Résumé des caractéristiques du médicament - HEMOLEVEN

Taux de FXI basal chez le patient	0 %			10 %			15 %
Taux cible moyen de FXI souhaité	35 %			35 %			35 %
Valeur du taux de récupération chez le patient (% par UI/kg injecté)	1,5	2	2,5	1,5	2	2,5	1,5	2	2,5
Dose nécessaire d'HEMOLEVEN (en UI/kg)	23,3	17,5	14,0	16,7	12,5	10,0	13,3	10,0	8,0

HEMOLEVEN se présente sous forme d'une poudre à reconstituer extemporanément avec de l'eau pour préparations injectables.

Le facteur XI de coagulation humain est destiné au traitement des patients présentant un déficit congénital sévère en facteur XI de la coagulation (taux basal < 20 %) :

Soit à titre curatif : en cas d'accident hémorragique survenant chez un malade déjà connu ou chez lequel le déficit vient d'être révélé par un bilan d'hémostase,

Soit à titre préventif : exclusivement en cas d'intervention chirurgicale majeure et chez des patients pour lesquels il n'existe pas d'alternatives thérapeutiques (en particulier lorsqu'une surcharge volémique ne peut être tolérée par le patient, ce qui contre-indique l'utilisation de plasma frais congelé).

Le facteur XI contenu dans cette préparation est un constituant normal du plasma humain et il se comporte comme le facteur XI endogène.

Le facteur XI est une pro-enzyme impliquée dans le phénomène d'amplification de la coagulation. Le facteur XI circule dans le plasma sous forme d'homo-dimères lié au kininogène de haut poids moléculaire. Le facteur XI fait partie des facteurs de la voie intrinsèque de la coagulation.

Le facteur XI est converti en sérine-protéase après activation par la thrombine, par le facteur XII activé, et par auto-activation. Le facteur XI ainsi activé (facteur XIa) clive le facteur IX, amplifiant la coagulation. Le facteur XI intervient aussi dans la fibrinolyse en tant qu'inhibiteur par son action au niveau de l'activation du TAFI (Thrombin-Activatable Fibrinolysis Inhibitor). Le facteur XI, non seulement amplifie la coagulation initiée par le facteur tissulaire, mais aussi protège le caillot contre la fibrinolyse.

Le pic plasmatique du facteur XI humain est le plus souvent observé entre 30 et 60 minutes après l'injection.

La récupération obtenue avec HEMOLEVEN est d'environ 1,5 à 2,5 % par UI/kg injectée : l'injection de 1 UI/kg de facteur XI humain augmente le taux plasmatique de 2 % en moyenne (2 UI/dL).

La demi-vie d'HEMOLEVEN est d'environ 48 heures (30 à 60 heures).

Liste structurée des effets indésirables

Les effets indésirables figurant dans le tableau ci-dessous sont issus de données de pharmacovigilance (notifications spontanées) ainsi que des données d'une étude clinique non interventionnelle de 46 patients réalisée après la mise sur le marché. Au cours de cette étude, 5 effets indésirables rapportés comme au moins possiblement reliés au produit ont été observés chez 5 (10,9 %) des 46 patients pour un total de 145 injections. La fréquence des effets indésirables au cours de cette étude a été estimée sur la base du nombre de patients et selon les critères de fréquence suivants : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000).

La fréquence des effets indésirables observés au cours de la notification spontanée apparaît comme indéterminée.

Pour chaque fréquence, les réactions indésirables sont présentées par ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables pour lesquels une relation au moins possible a été établie sont présentés ci-dessous par classe de système d'organes et par fréquence.

MedDRA - Classes de système d'organes	Effets indésirables	Critère de fréquence : [Nombre de patients (%)] (N=46)
Affections du système immunitaire	Anticorps neutralisants le facteur XI Réaction d'hypersensibilité (pouvant se traduire par des troubles généraux (frissons, hyperthermie), cutanés (éruption généralisée, angioedème)	Fréquent : [1 (2,2%)] Indéterminée
Affections vasculaires	Evénements thromboemboliques: Embolie pulmonaire Phlébite superficielle Accident vasculaire cérébral Coagulation intravasculaire disséminée	Fréquent : [1 (2,2%)] Fréquent : [1 (2,2%)] Indéterminée Indéterminée
Investigations	Augmentation des D-dimères de fibrine	Fréquent : [2 (4,4%)]

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables nécessitant une attention particulière sont : les accidents thromboemboliques, les réactions d'hypersensibilité et les anticorps neutralisants.

Evénements thromboemboliques

Des manifestations cliniques thromboemboliques (embolie pulmonaire, accident vasculaire cérébral, coagulation intravasculaire disséminée) ont été rapportées. Les accidents thromboemboliques graves, ont parfois été d'évolution fatale chez des patients présentant des facteurs de risque thromboembolique. Les embolies pulmonaires sont souvent survenues de manière précoce (24 heures après la première administration d'HEMOLEVEN) et en l'absence de thrombose inaugurale. En post-administration, des taux de FXI supérieurs à 40 UI/dL ont été observés dans certains cas de thrombose concernant parfois des patients obèses.

Des augmentations isolées des D-dimères ont été également rapportées avec HEMOLEVEN, sans manifestations cliniques thromboemboliques.

Réactions d'hypersensibilité

Des cas de réactions aiguës d'hypersensibilité telles qu'une éruption généralisée et un angioedème ont été rapportés. En cas d'apparition de ces symptômes, l'administration doit être interrompue immédiatement. Bien que non décrites à ce jour, des réactions de type anaphylactique plus sévères pourraient survenir (cf. En cas de choc anaphylactique, le traitement symptomatique de l'état de choc doit être instauré.

Anticorps inhibiteurs du facteur XI

L'apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur XI peut survenir chez des patients avec un taux basal de facteur XI ≤ 1 % et obliger à modifier la prise en charge thérapeutique. Des cas ont été observés chez des patients traités par Hemoleven. Une surveillance clinique et biologique régulière (par un laboratoire d'hémostase spécialisé), à la recherche de l'apparition d'un inhibiteur est recommandée.

Allergie connue à l'un des constituants de la préparation.

Hypersensibilité à l'héparine ou à ses dérivés incluant les HBPM.

Antécédent de thrombopénie induite par l'héparine (ou TIH) grave de type II.

L'innocuité d'HEMOLEVEN chez la femme enceinte n'a pas été évaluée par des essais cliniques contrôlés. L'expérimentation animale est insuffisante pour établir la sécurité vis-à-vis de la reproduction, du déroulement de la grossesse, du développement de l'embryon ou du fœtus et du développement péri- et postnatal. Par conséquent, et compte tenu de l'augmentation du risque thromboembolique pendant la grossesse, HEMOLEVEN ne doit être prescrit qu'en cas de nécessité absolue au cours de la grossesse et de l'allaitement.

Un surdosage peut entraîner des complications thromboemboliques particulièrement chez les patients à risque (sujets âgés et les sujets obèses notamment).

En cas de surdosage, une surveillance régulière tant sur le plan clinique (apparition de signes précurseurs de manifestations thromboemboliques) que biologique avec des examens appropriés (taux de facteur XI, temps de Quick incluant le facteur V, fibrinogène, plaquettes, D-dimères) est recommandée.

Aucune interaction médicamenteuse avec le facteur XI humain n'est connue à ce jour.

La prise en charge médicale des patients atteints de déficits congénitaux en facteur XI doit être réalisée par une équipe multidisciplinaire comprenant un médecin spécialiste de l'hémostase afin de vérifier que le bénéfice attendu du traitement est supérieur aux risques potentiels.

pour le calcul de la posologie permet d'estimer la dose d'HEMOLEVEN nécessaire afin d'atteindre un taux cible de facteur XI plasmatique d'environ 30 à 40 %. Il est fortement recommandé de pratiquer les examens biologiques appropriés à intervalles réguliers, afin de vérifier le taux plasmatique de facteur XI atteint en particulier avant toute ré-administration d'HEMOLEVEN.

Chez le sujet obèse, il est recommandé d'adapter la dose et de suivre avec attention le taux plasmatique de facteur XI.

Risque thromboembolique

Des événements thromboemboliques artériels et veineux chez des patients ayant reçu du facteur XI humain ont été rapportés au décours d'actes chirurgicaux.

L'utilisation du facteur XI de coagulation humain est potentiellement thrombogène. C'est pourquoi, le bénéfice d'une intervention chirurgicale chez un patient déficitaire en facteur XI doit être systématiquement évalué et son indication posée en connaissance du risque hémorragique et thromboembolique. Ce dernier, plurifactoriel, est lié à la nature de l'acte chirurgical (comme une chirurgie majeure), une immobilisation prolongée post-chirurgicale et à l'existence de facteurs de risque thromboembolique propres au patient (âge, obésité, cancer, thrombophilie congénitale ou acquise, antécédents thromboemboliques personnels ou familiaux, athérosclérose, diabète, troubles du rythme cardiaque, traitement entraînant un risque thromboembolique accru (ex : acide tranexamique, contraception orale, hormonothérapie substitutive).

Le risque thrombogène est accru chez la femme enceinte.

En conséquence, une surveillance régulière tant sur le plan clinique (apparition de signes précurseurs de manifestations thromboemboliques) que biologique (taux de facteur XI, temps de Quick incluant le facteur V, fibrinogène, plaquettes, D-dimères) doit être mise en place après administration d'HEMOLEVEN.

Par ailleurs, une prévention de la maladie thromboembolique veineuse péri-opératoire doit être mise en place en accord avec les recommandations en vigueur.

Après chirurgie, si une injection supplémentaire d'HEMOLEVEN est nécessaire, le niveau du risque thromboembolique devra être à nouveau évalué (majoration du contexte inflammatoire, immobilisation post-opératoire) avant toute nouvelle administration, en tenant compte de la longue demi-vie d'HEMOLEVEN (environ 48 heures).

Inhibiteurs

Chez les patients recevant régulièrement des préparations de facteur XI de coagulation humain, la recherche d'anticorps neutralisant (inhibiteur) doit être effectuée régulièrement par des tests biologiques appropriés avec mesure du titre de l'inhibiteur en Unités Bethesda. Cette recherche devra être systématiquement effectuée chaque fois que les taux de facteur XI plasmatiques désirés ne peuvent être atteints ou si le saignement n'est pas maîtrisé après administration d'une dose calculée selon la formule ci-dessus.

Réactions allergiques

Comme tout médicament contenant des protéines et administré par voie intraveineuse, l'administration d'HEMOLEVEN peut entraîner la survenue de réactions allergiques. Les malades doivent être informés des signes précoces de réactions d'hypersensibilité tels que prurit, urticaire, urticaire généralisée, oppression thoracique, sibilances, dyspnée, œdème, hypotension artérielle et réaction anaphylactique. En cas d'apparition de ces symptômes, l'administration doit être interrompue immédiatement. En cas de choc anaphylactique, le traitement symptomatique de l'état de choc doit être instauré.

Agents transmissibles

Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d'agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection clinique des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d'infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma ainsi que la mise en œuvre dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces pour l'inactivation /élimination virale. Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque de transmission d'agents infectieux ne peut pas être totalement exclu .Ceci s'applique également aux virus inconnus ou émergents ou autres types d'agents infectieux.

Les mesures prises sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virus enveloppés tels que le VIH, le VHB et le VHC.

Les mesures peuvent être d'efficacité limitée vis-à-vis des virus non enveloppés tels que le VHA et le parvovirus B19. L'infection par le parvovirus B19 peut être sévère chez le fœtus et chez les personnes atteintes de certains types d'anémies ou d'un déficit immunitaire.

A chaque administration de HEMOLEVEN, le nom et le numéro de lot du produit mentionnés sur le flacon doivent être enregistrés afin de maintenir un lien entre le patient et le numéro de lot du médicament.

Excipients ayant un effet notoire connu

HEMOLEVEN contient de l'héparine et peut provoquer des réactions allergiques, des thrombopénies immunoallergiques graves de type II (TIH) et des troubles de la coagulation. Le traitement avec HEMOLEVEN doit être immédiatement interrompu chez les patients présentant cette réaction allergique.

HEMOLEVEN contient du sodium et du potassium :

Ce médicament contient environ 4,8 mg de sodium par mL de produit (48 mg de sodium par flacon de 10 mL). A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

Ce médicament contient du potassium. Le taux de potassium est inférieur à 1 mmol par dose administrée, c'est-à-dire "sans potassium".