus VIH recombinant contenant les gènes env de l'ARN du VIH ont été prélevés à l'inclusion, la sensibilité à l'enfuvirtide a montré une moyenne géométrique de la CE50 égale à 0,259 µg/ml (moyenne géométrique + 2 CV = 1,96 µg/ml). L'enfuvirtide a également inhibé la fusion intercellulaire médiée par l'enveloppe du VIH-1. Des études d'associations médicamenteuses combinant l'enfuvirtide à des molécules représentatives de différentes classes d'antirétroviraux ont mis en évidence des activités antivirales additives à synergiques et une absence d'antagonisme. La relation entre la sensibilité in vitro du VIH-1 à l'enfuvirtide et l'inhibition de la réplication du VIH-1 chez l'homme n'a pas été démontrée.

Résistance aux antirétroviraux : Une suppression virale incomplète peut entraîner le développement d'une résistance à une ou plusieurs molécules de l'association antivirale.

Résistance in vitro à l'enfuvirtide : Des isolats du VIH-1 de sensibilité réduite à l'enfuvirtide présentant des substitutions d'acides aminés (aa) en position aa 36-38 de l'ectodomaine de la gp-41 ont été sélectionnés in vitro. Ces substitutions étaient corrélées à différents niveaux de réduction de la sensibilité à l'enfuvirtide sur les souches virales mutées pour ces positions.

Résistance in vivo à l'enfuvirtide : Lors des essais cliniques de phase III, des échantillons de VIH recombinant contenant les gènes env de l'ARN du VIH ont été prélevés jusqu'à la semaine 24 ; 187 échantillons ont montré une réduction de la sensibilité à l'enfuvirtide de plus de 4 fois par rapport aux échantillons correspondants avant traitement. Parmi ceux-là, 185 (98,9 %) des gènes env portaient des substitutions spécifiques des régions aa 36-45 de la gp-41. Les substitutions observées, par ordre décroissant de fréquence, étaient en positions aa 38, 43, 36, 40, 42 et 45. Les substitutions isolées de ces acides aminés de la gp-41 ont entraîné chacune un niveau variable de diminution de la sensibilité du recombinant viral à l'enfuvirtide par rapport à l'inclusion. Les moyennes géométriques de cette décroissance allaient de 15,2 fois pour V38M à 41,6 fois pour V38A. Les exemples de substitutions multiples étaient trop peu nombreux pour définir des combinaisons de substitutions multiples et leurs conséquences sur la sensibilité virale à l'enfuvirtide par rapport à la valeur initiale. La relation entre ces substitutions et l'efficacité de l'enfuvirtide in vivo n'a pas été établie. La décroissance de la sensibilité virale était corrélée au degré de résistance au traitement associé (voir tableau 6).

Résistances croisées : Puisque sa cible sur le VIH est différente, l'enfuvirtide est tout aussi actif in vitro sur les souches expérimentales de type sauvage ou les souches cliniques que sur les souches résistantes à 1, 2 ou 3 autres classes d'antirétroviraux (analogues nucléosidiques de la transcriptase inverse, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse et inhibiteurs de protéase). Inversement, les mutations en positions 36-45 de la gp-41 qui confèrent une résistance à l'enfuvirtide ne devraient pas donner lieu à des résistances croisées aux autres classes d'antirétroviraux.

Données de pharmacodynamie clinique : Études chez des patients déjà traités par antirétroviraux :L'efficacité de Fuzeon (en association avec d'autres antirétroviraux) sur l'évolution de la charge virale (ARN viral plasmatique) et du nombre de CD4 a été étudiée dans deux essais randomisés multicentriques contrôlés (TORO-1 et TORO-2) d'une durée de 48 semaines. La population en intention de traiter (ITT) était composée de 995 patients. Les patients à l'inclusion des bras de traitement Fuzeon + TO et TO seul avaient respectivement une charge virale médiane de 5,2 log10 et 5,1 log10 copies/ml et un taux médian de CD4 de 88 et 97 cellules/mm3. Les patients ont été exposés à un nombre médian de 12 antirétroviraux pendant une médiane de 7 ans. Tous les patients ont reçu un traitement optimisé (TO) comportant 3 à 5 antirétroviraux choisis en fonction de l'histoire thérapeutique du patient ainsi que de l'évaluation à l'inclusion des résistances génotypiques et phénotypiques.La proportion de patients ayant une charge virale < 400 copies/ml à la semaine 48 était de 30,4 % chez les patients sous Fuzeon + TO versus 12 % chez les patients sous TO seul.L'augmentation moyenne du taux de CD4 était plus grande chez les patients traités par Fuzeon + TO que chez les patients sous TO seul (voir tableau 5).

Les propriétés pharmacocinétiques de l'enfuvirtide ont été évaluées chez l'adulte et chez l'enfant infectés par le VIH-1.

Absorption :La biodisponibilité absolue après une administration sous-cutanée de 90 mg d'enfuvirtide dans l'abdomen était de 84,3 % ± 15,5.La Cmax moyenne (± CV) était de 4,59 µg/ml ± 1,5 et l'AUC de 55,8 µg.h/ml ± 12,1. Dans un intervalle de dose allant de 45 à 180 mg, l'absorption sous-cutanée de l'enfuvirtide est proportionnelle à la dose administrée. A la dose de 90 mg, l'absorption sous-cutanée est comparable, que l'injection soit faite dans l'abdomen, la cuisse ou le bras. Dans quatre études distinctes (n = 9 à 12), la concentration plasmatique résiduelle moyenne allait de 2,6 à 3,4 µg/ml.

Distribution :Après administration IV d'une dose de 90 mg d'enfuvirtide, le volume de distribution à l'équilibre était de 5,5 l ± 1,1. Dans le plasma de patients infectés par le VIH, l'enfuvirtide est lié à 92 % aux protéines plasmatiques et ce sur une plage de concentrations de 2 à 10 µg/ml. Il se lie majoritairement à l'albumine et, dans une moindre mesure, à la glycoprotéine α-1 acide. Dans des études in vitro, l'enfuvirtide n'a pas été déplacé de ses sites de liaison par d'autres médicaments ni n'a déplacé les autres médicaments de leurs sites de liaison.Chez les patients VIH, les concentrations d'enfuvirtide dans le liquide céphalorachidien ont été rapportées comme étant négligeables.

Biotransformation :En tant que peptide, l'enfuvirtide devrait être catabolisé en ses acides aminés constitutifs, avec un recyclage ultérieur des acides aminés dans l'ensemble de l'organisme. Des études in vitro sur microsomes humains et des études in vivo ont montré que l'enfuvirtide n'est pas un inhibiteur des enzymes du CYP 450. Dans des études in vitro sur microsomes et hépatocytes humains, l'hydrolyse du groupe amide de la phénylalanine C-terminale forme un métabolite désamidé et la formation de ce métabolite n'est pas dépendante du NADPH. Ce métabolite est détecté dans le plasma humain après l'administration d'enfuvirtide, avec une AUC allant de 2,4 % à 15 % de l'AUC de l'enfuvirtide.

Élimination :La clairance de l'enfuvirtide après administration intraveineuse de 90 mg était de 1,4 l/h ± 0,28 et la demi-vie d'élimination était de 3,2 h ± 0,42. Après une dose de 90 mg d'enfuvirtide par voie SC, la demi-vie de l'enfuvirtide est de 3,8 h ± 0,6. Aucun bilan massique n'a été réalisé pour déterminer les voies d'élimination de l'enfuvirtide chez l'homme.

Insuffisance hépatique :La pharmacocinétique de l'enfuvirtide n'a pas été étudiée chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique.

Insuffisance rénale :L'analyse des concentrations plasmatiques au cours des essais cliniques a montré que la clairance de l'enfuvirtide n'est pas modifiée de façon cliniquement significative chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Dans une étude chez l'insuffisant rénal, l'ASC de l'enfuvirtide a été augmentée en moyenne de 43 à 62 % chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance rénale terminale comparé aux patients ayant une fonction rénale normale. L'hémodialyse n'a pas significativement modifié la clairance de l'enfuvirtide. Moins de 13 % de la dose a été éliminé durant l'hémodialyse. Il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Sujets âgés :La pharmacocinétique de l'enfuvirtide n'a pas fait l'objet d'études spécifiques chez les patients de plus de 65 ans.

Sexe et poids :L'analyse des concentrations plasmatiques chez les patients des essais cliniques a montré que la clairance de l'enfuvirtide est inférieure de 20 % chez les femmes, comparé aux hommes, indépendamment du poids, et qu'elle augmente avec le poids, indépendamment du sexe (supérieure de 20 % chez un sujet de 100 kg et inférieure de 20 % chez un sujet de 40 kg, comparé à un poids de référence de 70 kg). Toutefois, ces variations ne sont pas cliniquement significatives et il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie.

Race :L'analyse des concentrations plasmatiques chez les sujets des essais cliniques a montré que la clairance de l'enfuvirtide n'était pas différente entre les patients afro-américains ou caucasiens. D'autres études pharmacocinétiques ne font apparaître aucune différence entre les patients de race asiatique et les patients caucasiens, après correction de l'exposition en fonction du poids corporel.

Population pédiatrique :La pharmacocinétique de l'enfuvirtide a été étudiée chez 37 enfants. Une dose de 2 mg/kg administrée deux fois par jour (maximum 90 mg deux fois par jour) a donné des concentrations plasmatiques d'enfuvirtide comparables à celles obtenues chez des patients adultes recevant 90 mg deux fois par jour. Chez 25 patients âgés de 5 à 16 ans recevant la dose de 2 mg/kg deux fois par jour dans la partie haute du bras, la face antérieure de la cuisse ou l'abdomen, l'AUC moyenne à l'équilibre était de 54,3 µg.h/ml ± 23,5, la Cmax de 6,14 µg/ml ± 2,48 et la Crésid de 2,93 µg/ml ± 1,55.

Grossesse :Il n'existe pas d'étude adaptée et standardisée chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères sur le développement fœtal. L'enfuvirtide ne doit être administré à la femme enceinte que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement :Chez l'homme, on ignore si l'enfuvirtide est sécrété dans le lait maternel. Il doit être déconseillé aux mères qui reçoivent de l'enfuvirtide d'allaiter leur enfant, en raison du risque potentiel de transmission du VIH et d'éventuels effets indésirables de l'enfuvirtide chez l'enfant allaité.

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. La plus forte dose administrée dans un essai clinique à 12 patients était de 180 mg, en une seule injection sous-cutanée. Ces patients n'ont présenté aucune réaction indésirable qui n'ait été observée à la posologie recommandée. Dans le cadre d'un programme d'accès compassionnel (Early Access Program), un patient s'est administré, en une seule fois, une dose de 180 mg de Fuzeon. Aucune réaction indésirable n'a été notée.Il n'existe pas d'antidote spécifique de l'enfuvirtide en cas de surdosage. Le traitement du surdosage consiste en un traitement symptomatique.