Résumé des caractéristiques du médicament - GORDIAN

GORDIAN est indiqué chez les adultes dans les cas suivants :

Traitement de l'œsophagite érosive par reflux.

Traitement d'entretien de l'œsophagite érosive par reflux cicatrisée et traitement d'entretien du pyrosis.

Traitement à court terme du pyrosis et des régurgitations acides associées au reflux gastro œsophagien (RGO) symptomatique sans œsophagite érosive.

Activité antisécrétoire

L'activité antisécrétoire de GORDIAN a été étudiée chez des sujets sains recevant 60 mg de dexlansoprazole ou 30 mg de lansoprazole une fois par jour pendant cinq jours. Le pH intragastrique moyen était de 4,55 pour GORDIAN et de 4,13 pour le lansoprazole. Le pourcentage de temps moyen, dans la journée, durant lequel le pH intragastrique s'est maintenu à un taux supérieur à 4 a été de 71 % (17 heures) avec GORDIAN et de 60 % (14 heures) avec le lansoprazole.

Effets sur la gastrine sérique

Les effets de GORDIAN sur les concentrations de gastrine sérique ont été évalués lors d'études cliniques d'une durée de 12 mois maximum. Les concentrations moyennes de gastrine sérique à jeun ont augmenté, par rapport aux valeurs initiales, avec GORDIAN aux doses de 30 mg et de 60 mg. Chez les patients traités pendant plus de 6 mois, les concentrations moyennes de gastrine sérique ont augmenté durant les 3 premiers mois environ, puis sont restées stables jusqu'à la fin du traitement. Les concentrations moyennes de gastrine sérique sont revenues aux valeurs relevées avant l'instauration du traitement dans le mois suivant l'arrêt du traitement.

Effets sur les cellules entérochromaffines (ECL)

Aucune hyperplasie des cellules ECL n'a été observée dans les échantillons de biopsie gastrique prélevés chez des patients traités par GORDIAN à la dose de 30 mg, 60 mg ou 90 mg pendant 12 mois maximum.

Effets sur la repolarisation cardiaque

Une étude a été menée pour évaluer la capacité de GORDIAN à allonger l'intervalle QT/QTc chez des sujets sains adultes. Aux doses de 90 mg et de 300 mg, GORDIAN n'a pas retardé la repolarisation cardiaque, en comparaison avec le placebo. Le contrôle positif (moxifloxacine) a entraîné des intervalles QT/QTc moyens maximum et moyennés sur la durée statistiquement beaucoup plus longs, en comparaison avec le placebo.

La formulation de GORDIAN utilise la technologie de la double libération retardée qui permet d'obtenir deux pics distincts des concentrations plasmatiques du dexlansoprazole dans le temps : un premier pic 1 à 2 heures après l'administration, suivi d'un second pic 4 à 5 heures après l'administration.

Absorption

Après administration orale de GORDIAN 30 mg et 60 mg chez des sujets sains, les valeurs moyennes de la C_max et de l'ASC du dexlansoprazole ont augmenté à peu près proportionnellement à la dose. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 4 à 6 heures.

Distribution

Le taux de fixation du dexlansoprazole aux protéines plasmatiques a été compris entre 96,1 % et 98,8 % chez les sujets sains, et a été indépendant de la concentration entre 0,01 et 20 µg par ml. Le volume apparent de distribution après l'administration de doses multiples chez des patients souffrant de RGO symptomatique a été de 40,3 litres.

Biotransformation

Le dexlansoprazole est essentiellement métabolisé dans le foie par oxydation, réduction puis formation de conjugués de sulfate, de glucuronide et de glutathione en métabolites inactifs. Les métabolites de l'oxydation sont le résultat de l'action du système enzymatique du cytochrome P450 (CYP), notamment une hydroxylation principalement par le CYP2C19, et une oxydation en sulfone par le CYP3A4. Le CYP2C19 est une enzyme hépatique sujette au polymorphisme génétique qui présente trois phénotypes pour le métabolisme des substrats du CYP2C19 : les métaboliseurs rapides (*1/*1), les métaboliseurs intermédiaires (*1/mutant) et les métaboliseurs lents (mutant/mutant). L'exposition systémique au dexlansoprazole est généralement plus élevée chez les métaboliseurs intermédiaires et lents. Le dexlansoprazole est le principal composant circulant dans le plasma, quel que soit le phénotype du CYP2C19. Chez les métaboliseurs intermédiaires et rapides du CYP2C19, les principaux métabolites plasmatiques sont le 5-hydroxy-dexlansoprazole et son dérivé glucuroconjugué, tandis que chez les métaboliseurs lents du CYP2C19, le principal métabolite plasmatique est le sulfone de dexlansoprazole.

Elimination

Après administration de GORDIAN, le dexlansoprazole n'est pas excrété dans l'urine sous forme inchangée.

Après administration de dexlansoprazole marqué au ¹⁴C à des sujets sains de sexe masculin, environ 50,7 % de la radioactivité administrée ont été excrétés dans l'urine et environ 47,6 % dans les fèces. Après administration d'une dose journalière de 30 mg ou de 60 mg pendant 5 jours à des sujets sains, la clairance apparente a été comprise respectivement entre 11,4 et 11,6 l/h.

Linéarité/non-linéarité

Après l'administration d'une dose unique ou de doses multiples allant de 30 mg à 120 mg par jour à des sujets sains, l'augmentation des valeurs moyennes de la C_max et de l'ASC du dexlansoprazole, toutes doses confondues, a été approximativement proportionnelle à la dose. La pharmacocinétique du dexlansoprazole a été indépendante à la fois de la dose et de la durée de traitement, avec une demi-vie d'élimination terminale estimée approximativement à 1 à 2 heures. Par conséquent, l'accumulation de substance active a été faible voire inexistante après l'administration d'une dose journalière de dexlansoprazole, comme l'attestent les valeurs de la C_max et de l'ASC qui ont été comparables à l'état d'équilibre après l'administration journalière d'une dose unique ou de doses multiples.

Effet de la nourriture

GORDIAN peut être administré avec ou sans nourriture, pendant ou en dehors des repas. Lors des études sur l'effet de la nourriture menées chez des sujets sains recevant GORDIAN, l'augmentation de la C_max a été comprise entre 12 % et 55 %, et l'augmentation de l'ASC a été comprise entre 9 % et 37 % chez les sujets non à jeun par rapport aux sujets à jeun. Cependant, aucune différence significative n'a été observée en termes de pH intragastrique. Une étude supplémentaire a montré que l'administration de 60 mg de GORDIAN avant la prise d'un petit déjeuner, d'un déjeuner, d'un dîner ou d'une collation en soirée n'a pas eu d'effet sur l'exposition au dexlansoprazole ni d'effet cliniquement significatif sur le contrôle du pH intragastrique sur 24 heures.

Populations particulières

Population âgée

Lors d'une étude menée sur des sujets sains de sexe masculin et féminin ayant reçu une dose unique de GORDIAN 60 mg par voie orale, la demi-vie d'élimination terminale du dexlansoprazole a été statistiquement beaucoup plus longue chez les sujets âgés en comparaison aux sujets plus jeunes (respectivement de 2,23 heures et 1,5 heure). En outre, l'exposition systémique au dexlansoprazole (ASC) a été plus élevée chez les sujets âgés (supérieure de 34,5 %) que chez les sujets plus jeunes. Ces différences n'ont pas été cliniquement significatives. Une dose journalière de 60 mg ne doit pas être dépassée chez les sujets âgés, sauf si l'indication clinique le requiert.

Insuffisance rénale

Le dexlansoprazole est principalement métabolisé dans le foie en métabolites inactifs, et la substance active mère n'est pas retrouvée dans les urines après l'administration de dexlansoprazole par voie orale. Par conséquent, la pharmacocinétique du dexlansoprazole ne devrait pas être altérée chez les insuffisants rénaux, et aucune étude n'a été menée chez des patients présentant une insuffisance rénale .

Insuffisance hépatique

Une étude a été menée sur l'administration d'une dose unique de GORDIAN 60 mg par voie orale chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée. L'exposition plasmatique (ASC) du dexlansoprazole lié et circulant a été 2 fois supérieure environ dans le groupe de patients insuffisants hépatiques par rapport au groupe de patients présentant une fonction hépatique normale. Cette différence d'exposition n'était pas due à une différence en termes de liaison aux protéines entre les deux groupes de patients. Aucun ajustement de la posologie de GORDIAN n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, l'utilisation de GORDIAN à la dose de 30 mg doit être envisagée. Aucune étude n'ayant été conduite chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère, l'utilisation du dexlansoprazole est déconseillée dans cette population .

Sexe

Lors d'une étude menée sur l'administration d'une dose unique de GORDIAN 60 mg par voie orale à des sujets sains de sexe masculin et féminin, l'exposition systémique (ASC) a été plus importante chez les femmes (42,8 %) que chez les hommes. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction du sexe du patient.

Résumé du profil de tolérance

La sécurité d'emploi de GORDIAN aux doses de 30, 60 ou 90 mg a été évaluée dans des études cliniques menées sur des patients traités pendant un an maximum. Lors de ces études cliniques, les effets indésirables associés au traitement par GORDIAN ont le plus souvent été d'intensité faible ou modérée, et l'incidence globale a été similaire à celle observée avec le placebo et le lansoprazole. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été : diarrhées, douleurs abdominales, céphalées, nausées, gêne abdominale, flatulences et constipation. L'incidence de ces effets indésirables n'a pas été affectée par le sexe, l'âge ou la race.

Tableau répertoriant les effets indésirables

Les effets indésirables rapportés avec GORDIAN (30 mg, 60 mg ou 90 mg) lors des études cliniques et après sa commercialisation sont listés ci-dessous par terme préférentiel et classe de système d'organes du dictionnaire MedDRA, et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100), rare (≥ 1/10 000 et < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

¹ Voir paragraphe « Description de certains effets indésirables »

² Effets indésirables observés après la commercialisation du dexlansoprazole (ces effets ayant été rapportés de façon volontaire par une population de taille incertaine, leur fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Description de certains effets indésirables

Diarrhées et douleurs abdominales

Les diarrhées (à l'exception des diarrhées infectieuses) ont été l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté au cours des études cliniques de phase III. Elles ont été le plus souvent sans gravité. Globalement, peu de patients (2,4 %) ont arrêté le traitement par dexlansoprazole de façon prématurée en raison d'un effet indésirable. Les effets indésirables ayant le plus fréquemment conduit à un arrêt prématuré du traitement (≥ 0,5 %) ont été les diarrhées ainsi que les douleurs abdominales. L'apparition des diarrhées et des douleurs abdominales a été indépendante de la durée de l'exposition, et dans la majorité des cas, ces effets ont été d'intensité légère à modérée. Aucune relation dose-dépendante apparente n'a été observée avec les différentes doses de dexlansoprazole en ce qui concerne l'incidence de ces événements.

Hypersensibilité

Des cas de réactions graves d'hypersensibilité ont été rapportés après la commercialisation du dexlansoprazole. Les réactions d'hypersensibilité ont été plus fréquemment rapportées chez les femmes (74 %). La majorité des cas graves a été traitée par l'administration de corticoïdes et/ou d'antihistaminiques et par l'arrêt du médicament. Des cas graves de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de nécrolyse épidermique toxique (NET) ont été rapportés chez un petit nombre de patients.

Anémie hémolytique

Peu de cas graves d'anémie hémolytique après la prise de dexlansoprazole à la dose de 60 mg pendant environ quatre à sept mois ont été observés depuis la commercialisation.

Le dexlansoprazole ne doit pas être administré avec de l'atazanavir ou du nelfinavir .

Grossesse

Il n'y a pas ou peu de données sur l'utilisation du dexlansoprazole chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction . Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de GORDIAN pendant la grossesse.

Les données concernant l'excrétion du dexlansoprazole dans le lait maternel ne sont pas connues. Les études chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de lansoprazole dans le lait.

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Des études menées chez l'animal n'ont mis en évidence aucune altération de la fertilité après l'administration de lansoprazole . Des résultats similaires pourraient être envisagés avec le dexlansoprazole.

Les effets d'un surdosage par dexlansoprazole chez l'Homme ne sont pas connus (bien que la toxicité aiguë soit vraisemblablement faible), et, par conséquent, aucune conduite à tenir concernant le traitement ne peut être précisée.

Aucun cas de surdosage important par GORDIAN n'a été rapporté. L'administration répétée de GORDIAN à la dose de 120 mg et l'administration d'une dose unique de 300 mg n'ont pas entraîné de décès ni d'autres événements indésirables graves. Des effets indésirables graves de type hypertension ont été rapportés avec l'administration de GORDIAN à la dose de 60 mg deux fois par jour. Les effets indésirables sans gravité observés avec l'administration de GORDIAN à la dose de 60 mg deux fois par jour incluent des bouffées de chaleur, des contusions, des douleurs oro pharyngées et une perte de poids.

Dans le cas d'un surdosage suspecté, le patient doit être surveillé. Le dexlansoprazole n'est pas significativement éliminé par hémodialyse. Si nécessaire, un lavage gastrique, l'utilisation de charbon ainsi qu'un traitement symptomatique sont recommandés.

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Effets d'autres médicaments sur le dexlansoprazole

Il a été démontré que le CYP2C19 et le CYP3A4 interviennent dans le métabolisme du dexlansoprazole.

Médicaments inhibant le CYP2C19

Les inhibiteurs du CYP2C19 (tels que la fluvoxamine) peuvent augmenter l'exposition systémique au dexlansoprazole.

Médicaments inducteurs du CYP2C19 et du CYP3A4

Des inducteurs enzymatiques affectant le CYP2C19 et le CYP3A4, comme la rifampicine et le millepertuis (Hypericum perforatum), peuvent réduire les concentrations plasmatiques du dexlansoprazole.

Autres

Sucralfate/Anti-acides

Le sucralfate et les anti-acides peuvent diminuer la biodisponibilité du dexlansoprazole. Par conséquent, le dexlansoprazole doit être pris au moins 1 heure après la prise de ces médicaments.

Effets du dexlansoprazole sur d'autres médicaments

Médicaments avec absorption pH-dépendante

Le dexlansoprazole peut interférer avec l'absorption de médicaments pour lesquels la biodisponibilité dépend du pH gastrique.

Atazanavir et nelfinavir

Une étude a montré que l'administration concomitante de lansoprazole (60 mg une fois par jour) et d'atazanavir 400 mg à des volontaires sains réduit considérablement l'exposition à l'atazanavir (baisse d'environ 90% des ASC et C_max). Des effets similaires peuvent être envisagés avec le dexlansoprazole. Le dexlansoprazole ne doit pas être associé à l'atazanavir .

Une étude a montré que l'administration concomitante d'oméprazole (40 mg une fois par jour) avec le nelfinavir 1250 mg deux fois par jour à des volontaires sains, réduit significativement l'exposition au nelfinavir (respectivement, baisse d'environ 36% et 37% de l'ASC et de la C_max). Bien que des études avec le dexlansoprazole n'aient pas été conduites, une diminution de l'ASC et de la C_max du nelfinavir peuvent être attendues avec le dexlansoprazole. Par conséquent, le dexlansoprazole ne doit pas être administré de manière concomitante avec le nelfinavir .

Kétoconazole, itraconazole et erlotinib

L'absorption de kétoconazole, d'itraconazole et d'erlotinib au niveau du tractus gastro-intestinal est augmentée en présence d'acide gastrique. L'administration de dexlansoprazole peut induire des concentrations inférieures au seuil thérapeutique de kétoconazole, d'itraconazole et d'erlotinib et l'association doit être évitée.

Digoxine

L'administration concomitante de dexlansoprazole et de digoxine peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de digoxine. Les concentrations plasmatiques de digoxine doivent par conséquent être surveillées et la dose de digoxine ajustée si nécessaire au début et à la fin du traitement par dexlansoprazole.

Médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P450

Des études in vitro ont montré que GORIDAN n'a probablement pas d'action inhibitrice sur les isoformes CYP 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1 ou 3A4. Ainsi, aucune interaction cliniquement significative avec des médicaments métabolisés par ces enzymes du CYP n'est à prévoir. En outre, des études in vivo ont montré que GORDIAN n'affecte pas la pharmacocinétique de la phénytoïne (un substrat du CYP2C9) ni de la théophylline (un substrat du CYP1A2) en administration concomitante. Les génotypes CYP1A2 des sujets n'ont pas été déterminés lors d'une l'étude d'interaction avec la théophylline. Bien que les études in vitro aient mis en évidence que GORDIAN peut potentiellement avoir une activité inhibitrice sur le CYP2C19, une étude d'interaction in vivo menée principalement sur des métaboliseurs rapides et intermédiaires du CYP2C19 a montré que GORDIAN n'affecte pas la pharmacocinétique du diazépam (un substrat du CYP2C19).

Tacrolimus

L'administration concomitante de dexlansoprazole est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques du tacrolimus (un substrat du CYP3A et de la glycoprotéine P [P-gp]), en particulier chez les patients ayant subi une transplantation, qui sont des métaboliseurs intermédiaires ou lents du CYP2C19. La surveillance des concentrations plasmatiques de tacrolimus est recommandée au début et à la fin du traitement par dexlansoprazole.

Warfarine

Lors d'une étude, l'administration concomitante de GORDIAN et de warfarine n'a pas modifié de façon significative ni la pharmacocinétique de la warfarine ni l'INR (International Normalized Ratio), en comparaison avec l'administration concomitante de la warfarine et d'un placebo. En revanche, une augmentation de l'INR et du temps de prothrombine a été rapportée chez des patients recevant des IPP et de la warfarine de façon concomitante. La surveillance de l'augmentation de l'INR et du temps de prothrombine chez les patients traités par IPP et warfarine peut s'avérer nécessaire.

Clopidogrel

Selon une étude, l'administration concomitante de dexlansoprazole (60 mg une fois par jour) et de clopidogrel à la dose de 75 mg chez des volontaires sains a entraîné une réduction de l'exposition au métabolite actif du clopidogrel (diminution d'environ 9 % de l'ASC et de 27 % de la C_max). L'administration concomitante de dexlansoprazole n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacodynamie du clopidogrel. Aucun ajustement de la dose de clopidogrel n'est nécessaire en cas d'administration concomitante avec GORDIAN à une dose autorisée.

Méthotrexate

Des cas rapportés, des études de pharmacocinétique de population publiées et des analyses rétrospectives suggèrent qu'une administration concomitante d'IPP et de méthotrexate (principalement à de fortes doses ; se référer aux informations de prescription du méthotrexate) pourrait augmenter et prolonger les concentrations sériques du méthotrexate et/ou de son métabolite l'hydroxyméthotrexate. Toutefois, aucune étude d'interaction formelle n'a été menée sur l'administration de fortes doses de méthotrexate et d'IPP.

Médicaments transportés par la glycoprotéine P

Une inhibition de la protéine de transport, la P-gp, par le lansoprazole a été observée in vitro. Des effets similaires pourraient être envisagés avec le dexlansoprazole. La pertinence clinique en est inconnue.

Autres

Aucune interaction cliniquement significative entre le dexlansoprazole et les anti-inflammatoires non-stéroïdiens n'a été démontrée, bien qu'aucune étude d'interaction formelle n'ait été réalisée.

La présence d'une tumeur gastrique maligne doit être écartée lors du traitement par GORDIAN car le dexlansoprazole peut en masquer les symptômes et retarder le diagnostic.

Le dexlansoprazole doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'une dysfonction hépatique modérée.

Le dexlansoprazole est déconseillé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère .

Toute diminution de l'acidité gastrique notamment liée aux inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) tels que le dexlansoprazole, augmente le taux de bactéries normalement présentes dans le tractus gastro-intestinal. Le traitement par des IPP peut conduire à une légère augmentation du risque d'infections gastro-intestinales notamment dues à Salmonella, Campylobacter et Clostridium difficile.

En raison de données de sécurité d'emploi limitées chez les patients sous traitement pendant plus d'un an, un suivi régulier du traitement et une évaluation approfondie du rapport bénéfice/risque doivent être régulièrement réalisés chez ces patients.

Des cas d'hypomagnésémie sévère ont été rapportés chez des patients traités par des IPP tels que le dexlansoprazole pendant au moins trois mois et, dans la plupart des cas, pendant un an. L'hypomagnésémie peut se manifester par des signes cliniques graves tels que fatigue, bouffées délirantes, convulsions, sensations vertigineuses et arythmie ventriculaire, mais elle peut débuter de façon insidieuse et passer inaperçue. Chez la plupart des patients atteints, l'hypomagnésémie s'est améliorée après supplémentation en magnésium et arrêt de l'IPP. Chez les patients nécessitant un traitement prolongé ou en cas d'association des IPP avec de la digoxine ou avec des médicaments pouvant induire une hypomagnésémie (par exemple des diurétiques), un dosage du taux de magnésium sanguin doit être envisagé par les professionnels de santé avant de commencer le traitement par l'IPP, puis régulièrement pendant le traitement.

De très rares cas de colite ont été rapportés chez des patients sous lansoprazole. On peut s'attendre à des effets similaires avec le dexlansoprazole. Par conséquent, dans le cas de diarrhée sévère et/ou persistante, l'arrêt du traitement doit être envisagé.

Les inhibiteurs de la pompe à protons, en particulier s'ils sont utilisés à fortes doses et sur une durée prolongée (> 1 an), peuvent modérément augmenter le risque de fracture de la hanche, du poignet et du rachis, principalement chez les patients âgés ou en présence d'autres facteurs de risque identifiés. Des études observationnelles suggèrent que les inhibiteurs de la pompe à protons peuvent augmenter le risque global de fracture de 10 à 40 %. Cette augmentation peut être en partie due à d'autres facteurs de risque. Les patients présentant un risque d'ostéoporose doivent être pris en charge conformément aux recommandations cliniques en vigueur, et recevoir un apport approprié en vitamine D et en calcium.

Une augmentation des taux de méthotrexate a été rapportée chez certains patients, lorsque celui-ci était co-administré avec des IPP. En cas d'administration de méthotrexate à forte dose, un arrêt temporaire du traitement par dexlansoprazole doit être envisagé.

L'utilisation de ce médicament est déconseillée chez les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares).