Résumé des caractéristiques du médicament - GADOVISTMANUEL

La dose la plus faible permettant un rehaussement de contraste suffisant à des fins diagnostiques doit être utilisée.

Ce médicament est à usage diagnostique uniquement.

GADOVIST est indiqué chez l'adulte et chez l'enfant de tout âge (y compris le nouveau-né à terme), pour le :

Rehaussement du contraste en Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) des territoires crâniens et rachidiens.

Rehaussement du contraste en IRM du foie ou des reins chez les patients avec une forte suspicion ou une présence évidente de lésions focalisées, afin de classer ces lésions comme bénignes ou malignes.

Rehaussement du contraste en Angiographie par Résonance Magnétique (ARM).

GADOVIST peut également être utilisé pour l'Imagerie par Résonance Magnétique des pathologies du corps entier.

Il facilite la visualisation des structures ou des lésions anormales et aide à la différenciation entre les tissus sains et pathologiques.

GADOVIST ne doit être utilisé que lorsque le diagnostic est nécessaire et que ce diagnostic ne peut pas être obtenu par imagerie par résonance magnétique (IRM) sans rehaussement de contraste.

Aux doses utilisées en clinique, le gadobutrol entraîne un raccourcissement des temps de relaxation des protons dans l'eau tissulaire. A 0,47 T (20 MHz), pH 7 et 40 °C, l'effet paramagnétique (relaxivité), déterminé par l'effet du produit sur le temps de relaxation longitudinale des protons (T1) mesuré dans le plasma, est d'environ 5,6 L.mmol^-1.sec^-1 et le temps de relaxation spin‑spin (T2) est d'environ 6,5 L.mmol^-1.sec^-1. Dans un intervalle allant de 0,47 à 2,0 Tesla, la relaxivité ne dépend que légèrement de l'intensité du champ magnétique.

Quand les concentrations tissulaires locales de gadobutrol sont élevées, l'effet sur le T2 aboutit à une atténuation de l'intensité du signal.

Distribution

Le gadobutrol injecté par voie intraveineuse se distribue rapidement dans le compartiment extracellulaire. Son taux de liaison aux protéines plasmatiques est négligeable. Chez l'homme, les paramètres pharmacocinétiques du gadobutrol sont proportionnels à la dose. Après des doses de gadobutrol jusqu'à 0,4 mmol/kg de masse corporelle, la concentration plasmatique diminue de manière biphasique. Les concentrations plasmatiques moyennes de gadobutrol mesurées 2 et 60 minutes après l'injection d'une dose de 0,1 mmol/kg ont été respectivement de 0,59 mmol/L et 0,3 mmol/L.

Biotransformation

Aucun métabolite n'est détecté dans le plasma ni dans les urines.

Élimination

Plus de 50 % de la dose est éliminé dans les urines en l'espace de 2 heures et plus de 90 % en l'espace de 12 heures, avec une demi-vie terminale moyenne de 1,8 heures (entre 1,3 et 2,1 heures), correspondant à la vitesse d'élimination rénale. A la dose de 0,1 mmol de gadobutrol par kg de masse corporelle, 100,3 ± 2,6 % de la dose (en moyenne) sont excrétés dans les 72 heures suivant l'administration. Chez les sujets sains, la clairance rénale du gadobutrol est de 1,1 à 1,7 mL.min^-1.kg^-1, c'est-à-dire comparable à la clairance rénale de l'inuline, ce qui indique que le gadobutrol est essentiellement éliminé par filtration glomérulaire. L'excrétion fécale représente moins de 0,1 % de la dose.

Caractéristiques des populations de patients spécifiques

Population pédiatrique

Le profil pharmacocinétique du gadobutrol chez l'enfant âgé de moins de 18 ans est similaire à celui chez l'adulte .

Deux études de phase I/III à dose unique ont été menées chez l'enfant de moins de 18 ans. Les paramètres pharmacocinétiques ont été évalués chez 130 enfants âgés de 2 à moins de 18 ans et chez 43 enfants âgés de moins de 2 ans (y compris des nouveau-nés à terme).

Il a été démontré que le profil pharmacocinétique du gadobutrol chez les enfants de tout âge est similaire à celui chez les adultes, avec des valeurs similaires pour l'aire sous la courbe (ASC), la clairance plasmatique normalisée par kg de masse corporelle (CL_tot) et le volume de distribution (Vss), ainsi que pour la demi-vie d'élimination et la vitesse d'excrétion.

Environ 99 % (valeur médiane) de la dose administrée a été éliminée dans les urines dans les 6 heures (cette information provient du groupe d'enfants âgés de 2 à moins de 18 ans).

Sujets âgés (à partir de 65 ans)

En raison des modifications physiologiques de la fonction rénale liées à l'âge, chez des volontaires âgés sains (âgés de 65 ans ou plus), l'exposition systémique a été augmentée d'environ 33 % (chez l'homme) et 54 % (chez la femme) et la demi-vie terminale d'environ 33 % (chez l'homme) et 58 % (chez la femme). La clairance plasmatique est réduite d'environ 25 % (chez l'homme) et de 35 % (chez la femme), respectivement. L'élimination dans les urines de la dose administrée a été complète chez tous les volontaires après 24 heures et il n'y avait aucune différence entre les volontaires sains âgés et non âgés.

Insuffisance rénale

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, la demi-vie sérique de gadobutrol est prolongée en raison de la filtration glomérulaire réduite. La demi-vie terminale moyenne a été prolongée à 5,8 heures chez les patients en insuffisance rénale modérée (30 < CL_CR < 80 mL/min) et prolongée à 17,6 heures chez les patients en insuffisance rénale sévère non dialysés (CL_CR < 30 mL/min). La clairance sérique moyenne a été réduite à 0,49 mL/min/kg chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère à modérée (30 < CL_CR < 80 mL/min) et à 0,16 mL/min/kg chez les patients insuffisants sévères non dialysés (CL_CR < 30 mL/min). L'élimination complète dans les urines a été observée chez les patients atteints d'une insuffisance légère à modérée dans les 72 heures.

Chez les patients sous dialyse, le gadobutrol a été presque entièrement éliminé après la troisième dialyse.

Le profil général de tolérance de GADOVIST est basé sur des données issues des essais cliniques sur plus de 6300 patients, et rapportées en période post-commercialisation.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés (³ 0,5%) chez les patients recevant GADOVIST sont : céphalées, nausées et sensations vertigineuses.

Les effets indésirables les plus graves observés chez les patients recevant GADOVIST sont : arrêt cardiaque et réactions anaphylactoïdes sévères (incluant arrêt respiratoire et choc anaphylactique).

Des réactions anaphylactoïdes retardées (de quelques heures à quelques jours après l'administration) ont été rarement observées .

La plupart des effets indésirables ont été d'intensité légère à modérée.

Les effets indésirables observés sous GADOVIST sont représentés dans le tableau ci-dessous. Ils sont classés selon la classification par système-organe (MedDRA). La terminologie MedDRA la plus appropriée est utilisée pour décrire une certaine réaction et ses synonymes ainsi que les conditions qui y sont associées.

Les effets indésirables du médicament issus des données des essais cliniques sont classés en fonction de leur fréquence.

Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante : fréquent : ³ 1/100 à < 1/10 ; peu fréquent : ³ 1/1000 à < 1/100 ; rare : ³ 1/10 000 à < 1/1000. Les effets indésirables du médicament identifiés uniquement en période post-commercialisation, pour lesquels la fréquence n'a pas pu être évaluée, sont listés sous la fréquence « indéterminée ».

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 : Effets indésirables issus des données des essais cliniques ou rapportés en période post-commercialisation chez les patients traités par GADOVIST

	Fréquence
Classe de systèmes d'organes	Fréquent	Peu fréquent	Rare	Indéterminée
Affections du système immunitaire		Hypersensibilité / réaction anaphylactoïde*# (p.ex. choc anaphylactoïde§*, collapsus circulatoire§*, arrêt respiratoire§*, œdème pulmonaire§*, bronchospasme§, cyanose§, gonflement oropharyngé§*, œdème laryngé§, hypotension*, augmentation de la pression artérielle§, douleur dans la poitrine§, urticaire, œdème facial, angio-œdème§, conjonctivite§, œdème palpébral, bouffées de chaleur, hyperhidrose§, toux§, éternuements§, sensation de brûlure§, pâleur§)
Affections du système nerveux	Céphalées	Sensations vertigineuses, Dysgueusie, Paresthésie	Perte de conscience*, Convulsions, Parosmie
Affections cardiaques			Tachycardie, Palpitations	Arrêt cardiaque*
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales		Dyspnée*
Affections gastro-intestinales	Nausées	Vomissements	Bouche sèche
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Erythème, prurit (dont prurit généralisé), éruptions cutanées (dont éruption généralisée, maculaire, papuleuse, rash pruritique)		Fibrose Systémique Néphrogénique (FSN)
Troubles généraux et anomalies au site d'administration		Réaction au point d'injection0, Sensation de chaleur	Malaise, Sensation de froid

* Des cas ayant mis en jeu le pronostic vital et/ou mortels ont été rapportés pour cet effet indésirable.

^# Aucun des effets indésirables listés individuellement sous l'item « Hypersensibilité/réactions anaphylactoïdes » n'a été identifié, lors des études cliniques, à une fréquence de survenue supérieure à « rare » (excepté l'urticaire)

^§ Hypersensibilité / réactions anaphylactoïdes identifiées uniquement en période post-commercialisation (fréquence indéterminée)

⁰ Réactions au point d'injection (différents types) incluant les manifestations suivantes : extravasation au point d'injection, brûlure au point d'injection, sensation de froid au point d'injection, sensation de chaleur au point d'injection, érythème ou éruption cutanée au point d'injection, douleur au point d'injection, hématome au point d'injection.

Les réactions d'hypersensibilité sont plus fréquentes chez les patients présentant un terrain allergique.

Des cas isolés de fibrose systémique néphrogénique (FSN) ont été rapportés avec GADOVIST .

Des fluctuations des paramètres de la fonction rénale, y compris une augmentation de la créatinine sérique ont été observées après l'administration de GADOVIST.

Population pédiatrique

Sur la base de deux études de Phase I/III, à dose unique, chez 138 sujets âgés de 2 à 17 ans et chez 44 sujets âgés de 0 à moins de 2 ans , il a été démontré que la fréquence, le type et la gravité des effets indésirables chez l'enfant de tout âge (y compris le nouveau-né à terme) concordent avec le profil connu d'effets indésirables chez l'adulte. Ceci a été confirmé lors d'une étude de phase IV portant sur plus de 1100 patients pédiatriques et par l'expérience en période post‑commercialisation.

Hypersensibilité à l'un des composants.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du gadobutrol chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à des doses répétées élevées .

GADOVIST ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la patiente ne nécessite l'administration de gadobutrol.

Allaitement

Les produits de contraste contenant du gadolinium sont excrétés dans le lait maternel en très petites quantités .

Aux doses cliniques, aucun effet n'est attendu chez le nourrisson allaité en raison de la faible quantité excrétée dans le lait et de la faible absorption intestinale. Le médecin et la mère allaitante doivent décider s'il faut poursuivre l'allaitement ou le suspendre pendant les 24 heures suivant l'administration de GADOVIST.

Fertilité

Les études réalisées chez l'animal n'indiquent pas d'effet sur la fertilité.

La dose journalière maximale testée chez l'homme est d'1,5 mmol de gadobutrol par kg de masse corporelle.

Aucun signe d'intoxication par surdosage n'a été rapporté à ce jour en clinique.

En cas de surdosage accidentel, une surveillance cardiovasculaire (incluant un ECG) et un contrôle de la fonction rénale sont recommandés à titre de précaution.

En cas de surdosage chez les patients présentant une insuffisance rénale, GADOVIST peut être éliminé par hémodialyse. Après 3 séances d'hémodialyse, environ 98 % de l'agent de contraste est éliminé du corps. Toutefois, il n'est pas démontré que l'hémodialyse soit appropriée dans la prévention de la fibrose systémique néphrogénique (FSN).

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

L'injection de GADOVIST dans des veines de petit calibre peut provoquer des effets indésirables tels que rougeur et gonflement.

Les mesures de sécurité habituelles en IRM, en particulier l'éviction de tout matériel ferromagnétique s'appliquent à l'emploi de GADOVIST.

Réactions d'hypersensibilité

Comme pour les autres agents de contraste administrés par voie intraveineuse, l'utilisation de GADOVIST peut s'accompagner de réactions anaphylactoïdes/d'hypersensibilité ou d'autres réactions idiosyncrasiques, se traduisant par des manifestations cardiovasculaires, respiratoires ou cutanées, potentiellement sévères, allant même jusqu'au choc.

En général, les patients souffrant de maladies cardio-vasculaires sont plus susceptibles que les autres de présenter une évolution grave ou fatale lors d'une réaction d'hypersensibilité sévère.

Le risque de développer des réactions d'hypersensibilité peut être augmenté en cas :

de précédente réaction aux produits de contraste,

d'antécédents d'asthme bronchique,

d'antécédents de troubles allergiques.

Chez les patients présentant un terrain allergique, la décision d'utiliser GADOVIST ne doit être prise qu'après une évaluation particulièrement attentive du rapport bénéfice/risque.

La plupart de ces réactions surviennent dans la demi-heure suivant l'administration. Aussi, il est recommandé de garder le patient en observation après examen.

Il est impératif d'avoir à disposition le traitement médicamenteux nécessaire à la prise en charge de réactions d'hypersensibilité ; il faut également être prêt pour la mise en place immédiate de mesures d'urgence .

Des réactions retardées (de quelques heures à plusieurs jours) ont été rarement observées .

Insuffisance rénale

Avant l'administration de GADOVIST, il est recommandé de procéder à des examens de laboratoire chez tous les patients afin de rechercher une altération de la fonction rénale.

Des cas de fibrose systémique néphrogénique (FSN) ont été rapportés après injection de certains produits de contraste contenant du gadolinium chez des patients ayant une insuffisance rénale sévère aiguë ou chronique (clairance de la créatinine < 30 mL/min/1,73m²). Les patients devant bénéficier d'une transplantation hépatique sont particulièrement à risque, car l'incidence de l'insuffisance rénale aiguë est élevée dans ce groupe.

Etant donné qu'il est possible que des cas de FSN surviennent avec GADOVIST, ce produit ne doit être administré aux patients présentant une insuffisance rénale sévère ou durant la période pré ou post-opératoire d'une transplantation hépatique qu'après une évaluation approfondie du rapport bénéfice/risque et que si le diagnostic est indispensable et ne peut être obtenu par d'autres moyens que l'IRM avec injection de gadolinium.

La réalisation d'une hémodialyse peu de temps après l'administration de GADOVIST pourrait faciliter l'élimination de ce produit de l'organisme. Il n'est pas établi que l'instauration d'une hémodialyse puisse prévenir ou traiter la FSN chez les patients qui ne sont pas déjà hémodialysés.

Nouveau-nés et nourrissons

En raison de l'immaturité de la fonction rénale des nouveau-nés jusqu'à l'âge de 4 semaines et des nourrissons jusqu'à l'âge d'un an, GADOVIST ne doit être administré à ces patients qu'après un examen approfondi de la situation.

Sujets âgés

L'élimination rénale de gadobutrol pouvant être altérée chez les sujets âgés, il est particulièrement important de rechercher un dysfonctionnement rénal chez les sujets âgés de 65 ans et plus.

Troubles épileptiques

Comme avec les autres produits de contraste contenant du gadolinium, des précautions particulières s'imposent en cas de seuil épileptogène bas.

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose (calculé pour une dose moyenne administrée à une personne de 70 kg) c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans soium »