Résumé des caractéristiques du médicament - HALFAN

Poids	Posologie par prise		Nombre de prises à 6 H d'intervalle
10-12 kg	1 cuillère-mesure		3
13-18 kg	1 cuillère-mesure ½		3
19-25 kg	2 cuillères-mesure		3
26-31 kg	2 cuillères-mesure ½		3
32-40 kg	3 cuillères-mesure		3

Traitement des accès palustres simples à Plasmodium falciparum.

L'halofantrine ne doit pas être utilisée en prophylaxie.

Antipaludique de synthèse (dérivé phénanthrène méthanol). Les études chez l'animal et chez l'homme ont démontré l'efficacité de l'halofantrine sur différents plasmodes et en particulier sur les souches de Plasmodium falciparum résistantes à la chloroquine.

L'halofantrine est un schizontocide et agit sur les formes érythrocytaires de toutes les espèces étudiées. Il n'a pas d'effet sur les sporozoïtes, les formes tissulaires ou le développement des gamétocytes chez le moustique.

En raison de la variabilité de l'absorption digestive de l'halofantrine, il est nécessaire de fractionner la posologie pour augmenter la quantité de produit passant dans la circulation générale.

La biodisponibilité de l'halofantrine est multipliée approximativement par 6 lorsque la prise coïncide avec un repas riche en graisses qu'il conviendra d'éviter dans tous les cas lors du traitement par halofantrine per os.

Après administration orale, l'halofantrine apparaît dans la circulation générale au bout d'une heure. Son absorption se poursuit de façon relativement faible pendant plusieurs heures. La concentration sanguine maximale de l'halofantrine (comme de son métabolite débutylé) est atteinte en 3 à 6 heures.

La demi-vie d'élimination de l'halofantrine présente d'importantes variations individuelles mais est généralement de 24 à 48 heures. Celle de son métabolite débutylé est environ de 48 à 96 heures.

L'excrétion de l'halofantrine est essentiellement fécale.

Les données des essais cliniques ont été utilisées pour déterminer les fréquences des événements indésirables (très fréquents à peu fréquents) survenus au cours ou au décours du traitement. Pour les autres effets indésirables, les fréquences ont été principalement déterminées à partir des données obtenues après mise sur le marché et se réfèrent davantage à un taux de notification qu'à des fréquences réelles.

La convention suivante a été utilisée pour la classification des fréquences:

Très fréquent: ≥ 1/10,

Fréquent: ≥ 1/100 à < 1/10,

Peu fréquent: ≥ 1/1 000 à < 1/100,

Rare: ≥ 1/10 000 à < 1/1 000,

Très rare: < 1/10 000.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rare: Anémie hémolytique aiguë (qui peut être sévère) qui peut altérer la fonction rénale. Certaines de ces anémies ont été décrites après la première prise d'halofantrine. Le mécanisme n'est pas clairement établi, mais une réaction immuno-allergique est évoquée.

Affections cardiaques

Très fréquent: Allongement de l'intervalle QTc.

Très rare: Troubles du rythme ventriculaire pouvant être très rarement associés à une mort subite.

Certaines conditions sont susceptibles de favoriser ces troubles, notamment :

l'utilisation de doses plus élevées que celles recommandées,

traitement concomitant ou récent avec de la méfloquine ,

antécédents d'allongement de l'intervalle QTc ou de pathologie cardiaque favorisant l'apparition de troubles du rythme cardiaque .

Affections gastro-intestinales

Très fréquent: douleurs abdominales, diarrhées, nausées.

Affections hépatobiliaires

Très fréquent: élévation transitoire des transaminases sériques (retour à la normale généralement une semaine après l'arrêt du traitement).

Affections du système nerveux

Très rare: convulsions parfois en rapport avec un problème d'origine cardiaque.

Affections de la peau et du tissus sous-cutané

Très fréquent: prurit.

Fréquent: éruptions cutanées.

Affections du système immunitaire

Fréquent : urticaire.

Très rare : choc anaphylactique.

Ce médicament EST CONTRE-INDIQUE dans les situations suivantes :

Allongement congénital ou acquis de l'intervalle QTc.

Antécédents familiaux d'allongement congénital de l'intervalle QTc.

Antécédents ou mise en évidence d'une cardiopathie, de bradycardie ou d'arythmie.

Antécédents de syncopes.

Hypersensibilité à l'halofantrine ou à l'un des excipients.

Antécédent de fièvre bilieuse hémoglobinurique à l'halofantrine, à la quinine ou à la méfloquine.

En association avec le bocéprévir, le citalopram et l'escitalopram .

Grossesse

L'halofantrine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse sauf si les bénéfices potentiels pour la mère ou le fœtus l'emportent sur les risques. Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène mais une toxicité sur le développement, caractérisée par une augmentation de la fréquence des décès d'embryons après implantation ainsi que par la réduction du poids du fœtus, a été observée chez le rat à des doses supérieures à 15 mg/kg.

Allaitement

L'expérimentation animale ayant montré la possibilité d'un passage de l'halofantrine dans le lait maternel avec retentissement sur la croissance des petits, il est déconseillé de l'utiliser pendant l'allaitement.

Symptômes et signes

Il n'y a aucune expérience d'un surdosage aigu avec halofantrine. Les caractéristiques d'éventuelles séquelles ou l'efficacité d'un antidote n'ont pu être définies à ce jour. Néanmoins il existe un risque potentiel d'allongement de l'intervalle QTc associé à un risque de troubles ventriculaires sévères notamment des torsades de pointes.

En cas de surdosage, une prise en charge urgente est recommandée en milieu hospitalier incluant potentiellement une évacuation ou un lavage gastrique, et la mise en œuvre de mesures de réanimation appropriées avec surveillance ECG.

Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes

Ce trouble du rythme cardiaque grave peut être provoqué par un certain nombre de médicaments, antiarythmiques ou non. L'hypokaliémie (voir médicaments hypokaliémiants) est un facteur favorisant, de même que la bradycardie (voir médicaments bradycardisants) ou un allongement préexistant de l'intervalle QTc, congénital ou acquis.

Les médicaments concernés sont notamment des antiarythmiques de classe Ia et III, certains neuroleptiques.

L'utilisation d'un médicament torsadogène avec un autre médicament torsadogène est contre-indiquée en règle générale.

Toutefois, la méthadone, ainsi que certaines sous-classes, font exception à cette règle:

des antiparasitaires (halofantrine, luméfantrine, pentamidine) sont seulement déconseillés avec les autres torsadogènes;

les neuroleptiques susceptibles de donner des torsades de pointes sont également déconseillés, et non contre-indiqués, avec les autres torsadogènes.

Associations contre-indiquées + Bocéprévir

Risque de majoration de la toxicité de ces molécules par diminution de leur métabolisme par le bocéprévir.

+ Citalopram, Escitalopram

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment torsades de pointes.

Associations déconseillées + Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes sauf citalopram et escitalopram (incluant notamment) :

- Antiarythmiques, de classe Ia : quinidine, hydroquinidine, disopyramide,

- Antiarythmiques de classe III : amiodarone, dofétilide, dronédarone, ibutilide, sotalol

- Neuroleptiques : amisulpride, chlorpromazine, cyamémazine, dropéridol, flupentixol, fluphénazine, halopéridol, lévomepromazine, pimozide, pipampérone, pipotiazine, sulpiride, sultopride, tiapride, zuclopenthixol

- Antiparasitaires : chloroquine, luméfantrine, pentamidine

- Stimulant de la motricité intestinale : dompéridone

- Antibiotiques : érythromycine IV, lévofloxacine, moxifloxacine, spiramycine IV

- Antihistaminiques à usage systémique : méquitazine, mizolastine

- Médicaments utilisés dans la dépendance aux opiacés : méthadone

- Laxatifs : prucalopride

- Antinéoplasiques : arsenieux, torémifène, vandétanib

- Vasodilatateurs périphériques : vincamine IV

Un allongement plus important de l'intervalle QTc a été rapporté par interaction avec la méfloquine. Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Si cela est possible, interrompre le médicament torsadogène non anti-infectieux. Si l'association ne peut être évitée, il faut un contrôle préalable du QTc et une surveillance ECG monitorée.

+ Jus de pamplemousse

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Clarithromycine + Josamycine + Erythromycine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Si cela est possible, interrompre le macrolide. Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QTc et surveillance ECG monitorée.

+ Antifongiques azolés (itraconazole, kétoconazole, fluconazole, miconazole, voriconazole) (voie générale et gel buccal)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Si cela est possible, interrompre l'azolé antifongique. Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QTc et surveillance ECG monitorée.

+ Inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Stiripéntol

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Crizotinib

Risque de majoration de la toxicité de ces molécules par diminution de leur métabolisme et/ou augmentation de leur biodisponibilité par le crizotinib.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi + Azithrimycine, Roxithromycine

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Une surveillance clinique et électrocardiographique pendant l'association est recommandée.

+ Bêta-bloquants dans l'insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol, métoprolol, nébivolol)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Une surveillance clinique, biologique et électrocardiographique est recommandée.

+ Médicaments bradycardisants (bêta-bloquants, certains inhibiteurs calciques, des anticholinestérasiques, la méfloquine)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Une surveillance clinique, biologique et électrocardiographique est recommandée.

+ Médicaments hypokaliémiants (diurétiques hypokaliémiants, laxatifs stimulants, amphotéricine B (voie IV), glucocorticoïdes, tétracosactide)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Une surveillance clinique, biologique et électrocardiographique est recommandée.

Associations à prendre en compte + Inhibiteurs puissants du CYP3A4

Majoration des effets indésirables propres à chaque substrat avec conséquences souvent sévères.

Mises en garde spéciales

Risque de troubles du rythme ventriculaire : Il a été démontré que l'halofantrine pouvait augmenter l'intervalle QTc de façon dose-dépendante, cet effet étant habituellement réversible en 3 à 4 jours, et pouvant être associé à des arythmies sévères (dont l'issue peut être fatale), y compris aux doses thérapeutiques recommandées. Il convient donc d'éviter la prescription d'halofantrine dans des situations cliniques ou en association à des médicaments susceptibles de provoquer un allongement de l'intervalle QTc ainsi que chez des patients ayant des antécédents de syncopes inexpliquées. Une analyse des antécédents médicaux du patient et un E.C.G. sont recommandés avant toute prescription d'halofantrine afin d'exclure les patients présentant un risque élevé . Par ailleurs, l'utilisation de l'halofantrine est déconseillée chez les patients : dans des situations cliniques ou en association à des médicaments susceptibles de provoquer un allongement de l'intervalle QTc . présentant des troubles du rythme ventriculaire, des troubles de la conduction auriculo-ventriculaire, ou des antécédents de syncopes inexpliquées.

Précautions d'emploi

Il a été montré que l'halofantrine induit un allongement dose-dépendant de l'intervalle QTc. Des précautions doivent être prises afin d'éviter l'augmentation des taux plasmatiques, pouvant être associée soit à la prise de doses supérieures à celles recommandées, soit à la prise concomitante de traitements connus pour inhiber de manière significative le cytochrome P450 3A4 , soit à l'augmentation de son absorption suite à la prise d'aliments riches en graisses. Il est donc essentiel de :

prendre la dose recommandée en dehors des repas ,

éviter la prise d'aliments riches en graisses pendant 24h.

Ce médicament ne doit pas être associé avec les inhibiteurs de protéases, les antifongiques azolés, certains macrolides ou avec des médicaments connus pour donner des torsades de pointes et avec le stiripentol .

Précautions spécifiques à la deuxième cure de traitement :

Avec la méfloquine, il a été rapporté la possibilité de potentialiser la cardiotoxicité. Il conviendra également de prendre en compte les risques d'allongement de l'intervalle QTc que peut induire la quinine. L'administration de la deuxième cure de traitement, visant à réduire le risque de rechute chez des patients non immunisés contre le paludisme peut augmenter les taux plasmatiques du médicament qui sont associés à un allongement de l'intervalle QTc et à des arythmies. Par conséquent, des précautions supplémentaires doivent être prises. Une surveillance cardiaque est nécessaire si bien que la deuxième cure devra être administrée de préférence en milieu hospitalier et après réalisation d'un nouvel électrocardiogramme. De plus, le patient doit être informé de la nécessité de prendre son traitement en dehors des repas et d'éviter la prise d'aliments riches en graisses pendant le traitement. Cette information est particulièrement importante au cours de la deuxième cure de traitement dans la mesure où l'état du patient s'est probablement amélioré et qu'il s'alimente normalement.