Résumé des caractéristiques du médicament - GLIMEPIRIDE

Le glimépiride est un sulfamide hypoglycémiant appartenant à la classe des sulfonylurées. Il est utilisé dans le diabète sucré non-insulino-dépendant.

Il agit principalement en stimulant la libération d'insuline par les cellules bêta des îlots de Langerhans pancréatiques.

Comme les autres sulfonylurées, cet effet repose sur une augmentation de la réponse de ces cellules au stimulus physiologique dû au glucose.

De plus, le glimépiride, comme d'autres sulfonylurées, semble exercer d'importants effets extrapancréatiques.

Effets sur la libération d'insuline

Les sulfonylurées régulent la sécrétion d'insuline en fermant les canaux potassiques dépendant de l'ATP au niveau de la membrane de la cellule bêta. La fermeture de ces canaux potassiques induit une dépolarisation de la membrane, entraînant une augmentation de l'entrée de calcium dans la cellule (par ouverture des canaux calciques). L'augmentation de la concentration du calcium intracellulaire stimule la libération d'insuline par exocytose.

Le glimépiride se lie (avec un renouvellement rapide) à une protéine membranaire de la cellule bêta. Cependant la protéine de liaison, associée aux canaux potassiques dépendant de l'ATP, est différente de celle des autres sulfonylurées.

Effets extra-pancréatiques

Les effets extra-pancréatiques sont une amélioration de la sensibilité des tissus périphériques à l'insuline ainsi qu'une diminution de la captation d'insuline par le foie.

La captation du glucose sanguin par les myocytes et les adipocytes se fait par l'intermédiaire de protéines de transport membranaires localisées dans les membranes cellulaires; la captation du glucose limitant la vitesse d'utilisation du glucose.

Le glimépiride augmente très rapidement le nombre de transporteurs actifs dans les membranes des cellules musculaires et adipeuses, stimulant ainsi la captation du glucose.

Le glimépiride augmente l'activité de la phospholipase C spécifique du glycosyl-phosphatidylinositol; cette augmentation pourrait être en rapport avec la lipogenèse et la glycogénogenèse induites par le médicament dans les cellules adipeuses et musculaires isolées.

Le glimépiride inhibe la production hépatique de glucose en augmentant la concentration intracellulaire de fructose 2,6-diphosphate, qui à son tour inhibe la néoglucogenèse.

Action générale

Chez l'homme sain, la dose minimale efficace par voie orale est de 0,6 mg. L'effet du glimépiride est dose-dépendant et reproductible. La réponse physiologique à l'effort, c'est-à-dire une diminution de l'insulinosécrétion, persiste sous glimépiride.

L'effet est similaire, si le médicament est administré au moment du repas ou 30 minutes avant celui-ci. Chez le diabétique, une dose quotidienne unique permet un contrôle métabolique satisfaisant pendant toute la durée du nycthémère.

Le métabolite hydroxy du glimépiride exerce un faible effet hypoglycémiant et ne contribue que pour une faible part à l'effet hypoglycémiant total.

Association à un traitement par metformine

Une étude a montré que chez des patients insuffisamment équilibrés par des doses maximales de metformine, l'association au glimépiride entraînait un meilleur contrôle glycémique par rapport à la metformine seule.

En association à l'insuline

Les données relatives à une association à un traitement par l'insuline sont limitées. Chez les patients insuffisamment contrôlés avec une posologie maximale de glimépiride, une association à l'insuline peut être instaurée.

Deux études ont montré que cette association entraîne un contrôle métabolique identique au traitement par insuline seul; cependant la dose moyenne d'insuline utilisée a été plus faible avec l'association.

Populations particulières

Enfants et adolescents

Une étude clinique contrôlée versus produit actif (glimépiride jusqu'à 8 mg par jour ou metformine jusqu'à 2000 mg par jour) d'une durée de 24 semaines, a été réalisée chez 285 enfants (de 8 à 17 ans) diabétiques de type 2. Le glimépiride et la metformine ont tous les deux montré une diminution significative de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale (glimépiride -0,95 (erreur standard 0,41); metformine -1,39 (erreur standard 0,40)). Cependant, la non infériorité du glimépiride par rapport à la metformine n'a pas été démontrée sur le critère de variation moyenne de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale. La différence entre les traitements était de 0,44% en faveur de la metformine. La limite supérieure (1,05) de l'intervalle de confiance à 95% pour la différence n'était pas en dessous de la limite de non infériorité de 0,3%.

A la suite du traitement par glimépiride, il n'a pas été noté chez les enfants de nouveau problème de tolérance par rapport à ceux observés chez les adultes diabétiques de type 2.

Aucune étude d'efficacité et de tolérance à long terme n'est disponible chez les enfants et les adolescents.

Il agit principalement en stimulant la libération d'insuline par les cellules bêta des îlots de Langerhans pancréatiques. Comme les autres sulfonylurées, cet effet repose sur une augmentation de la réponse de ces cellules au stimulus physiologique dû au glucose.

De plus, le glimépiride, comme d'autres sulfonylurées, semble exercer d'importants effets extra-pancréatiques.

Effets sur la libération d'insuline

Les sulfonylurées régulent la sécrétion d'insuline en fermant les canaux potassiques dépendants de l'ATP au niveau de la membrane de la cellule bêta. La fermeture de ces canaux potassiques induit une dépolarisation de la membrane, entraînant une augmentation de l'entrée de calcium dans la cellule (par ouverture des canaux calciques).

L'augmentation de la concentration du calcium intracellulaire stimule la libération d'insuline par exocytose.

Le glimépiride se lie (avec un renouvellement rapide) à une protéine membranaire de la cellule bêta. Cependant la protéine de liaison, associée aux canaux potassiques dépendants de l'ATP est différente de celle des autres sulfonylurées.

Les effets extra-pancréatiques sont une amélioration de la sensibilité des tissus périphériques à l'insuline ainsi qu'une diminution de la captation d'insuline par le foie.

La captation du glucose sanguin par les myocytes et les adipocytes se fait par l'intermédiaire de protéines de transport membranaires localisées dans les membranes cellulaires ; la captation du glucose limitant la vitesse d'utilisation du glucose. Le glimépiride augmente très rapidement le nombre de transporteurs actifs dans les membranes des cellules musculaires et adipeuses, stimulant ainsi la captation du glucose.

Le glimépiride augmente l'activité de la phospholipase C spécifique du glycosyl-phosphatidylinositol ; cette augmentation pourrait être en rapport avec la lipogenèse et la glycogénogenèse induites par le médicament dans les cellules adipeuses et musculaires isolées.

Le glimépiride inhibe la production hépatique de glucose en augmentant la concentration intracellulaire de fructose 2,6-diphosphate, qui à son tour inhibe la néoglucogenèse.

Action générale

Chez les personnes saines, la dose minimale efficace par voie orale est de 0,6 mg. L'effet du glimépiride est dose-dépendant et reproductible. La réponse physiologique à l'effort, c'est-à-dire une diminution de l'insulinosécrétion, persiste sous glimépiride.

L'effet est similaire si le médicament est administré au moment du repas ou 30 minutes avant celui-ci. Chez le diabétique, une dose quotidienne unique permet un contrôle métabolique satisfaisant pendant toute la durée du nycthémère.

Le métabolite hydroxy du glimépiride exerce un effet hypoglycémiant faible, mais significatif chez le sujet sain et ne contribue que pour une faible part à l'effet hypoglycémiant total.

Utilisation en association à un traitement par metformine

Une étude clinique a montré que chez des patients insuffisamment équilibrés par la metformine à la dose maximale tolérée, l'association au glimépiride entraînait un meilleur contrôle glycémique par rapport à la metformine seule.

Utilisation en association à l'insuline

Les données relatives à une association à un traitement par l'insuline sont limitées. Chez les patients insuffisamment contrôlés avec une posologie maximale de glimépiride, une association à l'insuline peut être instaurée.

Deux études ont montré que cette association entraîne un contrôle métabolique identique au traitement par insuline seule ; cependant, la dose moyenne d'insuline utilisée était plus faible avec l'association.

Populations particulières

Population pédiatrique

Un essai clinique contrôlé (glimépiride jusqu'à 8 mg par jour ou metformine jusqu'à 2000 mg par jour) d'une durée de 24 semaines a été réalisé chez 285 enfants diabétiques de type 2 (âgés de 8 à 17 ans).

Le glimépiride et la metformine ont entraîné une diminution significative de l'HbA_1c par rapport à la valeur initiale [glimépiride : -0,95 (écart type : 0,41) et metformine : -1,39 (écart type : 0,40)]. Cependant le glimépiride n'a pas atteint le critère de non-infériorité par rapport à la metformine dans la modification moyenne de l'HbA_1c par rapport à la valeur initiale. La différence entre les traitements a été de 0,44 % en faveur de la metformine. La limite supérieure (1,05) de l'intervalle de confiance à 95 % pour la différence, n'était pas en dessous de la marge de non infériorité de 0,3 %.

Comparés aux adultes, aucun nouveau problème de sécurité d'emploi n'a été rapporté chez les enfants diabétiques de type 2, suite à l'administration de glimépiride. Aucune donnée à long terme d'efficacité et de sécurité d'emploi n'est disponible chez le patient pédiatrique.

Le glimépiride est un hypoglycémiant actif par voie orale, appartenant à la classe des sulfonylurées. Il est utilisé dans le diabète non insulino-dépendant.

Le glimépiride agit principalement en stimulant la libération d'insuline par les cellules bêta pancréatiques. Comme les autres sulfonylurées, cet effet repose sur une augmentation de la réponse des cellules bêta pancréatiques au stimulus physiologique dû au glucose. De plus, le glimépiride, comme d'autres sulfonylurées, semble exercer d'importants effets extra-pancréatiques.

Effets sur la libération d'insuline

Les sulfonylurées régulent la sécrétion d'insuline en fermant les canaux potassiques dépendant de l'ATP au niveau de la membrane de la cellule bêta. La fermeture de ces canaux potassiques induit une dépolarisation de la cellule béta, entraînant une augmentation de l'entrée de calcium dans la cellule (par ouverture des canaux calciques). Ceci conduit à une libération d'insuline par exocytose.

Le glimépiride se lie (avec un taux de liaison et un renouvellement rapides) à une protéine membranaire de la cellule bêta. Cette protéine membranaire est associée aux canaux potassiques dépendant de l'ATP, mais est différente du site de liaison habituel des autres sulfonylurées.

Effets extra-pancréatiques

Les effets extra-pancréatiques sont par exemple une amélioration de la sensibilité des tissus périphériques à l'insuline ainsi qu'une diminution de la captation d'insuline par le foie.

La captation du glucose sanguin par les muscles périphériques et les tissus graisseux se fait par l'intermédiaire de protéines particulières de transport localisées dans la membrane cellulaire. Le transport du glucose dans ces tissus est un facteur limitant le métabolisme du glucose. Le glimépiride augmente très rapidement le nombre de molécules actives transportant le glucose dans les membranes plasmatiques des cellules musculaires et adipeuses, stimulant ainsi la captation du glucose.

Le glimépiride augmente l'activité de la phospholipase C spécifique du glycosylphosphatidylinositol ; cette augmentation pourrait être en rapport avec la lipogenèse et la glycogénogenèse induites par le médicament dans les cellules adipeuses et musculaires isolées. Le glimépiride inhibe la production hépatique de glucose en augmentant la concentration intracellulaire de fructose-2,6-diphosphate, lequel inhibe la néoglucogenèse.

Action générale

Chez le sujet sain, la dose minimale efficace par voie orale est de 0,6 mg environ. L'effet du glimépiride est dose-dépendant et reproductible. La réponse physiologique à l'effort physique intense, c'est-à-dire une diminution de l'insulinosécrétion, persiste sous glimépiride.

Il n'y a pas de différence significative de l'effet lorsque le médicament est administré 30 minutes avant un repas ou s'il est administré immédiatement avant le repas. Chez le diabétique, un contrôle métabolique satisfaisant pendant 24 heures peut être obtenu avec une dose quotidienne unique.

Bien que le métabolite hydroxy du glimépiride entraîne une diminution faible (mais significative) du glucose sérique chez des sujets sains, cela ne contribue que pour une faible part à l'effet total du médicament.

En association avec la metformine

Chez des patients insuffisamment équilibrés par la metformine à la dose maximale tolérée, une amélioration de l'équilibre métabolique a été démontrée dans une étude clinique par l'association d'un traitement par glimépiride à la metformine comparativement à un traitement par metformine seule.

En association à l'insuline

Les données relatives à une association à un traitement par l'insuline sont limitées. Chez les patients insuffisamment contrôlés avec une posologie maximale de glimépiride, une association à l'insuline peut être instaurée. Dans deux études cliniques, cette association a entraîné un contrôle métabolique identique au traitement par insuline seul; cependant la dose moyenne d'insuline utilisée a été plus faible avec l'association.

Le glimépiride est un hypoglycémiant oral, appartenant à la classe des sulfonylurées. Il est utilisé dans le diabète non insulino-dépendant.

Le glimépiride agit principalement en stimulant la libération d'insuline par les cellules bêta pancréatiques. Comme les autres sulfonylurées, cet effet repose sur une augmentation de la réponse des cellules bêta pancréatiques au stimulus physiologique dû au glucose. De plus, le glimépiride, comme d'autres sulfonylurées, semble exercer d'importants effets extra-pancréatiques.

Effets sur la libération d'insuline

Les sulfonylurées régulent la sécrétion d'insuline en fermant les canaux potassiques dépendant de l'ATP au niveau de la membrane de la cellule bêta. La fermeture de ces canaux potassiques induit une dépolarisation de la cellule bêta, entraînant une augmentation de l'entrée de calcium dans la cellule (par ouverture des canaux calciques).

Ceci conduit à une libération d'insuline par exocytose.

Le glimépiride se lie avec un renouvellement rapide à une protéine membranaire de la cellule bêta. Cette protéine membranaire est associée aux canaux potassiques dépendant de l'ATP, mais est différente du site de liaison habituel des autres sulfonylurées.

Activité extra-pancréatique

Les effets extra-pancréatiques consistent, par exemple, en une amélioration de la sensibilité des tissus périphériques à l'insuline ainsi qu'une diminution de la captation d'insuline par le foie.

La captation du glucose sanguin par les tissus musculaires et adipeux périphériques se fait par l'intermédiaire de protéines particulières de transport localisées dans la membrane cellulaire. Le transport du glucose dans ces tissus est un facteur limitant le métabolisme du glucose. Le glimépiride augmente très rapidement le nombre de molécules actives transportant le glucose dans les membranes plasmatiques des cellules musculaires et adipeuses, stimulant ainsi la captation du glucose.

Le glimépiride augmente l'activité de la phospholipase C spécifique du glycosylphosphatidylinositol; cette augmentation pourrait être en rapport avec la lipogenèse et la glycogénogenèse induites par le médicament dans les cellules adipeuses et musculaires isolées. Le glimépiride inhibe la production hépatique de glucose en augmentant la concentration intracellulaire de fructose-2,6-diphosphate, lequel inhibe la néoglucogenèse.

Action générale

Chez le sujet sain, la dose minimale efficace par voie orale est de 0,6 mg environ. L'effet du glimépiride est dose-dépendant et reproductible. La réponse physiologique à l'effort physique intense, c'est-à-dire une diminution de l'insulinosécrétion, persiste sous glimépiride.

Il n'y a pas de différence significative de l'effet lorsque le médicament est administré 30 minutes avant un repas ou s'il est administré immédiatement avant le repas. Chez le diabétique, un contrôle métabolique satisfaisant pendant 24 heures peut être obtenu avec une dose quotidienne unique.

Bien que le métabolite hydroxy du glimépiride entraîne une diminution faible (mais significative) du glucose sérique chez des sujets sains, cela ne contribue que pour une faible part à l'effet total du médicament.

En association à la metformine

Chez des patients insuffisamment équilibrés par la metformine à la dose maximale tolérée, une amélioration de l'équilibre métabolique a été démontrée dans une étude clinique par l'association d'un traitement par glimépiride à la metformine comparativement à un traitement par metformine seule.

En association à l'insuline

Les données relatives à une association à un traitement par l'insuline sont limitées. Chez les patients insuffisamment contrôlés avec une posologie maximale de glimépiride, une association à l'insuline peut être instaurée. Dans deux études cliniques, cette association a entraîné un contrôle métabolique identique au traitement par insuline seul; cependant la dose moyenne d'insuline utilisée a été plus faible avec l'association.

Le glimépiride est un hypoglycémiant oral de la classe des sulfonylurées. Il est utilisé pour le traitement du diabète non insulinodépendant.

Le glimépiride agit essentiellement en stimulant la libération d'insuline par les cellules bêta des îlots de Langerhans du pancréas.

Comme pour les autres sulfonylurées, cet effet repose sur une augmentation de la sensibilité de ces cellules au stimulus physiologique du glucose.

En outre, le glimépiride semble exercer de puissants effets extra-pancréatiques, que l'on prête également à d'autres sulfonylurées.

Libération d'insuline:

Les sulfonylurées régulent la sécrétion d'insuline en fermant les canaux de potassium sensibles à l'ATP dans la membrane de la cellule bêta. La fermeture des canaux potassiques induit une dépolarisation de la cellule bêta et aboutit, par l'ouverture des canaux calciques, à une augmentation de l'entrée de calcium dans la cellule.

Il en résulte une libération d'insuline par exocytose.

GLIMEPIRIDE se lie avec un renouvellement rapide à une protéine membranaire de la cellule bêta qui est associée aux canaux potassiques dépendants de l'ATP mais qui diffère du site de fixation usuel des sulfonylurées.

Activité extra-pancréatique:

Les effets extra-pancréatiques consistent, par exemple, en une amélioration de la sensibilité des tissus périphériques à l'insuline et en une diminution de la captation hépatique de l'insuline.

La captation du glucose sanguin dans les tissus musculaires et adipeux périphériques se fait par l'intermédiaire de protéines de transport spéciales, situées dans les membranes cellulaires.

Le transport du glucose dans ces tissus est l'étape limitant la vitesse d'utilisation du glucose.

Le glimépiride augmente très rapidement le nombre de transporteurs actifs du glucose dans les membranes cytoplasmiques des cellules musculaires et adipeuses, stimulant ainsi la captation du glucose.

Le glimépiride augmente l'activité de la phospholipase C spécifique du glycosyl-phosphatidylinositol; cette augmentation pourrait être en rapport avec la lipogenèse et la glycogenèse induites par ce médicament au sein de cellules adipeuses et musculaires isolées.

Le glimépiride inhibe la synthèse hépatique de glucose en augmentant la concentration intracellulaire de fructose-2,6-diphosphate, ce qui provoque une inhibition de la néoglucogenèse.

Action générale

Chez le sujet sain, la dose minimale efficace par voie orale est d'environ 0,6 mg. L'effet du glimépiride est dose-dépendant et reproductible. La réponse physiologique à un effort physique aigu (réduction de la sécrétion d'insuline) persiste sous traitement par glimépiride.

On n'a pas constaté de différence significative d'effet selon que le médicament ait été administré 30 minutes ou immédiatement avant un repas. Chez les diabétiques, une seule dose journalière permet d'obtenir un bon équilibre de la glycémie pendant 24 heures.

Bien que le métabolite hydroxy du glimépiride ait entraîné une diminution faible, mais significative, de la glycémie chez le sujet sain, il n'est responsable que d'une partie mineure de l'effet global du médicament.

Utilisation en association avec la metformine

Une étude a montré la supériorité de l'association gliméripide-metformine sur la metformine seule pour améliorer le contrôle glycémique chez des patients insuffisamment équilibrés par la dose quotidienne maximale de metformine.

Utilisation en association avec l'insuline

Les données concernant l'utilisation en association avec l'insuline sont limitées. Quand un traitement par la dose maximale de glimépiride ne donne pas de résultats satisfaisants, une insulinothérapie concomitante peut être instaurée. Deux études ont montré que cette association entraîne une amélioration du contrôle métabolique similaire à celle de l'insuline seule; la dose moyenne d'insuline requise était cependant plus faible avec l'association.

Absorption

La biodisponibilité du glimépiride après une administration par voie orale est totale. La prise d'aliments ne modifie pas l'absorption de manière significative ; seule la vitesse d'absorption est légèrement ralentie. La concentration plasmatique maximale (C_max) est atteinte environ 2h30 après la prise (en moyenne 0,3 µg/mL après administration répétée d'une dose journalière de 4 mg).

Il existe une relation linéaire entre la dose administrée, la valeur du C_max et l'aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps (ASC).

Distribution

Le glimépiride a un volume de distribution très faible (environ 8,8 L) comparable à celui de l'albumine, une fixation aux protéines plasmatiques importante (>99 %) ainsi qu'une clairance faible (approximativement 48 mL/min).

Chez l'animal, le glimépiride est retrouvé dans le lait maternel. Le glimépiride franchit la barrière placentaire ; le passage de la barrière hémato-encéphalique est faible.

Biotransformation et élimination

En cas d'administrations répétées, la demi-vie d'élimination est de 5 à 8 heures. Cependant, à très fortes doses, des demi-vies légèrement plus longues ont été observées.

Après administration de glimépiride radiomarqué, 58 % de la radioactivité est retrouvé dans les urines et 35 % dans les fèces. Les urines ne contiennent aucune trace de produit initial. Deux métabolites, probablement issus du métabolisme hépatique (l'enzyme principale étant le CYP2C9), ont été identifiés à la fois dans les urines et dans les fèces. Il s'agit d'un dérivé hydroxy et d'un dérivé carboxy du glimépiride. Après administration orale de glimépiride, les demi-vies terminales d'élimination des deux métabolites sont comprises respectivement entre 3 et 6 heures et 5 et 6 heures.

Il n'a pas été observé de différence des paramètres cinétiques après administration orale unique ou répétée de glimépiride (1 prise quotidienne), la variabilité intra individuelle étant très faible. Aucune donnée faisant suspecter un risque d'accumulation n'a été observée.

Populations particulières

Aucune modification des paramètres cinétiques n'a été observée en fonction du sexe ou de l'âge (plus de 65 ans). Chez les sujets ayant une clairance de la créatinine diminuée, la clairance plasmatique du glimépiride augmente alors que les concentrations plasmatiques moyennes diminuent, en raison d'une élimination plus rapide due à une diminution de la fixation protéique. Ainsi, l'élimination rénale des deux métabolites est diminuée. Cependant, il ne semble pas y avoir de risque d'accumulation chez ces patients.

La cinétique du glimépiride chez cinq patients non diabétiques ayant subi une intervention chirurgicale au niveau des canaux biliaires est identique à celle observée chez des sujets sains.

Population pédiatrique

Une étude évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d'emploi et la tolérance d'une dose unique de 1 mg de glimépiride après absorption de nourriture chez 30 enfants diabétiques de type 2 (4 enfants âgés de 10 à 12 ans et 26 enfants âgés de 12 à 17 ans) a montré des valeurs moyennes d'ASC (_0-T), C_max et t_1/2 similaires à celles précédemment observées chez l'adulte.

Absorption

La biodisponibilité du glimépiride est totale.

La prise d'aliments ne modifie pas l'absorption de manière significative; seule la vitesse d'absorption est légèrement ralentie.

La concentration plasmatique maximale (C_max) est atteinte environ 2 h 30 après la prise (en moyenne 0,3 µg/ml après administration répétée d'une dose journalière de 4 mg).

Il existe une relation linéaire entre la dose administrée, la valeur du C_max et l'aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps (AUC).3

Distribution

Le glimépiride a un volume de distribution très faible (environ 8,8 l) comparable à celui de l'albumine, une fixation aux protéines plasmatiques importante (> 99 %) ainsi qu'une clairance faible (approximativement 48 ml/min).

Chez l'animal, le glimépiride est retrouvé dans le lait maternel. Le glimépiride franchit la barrière placentaire; le passage de la barrière hémato-encéphalique est faible.

Biotransformation et élimination

En cas d'administrations répétées, la demi-vie d'élimination est de 5 à 8 heures. Cependant, à très fortes doses, des demi-vies légèrement plus longues ont été observées.

Après administration de glimépiride radiomarqué, 58 % de la radioactivité est retrouvé dans les urines et 35 % dans les fèces. Les urines ne contiennent aucune trace de produit initial. Deux métabolites, probablement issus du métabolisme hépatique (l'enzyme principale étant le CYP2C9), ont été identifiés à la fois dans les urines et dans les fèces. Il s'agit d'un dérivé hydroxy et d'un dérivé carboxy du glimépiride. Après administration orale de glimépiride, les demi-vies terminales d'élimination des deux métabolites sont comprises respectivement entre 3 et 6 heures et 5 et 6 heures.

Il n'a pas été observé de différence des paramètres cinétiques après administration orale unique ou répétée de glimépiride (1 prise quotidienne), la variabilité intraindividuelle étant très faible. Aucune donnée faisant suspecter un risque d'accumulation n'a été observée.

Populations particulières

Aucune modification des paramètres cinétiques n'a été observée en fonction du sexe ou de l'âge (plus de 65 ans). Chez les sujets ayant une clairance de la créatinine diminuée, la clairance plasmatique du glimépiride augmente alors que les concentrations plasmatiques moyennes diminuent, en raison d'une élimination plus rapide due à une diminution de la fixation protéique. Ainsi, l'élimination rénale des deux métabolites est diminuée. Cependant, il ne semble pas y avoir de risque d'accumulation chez ces patients.

La cinétique du glimépiride chez cinq patients non diabétiques ayant subi une intervention chirurgicale au niveau des canaux biliaires est identique à celle observée chez des sujets sains.

Population pédiatrique

Une étude évaluant les paramètres pharmacocinétiques, la sécurité et la tolérance d'une dose unique de 1 mg de glimépiride chez 30 patients diabétiques de type 2 non à jeûn (4 enfants âgés de 10-12 ans et 26 adolescents âgés de 12-17 ans), a montré que les AUC_(0-dernier), C_max et t1/2 moyens étaient similaires à ceux observés précédemment chez l'adulte.

Absorption

La biodisponibilité du glimépiride est totale. La prise d'aliments ne modifie pas l'absorption de manière significative; seule la vitesse d'absorption est légèrement ralentie.

La concentration plasmatique maximale (Cmax) est atteinte environ 2h30 après la prise (en moyenne 0,3 µg/ml après administration répétée d'une dose journalière de 4 mg).

Il existe une relation linéaire entre la dose administrée, la valeur du Cmax et l'aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps (AUC).

Distribution

Le glimépiride a un volume de distribution très faible (environ 8,8 l) comparable à celui de l'albumine, une fixation aux protéines plasmatiques importante (> 99 %) ainsi qu'une clairance faible (approximativement 48 ml/min).

Chez l'animal, le glimépiride est retrouvé dans le lait maternel. Le glimépiride franchit la barrière placentaire; le passage de la barrière hémato-encéphalique est faible.

Biotransformation et élimination

En cas d'administrations répétées, la demi-vie d'élimination est de 5 à 8 heures. Cependant, à très fortes doses, des demi-vies légèrement plus longues ont été observées.

Après administration de glimépiride radiomarqué, 58 % de la radioactivité est retrouvé dans les urines et 35 % dans les fèces. Les urines ne contiennent aucune trace de produit initial. Deux métabolites, probablement issus du métabolisme hépatique (l'enzyme principale étant le CYP2C9), ont été identifiés à la fois dans les urines et dans les fèces. Il s'agit d'un dérivé hydroxy et d'un dérivé carboxy du glimépiride.

Après administration orale de glimépiride, les demi-vies terminales d'élimination des deux métabolites sont comprises respectivement entre 3 et 6 heures et 5 et 6 heures.

Il n'a pas été observé de différence des paramètres cinétiques après administration orale unique ou répétée de glimépiride (1 prise quotidienne), la variabilité intra-individuelle étant très faible. Aucune donnée faisant suspecter un risque d'accumulation n'a été observée.

Populations particulières

Aucune modification des paramètres cinétiques n'a été observée en fonction du sexe ou de l'âge (plus de 65 ans). Chez les sujets ayant une clairance de la créatinine diminuée, la clairance plasmatique du glimépiride augmente alors que les concentrations plasmatiques moyennes diminuent, en raison d'une élimination plus rapide due à une diminution de la fixation protéique. Ainsi, l'élimination rénale des deux métabolites est diminuée. Cependant, il ne semble pas y avoir de risque d'accumulation chez ces patients.

La cinétique du glimépiride chez cinq patients non diabétiques ayant subi une intervention chirurgicale au niveau des canaux biliaires est identique à celle observée chez des sujets sains.

Population pédiatrique

Une étude évaluant les paramètres pharmacocinétiques, la sécurité et la tolérance d'une dose unique de 1 mg de glimépiride chez 30 enfants diabétiques de type 2 non à jeûn (4 enfants âgés de 10 à 12 ans et 26 adolescents âgés de 12 à17 ans) a montré que les AUC(0-dernier), Cmax et t_1/2 moyens étaient similaires à ceux observés précédemment chez l'adulte.