Résumé des caractéristiques du médicament - GANCICLOVIR

GANCICLOVIR SANDOZ est indiqué chez les adultes et les adolescents de plus de 12 ans pour :

le traitement des infections à cytomégalovirus (CMV) chez les patients immunodéprimés,

la prévention des infections à CMV, en utilisant un traitement préemptif chez les patients présentant une immunosupression induite par un traitement médicamenteux (par exemple à la suite d'une greffe d'organe ou d'une chimiothérapie anticancéreuse).

GANCICLOVIR SANDOZ est également indiqué dès la naissance pour :

la prévention des infections à CMV en utilisant une prophylaxie universelle chez les patients présentant une immunodépression induite par un traitement médicamenteux (par exemple suite à une greffe d'organe ou une chimiothérapie anticancéreuse).

Il convient de prendre en compte les recommandations officielles sur l'utilisation appropriée des agents antiviraux.

Le ganciclovir est un analogue synthétique de la 2'-désoxyguanosine, qui inhibe la réplication des herpès virus tant in vitro qu'in vivo. Les virus humains sensibles incluent le cytomégalovirus humain (HMCV), les virus herpes-simplex 1 et 2 (HSV-1 et HSV-2), les herpès virus humains 6, 7 et 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), le virus d'Epstein-Barr (EBV), le virus varicelle-zona (VZV) et le virus de l'hépatite B. Les études cliniques ont été limitées à l'évaluation de l'efficacité chez des patients atteints d'une infection à CMV.

Dans les cellules infectées par le CMV, le ganciclovir est initialement phosphorylé en ganciclovir monophosphate par la protéine kinase virale UL97. Une phosphorylation ultérieure sous l'effet de plusieurs kinases cellulaires produit du ganciclovir triphosphate, qui subit ensuite un métabolisme intracellulaire lent. Ce mécanisme a été mis en évidence dans des cellules infectées par HSV et HCVM, avec des demi-vies respectives de 18 et 6-24 heures après l'élimination du ganciclovir extracellulaire. Comme la phosphorylation est largement dépendante de la kinase virale, la phosphorylation du ganciclovir se produit préférentiellement dans les cellules infectées par le virus.

L'activité virostatique du ganciclovir résulte de l'inhibition de la synthèse de l'ADN viral par (1) inhibition compétitive de l'incorporation du désoxyguanosine-triphosphate dans l'ADN par l'ADN polymérase et (2) incorporation de ganciclovir triphosphate dans l'ADN viral provoquant l'arrêt de l'élongation de l'ADN viral ou la limitant très fortement.

Activité antivirale

L'activité antivirale in vitro, mesurée par la CI50 du ganciclovir vis-à-vis du CMV, est comprise entre 0,08 μM (0,02 μg/ml) et 14 μM (3,57 μg/ml).

L'exposition systémique (ASC_0-∞) rapportée après administration d'une dose unique de 5 mg/kg de ganciclovir par perfusion intraveineuse d'une heure chez des patients adultes transplantés hépatiques était en moyenne de 50,6 µg.h/ml (CV de 40 %). Chez cette population de patients, la concentration plasmatique maximale (C_max) était en moyenne de 12,2 µg/ml (CV de 24 %).Distribution

Le volume de distribution du ganciclovir administré par voie intraveineuse est corrélé au poids corporel. Le volume de distribution à l'état d'équilibre était compris entre 0,54 et 0,87 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques était de 1 à 2 % pour des concentrations de ganciclovir de 0,5 et 51 μg/ml. Le ganciclovir pénètre dans le liquide céphalorachidien, dans lequel les concentrations observées étaient de 24 à 67 % des concentrations plasmatiques.

Métabolisme

Le ganciclovir est peu métabolisé.

Élimination

Le ganciclovir est principalement éliminé par excrétion rénale par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active de ganciclovir sous forme inchangé. Chez les patients dont la fonction rénale est normale, plus de 90 % de la dose de ganciclovir administrée par voie intraveineuse est retrouvée sous forme inchangée dans l'urine au cours des 24 heures suivant l'administration. La clairance systémique moyenne a été de 2,64 ± 0,38 ml/min/kg (N = 15) à 4,52 ± 2,79 ml/min/kg (N = 6) et la clairance rénale de 2,57 ± 0,69 ml/min/kg (N = 15) à 3,48 ± 0,68 ml/min/kg (N = 20), correspondant à 90 % à 101 % du ganciclovir administré. La demi-vie a été de 2,73 ± 1,29 (N = 6) à 3,98 ± 1,78 heures (N = 8) chez des sujets sans altération de la fonction rénale.

Linéarité/non-linéarité

Les paramètres pharmacocinétiques du ganciclovir intraveineux sont linéaires de 1,6 à 5,0 mg/kg.

Patients insuffisants rénaux

La clairance corporelle totale du ganciclovir est linéairement corrélée à la clairance de la créatinine. La clairance systémique moyenne a été de 2,1, 1 et 0,3 ml/min/kg chez des patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. La demi-vie d'élimination est plus longue chez les patients insuffisants rénaux. Chez les patients insuffisants rénaux sévères, la demi-vie d'élimination était multipliée par 10 .

Patients insuffisants rénaux sous hémodialyse

La concentration plasmatique du ganciclovir a diminué d'environ 50 % après une administration intraveineuse durant une séance d'hémodialyse de 4 heures.

Durant une hémodialyse intermittente, la clairance estimée du ganciclovir a été de 42 à 92 ml/min, résultant en une demi-vie intra-dialyse de 3,3 à 4,5 heures. La fraction de ganciclovir éliminée durant une seule séance de dialyse a varié de 50 % à 63 %. Les estimations de l'élimination du ganciclovir pour une dialyse continue ont été plus basses (4,0-29,6 ml/min), mais ont indiqué une élimination plus élevée du ganciclovir pendant un intervalle de dose.

Patients insuffisants hépatiques

La sécurité et l'efficacité du ganciclovir n'ont pas été étudiées chez les patients insuffisants hépatiques. L'insuffisance hépatique ne devrait pas affecter la pharmacocinétique du ganciclovir puisqu'il est excrété au niveau rénal et, par conséquent, aucune recommandation particulière de posologie n'est donnée .

Population pédiatrique

Les propriétés pharmacocinétiques du ganciclovir par voie IV administré à une dose de 200mg/m2 ont été étudiées dans deux études chez des patients pédiatriques transplantés hépatiques (n = 18) et rénaux (n = 25) âgés de 3 mois à 16 ans et évaluées à l'aide d'un modèle pharmacocinétique de population. La clairance de la créatinine (CrCL) a été identifiée comme covariable statistiquement significative pour la clairance du ganciclovir et la taille du patient comme covariable statistiquement significative pour la clairance du ganciclovir, le volume de distribution à l'état d'équilibre et le volume de distribution périphérique. Quand la CrCL et la taille sont incluses dans le modèle, les différences apparentes de la pharmacocinétique du ganciclovir entre différents groupes d'âge ont été prises en compte et ni l'âge, ni le sexe, ni le type de greffe d'organe n'étaient une covariable significative dans ces populations. Le tableau 1 indique les paramètres pharmacocinétiques estimés par groupe d'âge.

Tableau 1 Paramètres pharmacocinétiques médians (min.-max.) après administration par voie IV de ganciclovir basé sur la SC (200mg/m²) chez des patients ayant subi une greffe d'organe solide rénale et hépatique.

	< 6 ans	6 à <12 ans	≥12 à <16 ans
	n=17	n=9	n=17
CL(L/h)	4.23 (2.11-7.92)	4.03 (1.88-7.8)	7.53 (2.89-16.8)
Vcent (L)	1.83 (0.45-5.05)	6.48 (3.34-9.95)	12.1 (3.6-18.4)
Vperiph (L)	5.81 (2.9-11.5)	16.4 (11.3-20.1)	27 (10.6-39.3)
Vss (L)	8.06 (3.35-16.6)	22.1 (14.6-30.1)	37.9 (16.5-57.2)
AUC0-24h (μg.h/mL)	24.3 (14.1-38.9)	40.4 (17.7-48.6)	37.6 (19.2-80.2)
Cmax (μg/mL)	12.1 (9.17-15)	13.3 (4.73-15)	12.4 (4.57-30.8)

De plus, les paramètres pharmacocinétiques du ganciclovir intraveineux d'une dose administrée selon le schéma thérapeutique autorisé chez l'adulte (perfusion IV d'une dose de 5 mg/kg administrée pendant 1 heure) ont été étudiés chez un petit groupe de nourrissons et d'enfants âgés de 9 mois à 12 ans dont la fonction rénale était normale (n=10, âge moyen 3,1 ans). L'exposition mesurée par l'ASC_0-∞ à jour 1 (n=10) et ASC_0-12 et jour 14 (n=7) a été respectivement de 19,4 ± 7,1 et 24,1 ± 14,6 µg.h/ml avec des valeurs correspondantes de la C_max de 7,59 ± 3,21 µg/ml (jour 1) et 8,31 ± 4,9 mg/ml (jour 14). Une tendance vers des expositions plus faibles chez des patients pédiatriques plus jeunes a été observée à une posologie basée sur le poids dans cette étude. Chez les patients pédiatriques âgés de 5 ans maximum, les valeurs moyennes de l'ASC_0-∞ au Jour 1 (n = 7) et l'ASC_0-12h au Jour 14 (n = 4) étaient de 17,7±5,5 et de 17,1±7,5 µg.h/ml.

Le schéma posologique du ganciclovir par voie IV basé sur la SC et la fonction rénale (3 x SC x CrCLS) dérivé de l'algorithme de dosage pédiatrique du valganciclovir, permet d'obtenir des expositions similaires au ganciclovir dans la population pédiatrique âgée de 0 à 16 ans (voir tableau 2).

Tableau 2 : Simulation* de l'ASC0-24h du ganciclovir (mg h/ml) chez les patients pédiatriques traités par une dose (mg) de ganciclovir de 3 x SC x CrCLS administrée par perfusion d'1 heure.

		<4 mois	³4 mois to £2 ans	>2 à <6 ans	³6 à <12 ans	³12 à £16 ans	Tous les Patients
Nombre de patients (simulation)		781	384	86	96	126	1473
Médiane		55.6	56.9	54.4	51.3	51.4	55.4
Moyenne		57.1	58.0	55.1	52.6	51.8	56.4
Min		24.9	24.3	16.5	23.9	22.6	16.5
Max		124.1	133.0	105.7	115.2	94.1	133.0
Patients ASC<40mgh/mL		89(11%)	38(10%)	13(15%)	23(24%)	28(22%)	191(13%)
Patients ASC 40-60mgh/mL		398(51%)	195(51%)	44(51%)	41(43%)	63(50%)	741(50%)
Patients ASC>60mgh/mL		294(38%)	151(39%)	29(34%)	32(33%)	35(28%)	541(37%)
	ASC = aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps ; SC = surface corporelle ; CrCL = clairance de la créatinine ; max = maximum ; min = minimum. * Les simulations ont été effectuées à l'aide d'un modèle PK de population pédiatrique validée et de données démographiques issues de patients pédiatriques recevant un traitement par le valganciclovir ou le ganciclovir dans des études cliniques (n=1 473 données enregistrées)

Patients âgés

Aucune étude n'a été menée chez des adultes âgés de plus de 65 ans .

Résumé du profil de tolérance

Le valganciclovir est une prodrogue du ganciclovir, les effets indésirables associés au valganciclovir peuvent être attendus avec le ganciclovir. Le ganciclovir oral n'est plus disponible, mais les effets indésirables rapportés lors de son utilisation peuvent être également attendus chez les patients recevant le ganciclovir intraveineux. Les effets indésirables rapportés avec le ganciclovir intraveineux ou oral ou avec le valganciclovir sont donc inclus dans le tableau des effets indésirables.

Chez les patients traités par le ganciclovir/valganciclovir, les effets indésirables les plus graves et les plus fréquents sont les effets hématologiques, incluant la neutropénie, l'anémie et la thrombopénie .

D'autres effets indésirables sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Les fréquences présentées dans le tableau des effets indésirables proviennent d'une population de patients infectés par le VIH (n=1704) recevant un traitement d'entretien par du ganciclovir ou du valganciclovir. A l'exception de l'agranulocytose, la granulocytopénie et la réaction anaphylactique, dont les fréquences sont tirées de l'expérience post-AMM. Les effets indésirables sont présentés par MedDRA systeme organ classe (SOC).

Les catégories de fréquences sont définies en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1 /100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1 /1 000 à < 1 /100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000).

Le profil de sécurité du ganciclovir/valganciclovir est cohérent entre les populations de patients infectés par le VIH et les patients transplantés à l'exception du décollement de la rétine qui a uniquement été rapporté chez les patients VIH avec une rétinite à CMV. Cependant, il y a des différences dans la fréquence de certaines réactions. Le ganciclovir intraveineux est associé à un risque plus faible de diarrhée comparé au valganciclovir oral. La fièvre, les infections à Candida, la dépression, les neutropénies sévères (NAN < 500/µL) et les réactions cutanées sont plus fréquemment rapportées chez les patients infectés par le VIH. Des dysfonctionnements rénaux et hépatiques sont rapportés plus fréquemment chez les receveurs de greffe d'organe.

Tableau des effets indésirables

Infections et infestations
Très fréquent	Infections à Candida y compris candidoses buccales Infections des voies respiratoires supérieures
Fréquent	Septicémie Grippe Infection du tractus urinaire Cellulite
Troubles hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent	Neutropénie Anémie
Fréquent	Thrombopénie Leucopénie Pancytopénie
Peu fréquent	Insuffisance médullaire
Rare	Agranulocytose* Anémie aplasique* Granulocytopénie*
Affections du système immunitaire
Fréquent	Hypersensibilité
Rare	Réaction anaphylactique*
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent	Diminution de l'appétit
Fréquent	Diminution du poids
Affections psychiatriques
Fréquent	Dépression Anxiété Etat confusionnel
Peu fréquent	Agitation Trouble psychotique Troubles de la pensée Hallucinations*
Affections du système nerveux
Très fréquent	Céphalées
Fréquent	Insomnie Dysgueusie (perturbation du goût) Hypoesthésie Paresthésie Neuropathie périphérique Crises d'épilepsie Sensations vertigineuses
Peu fréquent	Tremblements
Affections oculaires
Fréquent	Œdème maculaire Décollement de la rétine Corps flottants du vitré Douleur oculaire Altération de la vision Conjonctivite
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent	Douleur auriculaire
Peu fréquent	Surdité
Affections cardiaques
Peu fréquent	Troubles du rythme
Affections vasculaires
Fréquent	Hypotension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent	Dyspnée Toux
Affections gastro intestinales
Très fréquent	Diarrhée Nausées Vomissements Douleurs abdominales
Fréquent	Douleurs abdominales hautes Constipation Flatulences Dysphagie Dyspepsie Distension abdominale Ulcération buccale Pancréatite
Affections hépato biliaire
Fréquent	Anomalie de la fonction hépatique Augmentation de la phosphatase alcaline sérique Augmentation de l'aspartate aminotransférase Augmentation de l'alanine aminotransférase
Affections de la peau et du tissu sous cutanée
Très fréquent	Dermatite
Fréquent	Sueurs nocturnes Prurit Eruption cutanée Alopécie
Peu fréquent	Urticaire Peau sèche
Affections musculo squelettiques et systémique
Fréquent	Dorsalgies Myalgies Arthralgies Spasmes musculaires
Affections du rein et urinaires
Fréquent	Diminution de la clairance de la créatinine Altération de la fonction rénale Augmentation de la créatininémie
Peu fréquent	Hématurie Insuffisance rénale
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent	Infertilité masculine
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent	Fatigue Fièvre
Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)	Frissons Douleur Malaise Asthénie Réaction au site d'injection
Peu fréquent	Douleur thoracique

* Les fréquences de ces effets indésirables sont établies à partir de données post-AMM. Toutes les autres catégories de fréquence sont basées sur les fréquences rapportées au cours des essais cliniques.

Description de certains effets indésirables

Neutropénie

Le risque de neutropénie ne peut être évalué sur la base du nombre de polynucléaires neutrophiles avant traitement. La neutropénie apparaît habituellement lors de la première ou la deuxième semaine du traitement d'induction et à la suite de l'administration d'une dose cumulée ≤ 200 mg/kg. La numération des polynucléaires neutrophiles se normalise habituellement en 2 à 5 jours après l'arrêt du médicament ou une réduction de sa dose .

Neutropénie sévère

Des cas de neutropénie sévère sont plus fréquemment rapportés chez les patients VIH (14 %) recevant un traitement de maintenance par valganciclovir ou par ganciclovir par voie orale ou par voie intraveineuse (n=1704) que chez les patients ayant reçu une greffe d'organe sous traitement par valganciclovir ou ganciclovir par voie orale. Chez les patients recevant du valganciclovir ou du ganciclovir oral jusqu'au 100ème jour après la transplantation, l'incidence d'une neutropénie sévère était respectivement de 5 % et 3 %, alors que chez les patients recevant du valganciclovir jusqu'au 200ème jour après la transplantation, l'incidence de neutropénie sévère était de 10 %.

Thrombopénie

Le risque de survenue d'une thrombopénie est plus élevé chez les patients dont la numération plaquettaire est initialement basse (< 100 000/µL). Les patients présentant une immunosuppression iatrogène due à un traitement par des médicaments immunosuppresseurs sont exposés à un risque plus élevé de thrombopénie que les patients atteints du sida . Une thrombopénie sévère peut être associée à une hémorragie pouvant engager le pronostic vital.

Crises d'épilepsies

Décollement de la rétine

Cet effet indésirable a été rapporté uniquement dans des études chez des patients atteints du VIH et traités par ganciclovir pour une rétinite à CMV.

Réactions au site d'injection

Des réactions au site d'injection surviennent fréquemment chez les patients traités par ganciclovir.

Population pédiatrique

Aucune étude sur la sécurité du ganciclovir n'a été menée chez des enfants ≤ 12 ans mais, sur la base de l'expérience acquise avec le valganciclovir, une prodrogue du ganciclovir, le profil global de sécurité d'emploi du médicament actif est similaire chez les enfants et les adultes. La neutropénie est plus fréquente chez les patients pédiatriques, mais aucune corrélation n'a été constatée entre la neutropénie et des effets indésirables infectieux dans la population pédiatrique. Un risque accru de cytopénies chez les nouveau-nés et les nourrissons nécessite de surveiller étroitement la numération sanguine dans ces groupes d'âges .

Seules des données limitées sont disponibles chez les nouveau-nés ou les nourrissons infectés par le VIH, atteints de SIDA ou présentant une infection congénitale à CMV traités par valganciclovir ou ganciclovir, cependant le profil de sécurité d'emploi semble être conforme au profil de sécurité d'emploi connu du valganciclovir/ganciclovir.

Allaitement .

Fertilité

Une étude clinique de faible envergure chez des patients transplantés rénaux recevant du valganciclovir dans le cadre d'une prophylaxie des infections à CMV jusqu'à 200 jours a démontré un impact du valganciclovir / ganciclovir sur la spermatogenèse avec une diminution de la densité et de la motilité des spermatozoïdes mesurées à la fin du traitement. Cet effet semble être réversible, et environ 6 mois après l'arrêt du valganciclovir, la densité moyenne et la motilité des spermatozoïdes retrouvent des niveaux comparables à ceux observés chez les témoins non traités.

Lors des études chez l'animal, le ganciclovir a altéré la fertilité chez les souris mâles et femelles et il a été montré qu'il inhibait la spermatogenèse et induisait une atrophie testiculaire chez la souris, le rat et le chien à des doses considérées comme cliniquement appropriées.

Sur la base d'études cliniques et non cliniques, il est probable que le ganciclovir puisse inhiber la spermatogenèse humaine de façon temporaire ou permanente .

Grossesse

La sécurité d'emploi du ganciclovir chez la femme enceinte n'a pas été établie. Cependant, le ganciclovir diffuse facilement à travers le placenta humain. Le ganciclovir ne doit donc pas être administré pendant la grossesse, sauf si les bénéfices attendus pour la mère justifient les risques tératogènes potentiels pour le fœtus.

Contraception chez les hommes et les femmes

En raison du potentiel de toxicité pour la reproduction et de tératogénicité, les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par ganciclovir et pendant au moins 30 jours après l'arrêt du traitement.

Allaitement

On ignore si le ganciclovir est excrété dans le lait maternel, mais la possibilité de son passage dans le lait maternel et de survenue d'effets indésirables graves chez le nourrisson allaité ne peut être exclue. Des données chez l'animal indiquent que le ganciclovir est excrété dans le lait de rates allaitantes. L'allaitement doit donc être interrompu pendant le traitement par le ganciclovir .

Symptômes

Des cas de surdosage avec le ganciclovir par voie intraveineuse, dont certains d'issue fatale, ont été rapportés lors des essais cliniques et après la mise sur le marché. La majorité de ces cas n'a été associée à aucun effet indésirable ou a été associée à un ou plusieurs des effets indésirables suivants :

toxicité hématologique : dépression médullaire, dont pancytopénie, aplasie médullaire, leucopénie, neutropénie, granulopénie,

hépatotoxicité : hépatite, troubles de la fonction hépatique,

toxicité rénale : aggravation d'une hématurie chez un patient atteint d'une insuffisance rénale préexistante, insuffisance rénale aiguë, créatininémie élevée,

toxicité gastro-intestinale : douleurs abdominales, diarrhée, vomissements,

neurotoxicité : tremblements généralisés, crises d'épilepsie,

Prise en charge

Le ganciclovir est éliminé par hémodialyse ; l'hémodialyse peut donc être bénéfique en réduisant l'exposition à la substance active chez les patients en surdosage de ganciclovir .

Informations complémentaires sur des populations particulières :

Insuffisance rénale : un surdosage en ganciclovir pourrait entraîner une augmentation de la toxicité rénale chez les patients insuffisants rénaux .

Population pédiatrique

Aucune information spécifique n'est disponible.

Interactions pharmacocinétiques

Probénécide

L'administration de probénécide et du ganciclovir par voie orale a entraîné une diminution statistiquement significative de la clairance rénale du ganciclovir et en une augmentation cliniquement significative de l'exposition. Un tel effet est également attendu durant l'administration concomitante de ganciclovir par voie intraveineuse et de probénécide. Par conséquent, les patients traités par probénécide et Ganciclovir Sandoz doivent donc être étroitement surveillés à la recherche de signes de toxicité du ganciclovir.

Didanosine

Les concentrations plasmatiques de didanosine ont systématiquement augmenté en cas d'administration concomitante de ganciclovir. A des doses intraveineuses de 5 et 10 mg/kg/jour, une augmentation de l'ASC de la didanosine entre 38 % et 67 % a été observée. Aucun effet cliniquement significatif sur les concentrations du ganciclovir n'a été constaté.

Les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche d'une toxicité de la didanosine .

Autres antirétroviraux

Les isoenzymes du cytochrome P450 ne jouent aucun rôle dans la pharmacocinétique du ganciclovir. Des interactions pharmacocinétiques avec les inhibiteurs de protéases et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse ne sont donc pas attendues.

Interactions pharmacodynamiques

Imipénem – cilastatine

Des crises d'épilepsie ont été rapportées chez des patients recevant du ganciclovir et de l'imipénem-cilastatine de façon concomitante. Ces médicaments ne doivent pas être administrés de façon concomitante sauf si les bénéfices attendus justifient les risques encourus .

Zidovudine

La zidovudine et le ganciclovir ont tous les deux la capacité d'induire une neutropénie et une anémie. Une interaction pharmacodynamique peut survenir durant l'administration concomitante de ces médicaments. Certains patients ne pourront pas tolérer une thérapie concomitante aux posologies maximales autorisées .

Autres interactions médicamenteuses potentielles

La toxicité peut être augmentée si le ganciclovir est administré de façon concomitante avec d'autres médicaments dont l'effet myélosuppresseur est connu ou qui sont associés à une altération de la fonction rénale. Cela inclut les agents anti-infectieux (tels que dapsone, pentamidine, flucytosine, amphotéricine B, triméthoprime/sulfaméthoxazole), les immunosupresseurs (dont ciclosporine, tacrolimus, mycophénolate mofétil), les agents antinéoplasiques (dont vincristine, vinblastine, doxorubicine et hydroxyurée), ainsi qu'avec les analogues nucléosidiques (dont la zidovudine, stavudine et didanosine) et les analogues nucléotidiques (dont ténofovir et adefovir). Par conséquent, ces médicaments ne doivent donc être administrés de façon concomitante avec le ganciclovir que si les bénéfices attendus justifient les risques encourus .

Population pédiatrique

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Hypersensibilité croisée

En raison de la similarité de la structure chimique du ganciclovir et de celle de l'aciclovir et du penciclovir, une réaction d'hypersensibilité croisée entre ces médicaments est possible. GANCICLOVIR MYLAN doit donc être prescrit avec prudence chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l'aciclovir ou au penciclovir (ou à leurs prodrogues respectives le valaciclovir ou le famciclovir).

Mutagenèse, tératogenèse, cancérogenèse, fertilité et contraception

Avant l'instauration du traitement par ganciclovir, les patients doivent être avertis des risques potentiels pour le foetus. Dans les études chez l'animal, le ganciclovir s'est révélé mutagène, tératogène, aspermatogène et cancérogène et a altéré la fertilité. Le ganciclovir doit donc être considéré comme potentiellement tératogène et cancérogène chez l'Homme, avec un risque d'induire des malformations congénitales et des cancers. Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 30 jours après le traitement.

Ganciclovir doit être utilisé avec une extrême prudence, en particulier chez l'enfant en raison du risque potentiel d'effets cancérogènes à long terme et de toxicité sur la reproduction. Dans tous les cas, les bénéfices du traitement doivent être soigneusement évalués et doivent nettement justifier les risques encourus . Se référer aux recommandations thérapeutiques.

Myélosuppression

GANCICLOVIR MYLAN doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une cytopénie préexistante ou des antécédents de cytopénie d'origine médicamenteuse, ainsi que chez les patients recevant une radiothérapie.

Des cas sévères de leucopénie, de neutropénie, d'anémie, de thrombopénie, de pancytopénie et d'insuffisance médullaire ont été observés chez des patients traités par ganciclovir.

Il est recommandé de surveiller la numération-formule sanguine complète, avec numération plaquettaire, durant le traitement. Une surveillance hématologique plus étroite peut être nécessaire chez les patients insuffisants rénaux et chez les nouveau-nés et les nourrissons . Durant les 14 premiers jours d'administration, il est recommandé de surveiller la numération des leucocytes (de préférence avec la formule leucocytaire) tous les deux jours ; cette surveillance doit être quotidienne chez les patients dont la numération des polynucléaires neutrophiles est initialement basse (< 1 000 polynucléaires neutrophiles/μl), chez ceux ayant présentés une leucopénie au cours d'un traitement précédent par une autre substance myélotoxique et chez les patients insuffisants rénaux.

Insuffisance rénale

Les patients présentant une insuffisance rénale sont exposés à un risque accru de toxicité (particulièrement hématologique).

Utilisation avec d'autres médicaments

Des convulsions ont été rapportées chez des patients traités par imipénème-cilastatine et ganciclovir. Le ganciclovir ne doit pas être utilisé en même temps que l'imipénème-cilastatine sauf si les bénéfices attendus justifient les risques encourus .

Les patients traités par le ganciclovir et la didanosine, des médicaments dont l'effet myélosuppresseur est connu ou des médicaments affectant la fonction rénale doivent être étroitement surveillés à la recherche de signes de toxicité additive .

Excipients

Ce médicament contient 1.96 mmol (45,057 mg) de sodium par dose de 500 mg. Cette quantité est à prendre en compte par les patients suivant un régime alimentaire avec apport contrôlé de sodium.