Résumé des caractéristiques du médicament - HIROBRIZ BREEZHALER

Traitement bronchodilatateur continu de l'obstruction des voies respiratoires chez les patients adultes atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO).

Les effets pharmacologiques des bêta-2-agonistes sont imputables au moins en partie à la stimulation de l'adénylcyclase intracellulaire, l'enzyme qui catalyse la conversion de l'adénosine triphosphate (ATP) en adénosine monophosphate-3',5' cyclique (AMP cyclique). L'augmentation du taux d'AMP cyclique entraîne une relaxation du muscle lisse bronchique. Des études in vitro ont indiqué que l'indacatérol, un bêta-2-agoniste à longue durée d'action, présente une activité agoniste plus de 24 fois supérieure sur les récepteurs bêta-2 que sur les récepteurs bêta-1 et 20 fois plus élevée que sur les récepteurs bêta-3.Lorsqu'il est inhalé, l'indacatérol exerce un effet bronchodilatateur local dans les poumons. L'indacatérol est un agoniste partiel des récepteurs bêta-2-adrénergiques humains ayant une activité nanomolaire. Dans les bronches humaines isolées, l'indacatérol a un délai d'action rapide et une longue durée d'action.Bien que les récepteurs bêta-2-adrénergiques soient les récepteurs adrénergiques prédominants dans le muscle lisse bronchique et que les récepteurs bêta-1 soient prédominants dans le muscle cardiaque, il existe également des récepteurs bêta-2-adrénergiques dans le cœur humain, qui représentent 10 à 50 % de tous les récepteurs adrénergiques. La fonction précise des récepteurs bêta-2-adrénergiques dans le cœur n'est pas connue mais, du fait de leur présence, il existe une possibilité que même des bêta-2-agonistes hautement sélectifs puissent avoir des effets cardiaques.

Effets pharmacodynamiques : Dans de nombreuses études de pharmacodynamie et d'efficacité clinique, HIROBRIZ BREEZHALER, administré une fois par jour aux doses de 150 et 300 µg, a induit de façon uniforme des améliorations cliniquement significatives de la fonction pulmonaire (mesurée par le volume expiratoire maximum par seconde, VEMS) pendant 24 heures. Il a été observé un délai d'action rapide, dans les 5 minutes suivant l'inhalation, avec une augmentation du VEMS par rapport aux valeurs initiales de 110 à 160 ml, comparable à l'effet du bêta-2-agoniste d'action rapide salbutamol 200 µg, et une rapidité d'action supérieure statistiquement significative à celle du salmétérol/fluticasone 50/500 µg. Les améliorations moyennes du VEMS par rapport aux valeurs initiales ont été de 250-330 ml à l'état d'équilibre.L'effet bronchodilatateur n'a pas été dépendant du moment d'administration (matin ou soir).HIROBRIZ BREEZHALER a montré une réduction de la distension pulmonaire, entraînant une augmentation de la capacité inspiratoire pendant l'effort et au repos, par rapport au placebo.Effets sur l'électrophysiologie cardiaque : Une étude en double aveugle contrôlée contre placebo et contre comparateur actif (moxifloxacine) de 2 semaines chez 404 volontaires sains a montré des allongements moyens maximaux (intervalles de confiance à 90 %) de l'intervalle QTcF (en millisecondes) de respectivement 2,66 (0,55, 4,77), 2,98 (1,02, 4,93) et 3,34 (0,86, 5,82) après l'administration de doses répétées de 150 µg, 300 µg et 600 µg. Il n'existe donc pas de risque d'un potentiel proarythmique lié à des allongements de l'intervalle QT aux doses thérapeutiques recommandées ou à une dose représentant deux fois la dose maximale recommandée. Il n'a pas été retrouvé de relation de dose à effet entre les concentrations et les variations (delta) du QTc dans l'intervalle de doses évaluées.Chez 605 patients atteints de BPCO dans une étude de phase III en double aveugle contrôlée contre placebo de 26 semaines, il n'a pas été observé de différence cliniquement significative dans la survenue d'événements arythmiques surveillés pendant 24 heures, au début de l'étude et jusqu'à trois temps d'évaluation pendant la période de traitement de 26 semaines, entre les patients recevant les doses recommandées d'HIROBRIZ BREEZHALER et ceux qui avaient reçu le placebo ou un traitement par le tiotropium.

L'indacatérol est une molécule chirale avec une configuration R.

Les données pharmacocinétiques sont issues de plusieurs études cliniques menées chez des volontaires sains et des patients atteints de BPCO.

Absorption :Après administration de doses inhalées uniques ou répétées, le temps médian jusqu'à la concentration sérique maximale est d'environ 15 minutes. L'exposition systémique à l'indacatérol augmente avec la dose (de 150 µg à 600 µg) de façon dose-proportionnelle. Après administration d'une dose inhalée, la biodisponibilité absolue de l'indacatérol est en moyenne de 43 % à 45 %. L'exposition systémique résulte pour environ 75 % d'une absorption pulmonaire et pour environ 25 % d'une absorption gastro-intestinale. La concentration sérique d'indacatérol augmente en cas d'administrations quotidiennes répétées. L'état d'équilibre est atteint en 12 à 14 jours. Le taux d'accumulation moyen de l'indacatérol, évalué par l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques mesurées sur un intervalle de 24 heures, pour des administrations en une prise quotidienne de doses allant de 150 µg à 600 µg du 1er au 14e jour, était de 2,9 à 3,5.

Distribution :Après une perfusion intraveineuse, le volume de distribution de l'indacatérol pendant la phase terminale d'élimination est de 2557 litres, ce qui indique une distribution importante. La liaison aux protéines sériques et plasmatiques humaines in vitro est respectivement de 94,1 % à 95,3 %, et de 95,1 % à 96,2 %.

Biotransformation :Après administration orale d'indacatérol radiomarqué dans une étude ADME (absorption, distribution, métabolisme, excrétion), le principal composant détecté dans le sérum a été l'indacatérol sous forme inchangée, représentant près d'un tiers de l'exposition totale au médicament sur 24 heures. Le principal métabolite retrouvé dans le sérum a été un dérivé hydroxylé. Les autres métabolites prédominants étaient des O-glycuroconjugués phénoliques d'indacatérol et l'indacatérol hydroxylé. Un diastéréomère du dérivé hydroxylé, un N-glycuroconjugué d'indacatérol et des produits C et N-désalkylés ont été les autres métabolites identifiés.Les études in vitro ont indiqué que l'UGT1A1 est la seule isoforme de l'UGT métabolisant l'indacatérol en O-glycuroconjugué phénolique. Des métabolites oxydatifs ont été détectés dans les incubations avec les isoenzymes CYP1A1, CYP2D6 et CYP3A4 recombinantes. Il en a été conclu que le CYP3A4 était la principale isoenzyme responsable de l'hydroxylation de l'indacatérol. Les études in vitro ont également indiqué que l'indacatérol est un substrat à faible affinité de la pompe d'efflux P-gp.

Élimination :Dans les études cliniques qui incluaient un recueil d'urines, la quantité d'indacatérol excrété sous forme inchangée dans les urines a été généralement inférieure à 2 % de la dose. La clairance rénale de l'indacatérol a été en moyenne de 0,46 à 1,20 litre/heure. En comparaison avec la clairance sérique de l'indacatérol qui est de 23,3 litres/heure, il est évident que l'élimination rénale joue un rôle mineur (2 à 5 % environ de la clairance systémique) dans l'élimination de l'indacatérol disponible au niveau systémique.Dans une étude ADME chez l'homme au cours de laquelle l'indacatérol a été administré par voie orale, l'excrétion fécale a prédominé sur l'élimination par voie urinaire. L'indacatérol a été excrété dans les fèces essentiellement sous forme de substance mère inchangée (54 % de la dose) et, dans une moindre mesure, de métabolites hydroxylés (23 % de la dose). L'équilibre de masse a été complet avec plus de 90 % de la dose retrouvés dans les excreta.La concentration sérique d'indacatérol diminue de façon multiphasique avec une demi-vie terminale de l'ordre de 45,5 à 126 heures. La demi-vie effective, calculée à partir de l'accumulation d'indacatérol après des administrations répétées, est de 40 à 52 heures, ce qui est cohérent avec le temps jusqu'à l'état d'équilibre observé d'environ 12 à 14 jours.

Populations particulières :Une analyse pharmacocinétique de population a montré que l'âge (adultes jusqu'à 88 ans), le sexe, le poids (32-168 kg) ou la race n'avaient pas d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de l'indacatérol. L'étude n'a pas indiqué de différence entre les sous-groupes ethniques dans cette population.Il n'a pas été observé de modifications significatives de la Cmax ou de l'ASC de l'indacatérol chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée ni de différence dans la liaison aux protéines entre les sujets atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée et les témoins sains. Il n'a pas été mené d'études chez des sujets présentant une insuffisance hépatique sévère.Étant donné la très faible contribution de la voie urinaire à la clairance corporelle totale, il n'a pas été mené d'étude chez des sujets atteints d'insuffisance rénale.

Grossesse :Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l'indacatérol chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction à des niveaux d'exposition similaires à ceux observés aux doses thérapeutiques . Comme les autres bêta-2-agonistes, l'indacatérol peut inhiber le travail au moment de l'accouchement par effet relaxant sur le muscle lisse utérin. HIROBRIZ BREEZHALER ne doit être utilisé pendant la grossesse que si les bénéfices attendus l'emportent sur les risques potentiels.

Allaitement :On ne sait pas si l'indacatérol/métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de l'indacatérol/métabolites dans le lait . Un risque pour les enfants allaités ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec HIROBRIZ BREEZHALER en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité :Une diminution du taux de gestation a été observée chez le rat. Néanmoins, il est peu probable que l'indacatérol ait des effets sur les fonctions de reproduction ou la fertilité humaines en cas d'inhalation de la dose maximale recommandée .

Chez les patients présentant une BPCO, des doses uniques représentant 10 fois la dose thérapeutique maximale recommandée ont été associées à une augmentation modérée de la fréquence cardiaque, de la pression artérielle systolique et de l'intervalle QTc.Un surdosage d'indacatérol est susceptible d'entraîner une exacerbation des effets spécifiques des bêta-2-agonistes : tachycardie, tremblements, palpitations, céphalées, nausées, vomissements, somnolence, arythmies ventriculaires, acidose métabolique, hypokaliémie et hyperglycémie.Un traitement symptomatique et une surveillance sont indiqués. Dans les cas graves, les patients doivent être hospitalisés. L'utilisation de bêtabloquants cardiosélectifs peut être envisagée, mais uniquement sous la surveillance d'un médecin et avec une extrême prudence car l'administration de bêtabloquants peut induire un bronchospasme.