Résumé des caractéristiques du médicament - HEPSERA

Hepsera est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'hépatite B chronique présentant :

• une maladie hépatique compensée avec l'évidence d'une réplication virale active, une élévation persistante des taux sériques d'alanine aminotransférases (ALAT), une inflammation hépatique active et une fibrose histologiquement prouvées. L'instauration du traitement par Hepsera devra être envisagée uniquement lorsqu'aucun autre agent antiviral disposant d'une barrière génétique plus élevée à la résistance n'est disponible ou approprié ;
• une maladie hépatique décompensée, en association avec un second agent exempt de résistance croisée à Hepsera.

L'adéfovir dipivoxil est une prodrogue orale de l'adéfovir, analogue nucléotidique phosphonate acyclique de l'adénosine monophosphate, qui est transporté de manière active dans les cellules de mammifères où il est converti par les enzymes hôtes en adéfovir diphosphate. L'adéfovir diphosphate inhibe les polymérases virales par compétition directe de liaison avec le substrat naturel (désoxyadénosine triphosphate) et, après incorporation dans l'ADN viral, il provoque la terminaison de la chaîne d'ADN. L'adéfovir diphosphate inhibe de manière sélective les polymérases de l'ADN du VHB à des concentrations 12, 700 et 10 fois plus faibles que celles nécessaires pour inhiber respectivement les polymérases α, ß et γ de l'ADN humain. L'adéfovir diphosphate a une demi-vie intracellulaire comprise entre 12 et 36 heures dans les lymphocytes activés et au repos.L'adéfovir est actif in vitro vis-à-vis des hépadnavirus, y compris toutes les formes courantes de VHB résistantes à la lamivudine (rtL180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M/rtM204V), les mutations associées au famciclovir (rtV173L, rtP177L, rtL180M, rtT184S ou rtV207I) et les mutations d'échappement aux immunoglobulines dirigées contre le virus de l'hépatite B (rtT128N et rtW153Q), ainsi que dans des modèles animaux in vivo de réplication des hépadnavirus.

L'adéfovir dipivoxil est une prodrogue dipivaloyloxyméthyl ester du principe actif adéfovir, un analogue nucléosidique acyclique qui est transporté de manière active dans les cellules où il est converti par les enzymes hôtes en adéfovir diphosphate.

Absorption : La biodisponibilité orale de l'adéfovir à partir de l'adéfovir dipivoxil 10 mg est de 59 %. Après administration orale d'une dose unique de 10 mg d'adéfovir dipivoxil à des patients atteints d'hépatite B chronique, la concentration plasmatique maximale (Cmax) a été atteinte après une durée médiane (extrêmes) de 1,75 h (0,58-4 h). Les valeurs médianes de la Cmax et de l'ASC0-∞ ont été respectivement de 16,70 (9,66-30,56) ng/ml et de 204,40 (109,75-356,05) ng x h/ml. L'exposition systémique à l'adéfovir n'a pas été affectée lorsque la dose de 10 mg d'adéfovir dipivoxil a été prise avec un repas riche en graisses. Le Tmax a été retardé de deux heures.

Distribution : Les études précliniques montrent qu'après administration orale d'adéfovir dipivoxil, l'adéfovir diffuse dans la plupart des tissus, les concentrations les plus élevées étant retrouvées dans le rein, le foie et les tissus intestinaux. La liaison in vitro de l'adéfovir aux protéines plasmatiques ou sériques humaines est ≤ 4 %, dans l'intervalle des concentrations d'adéfovir compris entre 0,1 et 25 µg/ml. Le volume de distribution à l'état d'équilibre après administration intraveineuse de 1,0 ou 3,0 mg/kg/jour est respectivement de 392 ml/kg ± 75 et 352 ml/kg ± 9.

Biotransformation : Après administration orale, l'adéfovir dipivoxil est rapidement transformé en adéfovir. A des concentrations sensiblement plus élevées (> 4000 fois) que celles observées in vivo, l'adéfovir n'a inhibé aucune des isoenzymes suivantes du cytochrome P450 humain, CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4. Sur la base des résultats de ces expériences in vitro et de la voie d'élimination connue de l'adéfovir, le potentiel d'interactions médiées par le cytochrome P450 entre l'adéfovir et d'autres médicaments est faible.

Élimination : L'adéfovir est éliminé par voie rénale, par un mécanisme associant une filtration glomérulaire et une sécrétion tubulaire active. La clairance rénale médiane (min-max) de l'adéfovir chez les sujets ayant une fonction rénale normale (Clcr > 80 ml/min) est de 211 ml/min (172-316 ml/min), soit environ deux fois la clairance de la créatinine calculée selon la méthode de Cockroft-Gault. Après administration répétée de 10 mg d'adéfovir dipivoxil, 45 % de la dose administrée est retrouvée dans les urines des 24 heures sous forme d'adéfovir. Les concentrations plasmatiques d'adéfovir ont ensuite diminué de manière biexponentielle, avec une demi-vie d'élimination terminale médiane de 7,22 h (4,72-10,7 h).

Linéarité/non-linéarité : La pharmacocinétique de l'adéfovir est proportionnelle à la dose lorsque l'adéfovir est administré sous forme d'adéfovir dipivoxil sur un intervalle de doses compris entre 10 et 60 mg. L'administration répétée d'adéfovir dipivoxil 10 mg par jour n'a pas eu d'influence sur la pharmacocinétique de l'adéfovir.

Sexe, âge et origine ethnique : La pharmacocinétique de l'adéfovir s'est révélée comparable chez l'homme et chez la femme. Aucune étude pharmacocinétique n'a été conduite chez le sujet âgé. Les études pharmacocinétiques ont principalement été réalisées chez des patients caucasiens. Les données disponibles ne semblent pas indiquer d'influence de l'origine ethnique sur la pharmacocinétique de l'adéfovir.

Insuffisance rénale : Les paramètres pharmacocinétiques moyens (± ET) de l'adéfovir après l'administration d'une dose unique de 10 mg d'adéfovir dipivoxil à des patients présentant divers degrés d'insuffisance rénale sont présentés dans le tableau ci-dessous :

Une contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement par l'adéfovir dipivoxil.

Grossesse :Il existe des données limitées sur l'utilisation de l'adéfovir dipivoxil chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal recevant de l'adéfovir par voie intraveineuse ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction . Les études effectuées chez l'animal traité par voie orale n'indiquent pas d'effet tératogène ou fœtotoxique.

L'adéfovir dipivoxil n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. L'adéfovir dipivoxil ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Il n'existe pas de données sur l'effet de l'adéfovir dipivoxil sur la transmission mère-enfant du VHB. Il conviendra donc de mettre en œuvre les procédures classiques recommandées d'immunisation des nourrissons afin de prévenir l'acquisition néonatale du VHB.

Allaitement :Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. On recommande aux mères traitées par l'adéfovir dipivoxil de ne pas allaiter leur enfant.

Fertilité :Aucune donnée relative à l'effet de l'adéfovir dipivoxil sur la fertilité chez l'être humain n'est actuellement disponible. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères de l'adéfovir dipivoxil sur la fertilité masculine et féminine.

L'administration de 500 mg d'adéfovir dipivoxil par jour pendant 2 semaines et de 250 mg par jour pendant 12 semaines a été associée aux effets indésirables digestifs mentionnés ci-dessus et à une anorexie.En cas de surdosage, on devra surveiller l'apparition de manifestations toxiques chez le patient et un traitement symptomatique devra être mis en œuvre, si nécessaire.L'adéfovir peut être éliminé par hémodialyse ; la vitesse médiane d'élimination de l'adéfovir par hémodialyse est de 104 ml/min. L'élimination de l'adéfovir par dialyse péritonéale n'a pas été étudiée.