Résumé des caractéristiques du médicament - ILTRIA

ILTRIA est indiqué dans la prévention secondaire des accidents cardiovasculaires en tant que traitement de substitution chez les patients adultes qui sont suffisamment contrôlés par l'association de chacun des composants pris séparément, à doses thérapeutiques équivalentes.

Le ramiprilate, métabolite actif de la promolécule ramipril, inhibe l'enzyme dipeptidylcarboxypeptidase I (synonymes : enzyme de conversion de l'angiotensine, kininase II). Dans le plasma et les tissus, cette enzyme catalyse la conversion de l'angiotensine I en une substance vasoconstrictrice active, l'angiotensine II, ainsi que la dégradation de la bradykinine, substance vasodilatatrice active. Une réduction de la formation d'angiotensine II et une inhibition de la dégradation de la bradykinine entraînent une vasodilatation.

L'angiotensine II stimulant également la libération de l'aldostérone, le ramiprilate entraîne une réduction de la sécrétion d'aldostérone. La réponse moyenne à une monothérapie d'IEC s'est avérée plus faible chez les patients hypertendus noirs (Afro‑Antillais) (généralement une population hypertendue à faible taux de rénine) que chez les patients non noirs.

Effets pharmacodynamiques

Propriétés antihypertensives :

L'administration de ramipril entraîne une réduction marquée des résistances artérielles périphériques. En général, on n'observe pas de changements majeurs du débit plasmatique rénal ni du taux de filtration glomérulaire. L'administration de ramipril à des patients hypertendus entraîne une réduction de la pression artérielle couché et debout sans élévation compensatrice de la fréquence cardiaque.

Chez la majorité des patients, le début de l'effet antihypertenseur d'une dose unique administrée apparaît 1 à 2 heures après administration orale. La concentration maximale après administration d'une dose unique est généralement atteinte 3 à 6 heures après administration orale. L'effet antihypertenseur d'une dose unique dure en général 24 heures.

L'effet antihypertenseur maximal d'un traitement continu de ramipril apparaît généralement au bout de 3 à 4 semaines. Il a été démontré que l'effet antihypertenseur persiste lors d'un traitement à long terme durant 2 ans.

L'interruption brutale du ramipril n'entraîne pas d'augmentation rapide et excessive par effet rebond de la pression artérielle.

Insuffisance cardiaque :

Outre le traitement classique par les diurétiques et les glucosides cardiaques facultatifs, le ramipril s'est avéré bénéfique chez les patients appartenant aux classes fonctionnelles II-IV de la New‑York Heart Association. Le produit a présenté des effets bénéfiques sur l'hémodynamique cardiaque (diminution des pressions de remplissage ventriculaire gauche et droite, réduction des résistances vasculaires périphériques totales, augmentation du débit cardiaque et amélioration de l'indice cardiaque). Il a également réduit l'activation neuroendocrine.

Acide acétylsalicylique

L'acide acétylsalicylique est métabolisé en son principal métabolite actif, l'acide salicylique, avant, pendant et après l'absorption. Les métabolites sont éliminés essentiellement par voie rénale. En plus de l'acide salicylique, les principaux métabolites de l'acide acétylsalicylique sont l'acide salicylurique formé par conjugaison de l'acide salicylique à la glycine, l'éther glucuronide et l'ester glucuronide de l'acide acétylsalicylique (glucuronide phénolique salicylique et acyl glucuronide salicylique) ainsi que l'acide gentisique formé par oxydation de l'acide acétylsalicylique et de son conjugué à la glycine.

Après administration orale, l'absorption de l'acide acétylsalicylique est rapide et complète, selon la forme pharmaceutique. L'hydrolyse du résidu acétyle de l'acide acétylsalicylique se produit dans une certaine mesure pendant le passage à travers la muqueuse digestive. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en respectivement 10 à 20 minutes (acide acétylsalicylique) ou en 0,3 à 2 heures (acide salicylique total).

Après une administration unique, la prise de nourriture n'a pas d'effet sur l'exposition totale du médicament mais la concentration maximale d'acide acétylsalicylique (Cmax) est réduite de 42% et le temps nécessaire pour l'atteindre (Tmax) est d'environ 1,1 heure.

La cinétique d'élimination de l'acide acétylsalicylique dépend fortement de la dose, en raison de la capacité limitée de biotransformation de l'acide salicylique (la demi-vie d'élimination varie de 2 à 30 heures).

La demi-vie d'élimination de l'acide acétylsalicylique n'est que de quelques minutes ; la demi-vie d'élimination de l'acide salicylique est de 2 heures après administration d'une dose de 0,5 g d'acide acétylsalicylique, de 4 heures après administration d'une dose de 1 g et augmente à 20 heures après une dose unique de 5 g.

Chez l'homme, la liaison aux protéines plasmatiques dépend de la concentration ; des valeurs allant de 49 % à plus de 70 % (acide acétylsalicylique) et de 66 % à 98 % (acide salicylique) ont été rapportées. Après administration d'acide acétylsalicylique, l'acide salicylique est détectable dans le liquide céphalo rachidien et le liquide synovial. L'acide salicylique traverse la barrière placentaire et passe dans le lait maternel.

Atorvastatine

Absorption

Après administration orale, l'atorvastatine est rapidement absorbée ; les concentrations plasmatiques maximales (C_max) étaient atteintes en 1 à 2 heures. L'importance de l'absorption de l'atorvastatine est dose dépendante. Après administration orale, la biodisponibilité des comprimés pelliculés d'atorvastatine est de 95 % à 99 % en comparaison à une solution orale. La biodisponibilité absolue de l'atorvastatine est d'environ 12 % ; la disponibilité systémique de l'activité inhibitrice de la HMG-CoA réductase étant d'environ 30 %. La faible biodisponibilité systémique est due à la clairance dans la muqueuse gastro-intestinale précédant le passage systémique et/ou à l'effet de premier passage hépatique.

Après une administration unique, la prise de nourriture n'a pas d'effet sur l'exposition totale du médicament mais la concentration maximale d'atorvastatine (C_max) est réduite de 47% et le temps nécessaire pour l'atteindre (Tmax) est d'environ 1,7 heure.

Distribution

Le volume moyen de distribution de l'atorvastatine est d'environ 381 litres. La liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques est ≥ 98 %.

Biotransformation

L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome CYP450 3A4 en dérivés ortho et parahydroxylés et en divers produits de bêta-oxydation. En plus d'autres voies métaboliques, ces produits sont ultérieurement métabolisés par glucuronidation. L'inhibition in vitro de l'HMG-CoA réductase par les métabolites ortho et parahydroxylés est similaire à celle de l'atorvastatine. Environ 70 % de l'activité circulante inhibitrice de l'HMG-CoA réductase est attribuée aux métabolites actifs.

Elimination

L'atorvastatine est principalement éliminée par voie biliaire après métabolisme hépatique et/ou extra hépatique. Cependant, l'atorvastatine ne semble pas subir un cycle entéro hépatique important. La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de l'atorvastatine est d'environ 14 heures chez l'homme. La demi-vie de l'activité d'inhibition de l'HMG-CoA réductase est d'environ 20 à 30 heures en raison de la contribution des métabolites actifs.

Populations particulières

Sujets âgés : Les concentrations plasmatiques de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont plus élevées chez le sujet âgé sain que chez l'adulte jeune sain, l'effet hypolipémiant étant cependant comparable à celui observé chez des patients plus jeunes.

Population pédiatrique : Dans une étude en ouvert de 8 semaines, des patients pédiatriques (âgés de 6 à 17 ans) étant au stade 1 de Tanner (N = 15) ou à un stade de Tanner ≥ 2 (N = 24) atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote et présentant un LDL C initial ≥ 4 mmol/l, ont été traités respectivement avec 5 ou 10 mg d'atorvastatine sous forme de comprimé à croquer ou 10 ou 20 mg d'atorvastatine sous forme de comprimé pelliculé, une fois par jour. Le poids a été la seule covariable significative dans le modèle pharmacocinétique de la population de l'atorvastatine. La clairance apparente après administration orale de l'atorvastatine chez les sujets pédiatriques est apparue similaire à celle des adultes après mise à l'échelle allométrique par le poids. Une diminution constante du LDL C et de Chol-T a été observée quelle que soit l'exposition à l'atorvastatine et à la o-hydroxyatorvastatine.

Sexe : les concentrations d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont différentes entre les femmes et les hommes (chez les femmes : C_max environ 20 % plus élevée et ASC environ 10 % plus basse). Ces différences n'ont pas de signification clinique, aucune différence cliniquement significative sur les paramètres lipidiques n'étant observée entre les hommes et les femmes.

Insuffisance rénale : l'insuffisance rénale n'a pas d'influence sur les concentrations plasmatiques ou sur l'effet de l'atorvastatine et de ses métabolites actifs sur les paramètres lipidiques.

Insuffisance hépatique : les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs sont très augmentées (environ 16 fois pour la C_max et environ 11 fois pour l'ASC) chez des patients présentant une insuffisance hépatique chronique due à l'alcool (classe B de Child Pugh).

Polymorphisme SLCO1B1 : le captage hépatique de tous les inhibiteurs de l'HMG CoA réductase, dont l'atorvastatine, implique le transporteur OATP1B1. Chez les patients ayant un polymorphisme SLCO1B1, il y a un risque de surexposition à l'atorvastatine, qui peut entraîner une augmentation du risque de rhabdomyolyse . Un polymorphisme au niveau du gène OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) est associé à une exposition à l'atorvastatine 2,4 fois (ASC) supérieure à celle observée chez les individus sans ce variant génotypique (c.521TT). Une altération génétique du captage hépatique de l'atorvastatine est également possible chez ces patients. Les conséquences éventuelles sur l'efficacité sont inconnues.

Ramipril

Absorption

Après administration orale, le ramipril est rapidement absorbé au niveau du tube digestif : le pic de concentration plasmatique de ramipril est atteint dans l'heure qui suit. Sur la base de la récupération urinaire, le taux d'absorption est d'au moins 56 % et n'est pas significativement influencé par la présence d'aliments dans le tube digestif. La biodisponibilité du métabolite actif, le ramiprilate, après administration orale de 2,5 mg et 5 mg de ramipril est de 45 %.

Après une administration unique, la prise de nourriture réduit l'ASC de 26% et retarde le temps d'atteinte de la concentration maximale d'environ 1,2 heure et réduit la concentration maximale Cmax du ramipril de 69 %. Les effets de la prise de nourriture sur l'ASC et la Cmax ne sont pas considérés comme cliniquement pertinents.

Le pic de concentration plasmatique du ramiprilate, le seul métabolite actif du ramipril, est atteint 2 à 4 heures après la prise du ramipril. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre du ramiprilate après prise unique quotidienne des doses habituelles de ramipril sont atteintes aux alentours du quatrième jour de traitement.

Distribution

La liaison du ramipril aux protéines sériques est d'environ 73 % et celle du ramiprilate d'environ 56 %.

Métabolisme

Le ramipril est presque complètement métabolisé en ramiprilate, en ester dicétopipérazine, en acide dicétopipérazine, et en glucuroconjugués du ramipril et du ramiprilate.

Elimination

L'excrétion des métabolites se fait principalement par voie rénale.

Les concentrations plasmatiques du ramiprilate diminuent de manière polyphasique. En raison de sa liaison forte et saturable à l'enzyme de conversion et de sa dissociation lente de l'enzyme, le ramiprilate présente une phase d'élimination terminale prolongée à de très faibles concentrations plasmatiques.

Après administration répétée de doses uniques quotidiennes de ramipril, la demi-vie effective des concentrations du ramiprilate était de 13-17 heures pour les doses de 5-10 mg et plus longue pour les doses plus faibles de 1,25-2,5 mg. Cette différence est liée à la capacité saturable de l'enzyme à se lier au ramiprilate.

Après l'administration d'une dose orale unique de ramipril, le ramipril et son métabolite ne sont pas détectables dans le lait maternel. Toutefois, l'effet de l'administration de doses répétées n'est pas connu.

Patients ayant une insuffisance rénale : l'excrétion rénale du ramiprilate est réduite chez les patients ayant une insuffisance rénale, et la clairance rénale du ramiprilate est proportionnellement liée à la clairance de la créatinine. Ceci entraîne une élévation des concentrations plasmatiques du ramiprilate, qui diminuent plus lentement que chez les sujets à fonction rénale normale.

Patients ayant une insuffisance hépatique : chez les patients ayant une insuffisance hépatique, le métabolisme du ramipril en ramiprilate est retardé en raison de la baisse d'activité des estérases hépatiques, et les taux plasmatiques du ramipril sont élevés. Les concentrations plasmatiques maximales du ramiprilate chez ces patients ne sont toutefois pas différentes de celles observées chez des sujets à fonction hépatique normale

Hypersensibilité au soja ou à l'arachide.

Antécédents de crises d'asthme ou d'autres réactions allergiques à l'acide acétylsalicylique ou aux autres antalgiques/anti‑inflammatoires non stéroïdiens.

Antécédents ou présence active d'un ulcère gastroduodénal récurrent et/ou d'une hémorragie gastro-intestinale, ou autres types de saignements, tels que des hémorragies vasculaires cérébrales.

Hémophilie et autres troubles hémorragiques.

Insuffisance rénale et hépatique sévère .

Patients sous hémodialyse .

Insuffisance cardiaque sévère.

Traitement concomitant par le méthotrexate à une dose ≥ 15 mg par semaine .

L'association de ILTRIA à des médicaments contenant de l'aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m2) .

Polypose nasale associée à de l'asthme, induite ou exacerbée par l'acide acétylsalicylique.

Hépatopathie active ou élévations persistantes inexpliquées des transaminases sériques supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale .

Grossesse et allaitement, et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthodes contraceptives appropriées .

Traitement concomitant par le tipranavir ou le ritonavir en raison du risque de rhabdomyolyse .

Traitement concomitant par la ciclosporine en raison du risque de rhabdomyolyse .

Antécédents d'angiœdème (héréditaire, idiopathique ou survenu avec des IEC ou des antagonistes des récepteurs à l'angiotensine II (ARAII)).

Traitements extracorporels entraînant un contact du sang avec des surfaces chargées négativement .

Sténose bilatérale sévère de l'artère rénale ou sténose de l'artère rénale sur rein unique.

Le ramipril ne doit pas être utilisé chez les patients hypotendus ou présentant des états hémodynamiques instables.

Enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans. Il existe un risque de syndrome de Reye chez les enfants de moins de 16 ans présentant de la fièvre, une grippe ou une varicelle.

Acide acétylsalicylique

En cas de surdosage chronique d'acide acétylsalicylique, les symptômes prédominants sont des effets neurologiques centraux tels que somnolence, sensations vertigineuses, confusion ou nausées (salicylisme). Une intoxication aiguë par l'acide acétylsalicylique provoque en revanche une perturbation sévère de l'équilibre acido-basique. Même dans l'intervalle de doses thérapeutiques, l'hyperventilation entraîne une alcalose respiratoire, qui est compensée par une augmentation de l'excrétion rénale du bicarbonate pour maintenir un pH sanguin normal. Aux doses toxiques, la compensation n'est plus suffisante et le pH sanguin et le taux de bicarbonate diminuent. Parfois, la pression partielle en gaz carbonique (pCO₂) dans le plasma peut être normale. L'affection semble être une acidose métabolique, bien que ce soit une combinaison d'acidose respiratoire et métabolique. Les causes en sont la limitation de la respiration par les doses toxiques et l'accumulation d'acides, due en partie à la diminution de l'élimination rénale (acide sulfurique et phosphorique ainsi qu'acide salicylique, acide lactique, acide acéto-acétique et autres acides) en raison d'une perturbation sévère du métabolisme glucidique. De plus, des déséquilibres électrolytiques et des pertes sévères de potassium sont observés.

Symptômes d'une intoxication aiguë

En plus des déséquilibres acido-basiques, des déséquilibres électrolytiques (par exemple perte de potassium), de l'hypoglycémie, des éruptions cutanées et des hémorragies digestives, des symptômes tels qu'hyperventilation, acouphènes, nausées, vomissements, troubles de la vision et de l'audition, céphalées, sensations vertigineuses et désorientation sont également observés.

Une intoxication sévère (> 400 μg/ml) peut entraîner un délire, un tremblement, une détresse respiratoire, une hypersudation, une déshydratation, une hyperthermie et le coma. Lors des intoxications létales, le décès est généralement causé par la défaillance respiratoire.

Conduite à tenir

L'arsenal thérapeutique en cas d'intoxication par l'acide acétylsalicylique dépend de la sévérité, du stade et des symptômes cliniques de l'intoxication. Il s'agit des mesures habituelles destinées à diminuer l'absorption de la substance, à rétablir l'équilibre hydro-électrolytique et à restaurer la régulation thermique physiologique et la fonction respiratoire. Le traitement vise à accélérer l'élimination et à normaliser l'équilibre acido-basique et électrolytique. En plus des perfusions de bicarbonate de sodium et de chlorure de potassium, des diurétiques sont également administrés. Le pH urinaire doit être basique afin d'augmenter le niveau d'ionisation de l'acide salicylique et donc diminuer l'absorption tubulaire. Il est fortement recommandé de surveiller la biochimie sanguine (pH, pCO₂, bicarbonate, potassium, etc.). L'hémodialyse peut être nécessaire dans les cas sévères.

En cas de surdosage suspecté, le patient doit rester sous observation pendant 24 heures car les symptômes et les concentrations plasmatiques des salicylés peuvent n'apparaître qu'après plusieurs heures.

Atorvastatine

Il n'existe pas de traitement spécifique d'un surdosage d'atorvastatine. En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique et des mesures d'accompagnement adaptées doivent être mises en œuvre selon les besoins. La fonction hépatique et les taux de CPK doivent être contrôlés. En raison de l'importance de la liaison de l'atorvastatine aux protéines plasmatiques, l'hémodialyse ne devrait pas significativement augmenter la clairance de l'atorvastatine.

Ramipril

Les symptômes associés à un surdosage d'IEC peuvent comporter une vasodilatation périphérique excessive (avec hypotension marquée, collapsus), une bradycardie, des troubles électrolytiques et une insuffisance rénale. Le patient sera étroitement surveillé, et recevra un traitement symptomatique et de soutien. Les mesures suggérées comportent une détoxification primaire (lavage gastrique, administration d'adsorbants) et des mesures visant à restaurer la stabilité hémodynamique, y compris l'administration d'agonistes alpha 1 adrénergiques ou l'administration d'angiotensine II (angiotensinamide). Le ramiprilate, métabolite actif du ramipril, est faiblement éliminé de la circulation générale par une hémodialyse.

Acide acétylsalicylique : interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques

Effet des médicaments co-administrés sur l'acide acétylsalicylique

+ Autres antiagrégants plaquettaires

Les antiagrégants plaquettaires tels que la ticlopidine et le clopidogrel peuvent entraîner un allongement du temps de saignement.

+ Autres antalgiques/anti‑inflammatoires non stéroïdiens et antirhumatismaux

Ces médicaments augmentent le risque de saignements digestifs et d'ulcères gastroduodénaux.

+ Corticoïdes systémiques (à l'exception de l'hydrocortisone en traitement de substitution dans la maladie d'Addison)

Les corticoïdes systémiques majorent le risque de saignements digestifs et d'ulcères gastroduodénaux.

+ Diurétiques

Les AINS peuvent provoquer une insuffisance rénale aiguë, en particulier chez les patients déshydratés. Il est recommandé de surveiller l'hydratation adéquate des patients en cas d'utilisation concomitante d'ILTRIA et de diurétiques.

+ Alcool

L'alcool augmente le risque de saignements digestifs et d'ulcères gastroduodénaux.

+ Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)

Les ISRS augmentent le risque de saignements, en particulier de saignements digestifs, en raison de leurs effets synergiques.

+ Uricosuriques

Le traitement concomitant avec ILTRIA diminue l'effet des uricosuriques et augmente les concentrations plasmatiques d'acide acétylsalicylique en diminuant son élimination.

Effet de l'acide acétylsalicylique sur les médicaments co-administrés

+ Anticoagulants et thrombolytiques

L'acide acétylsalicylique peut majorer le risque de saignements s'il est pris avant ou concomitamment avec un traitement anticoagulant ou thrombolytique.

Par conséquent, les signes de saignements externes ou internes doivent être surveillés chez les patients ayant besoin d'un traitement anticoagulant et thrombolytique.

+ Digoxine

Les AINS augmentent les concentrations plasmatiques de digoxine.

La surveillance des concentrations plasmatiques de digoxine est recommandée pendant le traitement concomitant par ILTRIA ou après l'arrêt du traitement.

+ Antidiabétiques, y compris insuline

L'effet hypoglycémiant des antidiabétiques, y compris de l'insuline, est majoré en cas d'administration concomitante avec ILTRIA.

+ Méthotrexate

Les salicylés peuvent déplacer le méthotrexate de ses sites de liaison aux protéines plasmatiques et diminuer sa clairance rénale, entraînant des concentrations plasmatiques toxiques de méthotrexate. Un traitement concomitant par le méthotrexate à une dose ≥ 15 mg par semaine est contre‑indiqué .

En cas de dose de méthotrexate inférieure à 15 mg par semaine, la fonction rénale et l'hémogramme doivent être surveillés, en particulier en début de traitement.

+ Acide valproïque

Les salicylés peuvent déplacer l'acide valproïque de ses sites de liaison aux protéines plasmatiques et diminuer son métabolisme, augmentant ses concentrations plasmatiques.

+ Ibuprofène

Il n'existe pas de données concluantes concernant le potentiel d'interaction lorsque l'acide acétylsalicylique est administré en association avec un traitement prolongé par l'ibuprofène, bien que certaines données expérimentales aient montré une diminution de l'effet sur l'agrégation plaquettaire .

+ Antiacides

Les antiacides peuvent augmenter l'élimination rénale des salicylés par alcalinisation de l'urine.

+ IEC

Bien qu'il ait été rapporté que l'acide acétylsalicylique peut diminuer l'effet bénéfique des IEC en réduisant la synthèse des prostaglandines vasodilatatrices, plusieurs études ont montré une interaction négative des IEC avec des doses élevées d'aspirine (≥ 325 mg), mais pas avec des doses faibles (≤ 100 mg).

+ Ciclosporine

Les AINS peuvent augmenter la néphrotoxicité de la ciclosporine en raison d'effets induits par les prostaglandines rénales. Il est recommandé de surveiller attentivement la fonction rénale, en particulier chez les patients âgés.

+ Vancomycine

L'acide acétylsalicylique peut majorer le risque d'ototoxicité de la vancomycine.

+ Interféron alpha

L'acide acétylsalicylique diminue l'activité de l'interféron alpha.

+ Lithium

Les AINS diminuent l'élimination du lithium, entraînant une augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques. L'association de lithium et d'AINS n'est pas recommandée. Si cette association est nécessaire, la lithémie doit être surveillée étroitement en début de traitement, lors des adaptations posologiques et après l'arrêt du traitement.

+ Barbituriques

L'acide acétylsalicylique augmente les concentrations plasmatiques des barbituriques.

+ Zidovudine

L'acide acétylsalicylique peut augmenter les concentrations plasmatiques de la zidovudine par inhibition compétitive de la glucuroconjugaison ou par inhibition directe du métabolisme hépatique microsomal.

+ Phénytoïne

L'acide acétylsalicylique peut augmenter les concentrations plasmatiques de la phénytoïne.

Analyses biologiques :

L'acide acétylsalicylique peut modifier les résultats des analyses suivantes :

Analyses de sang : augmentation (biologique) : transaminases (ALAT et ASAT), phosphatase alcaline, ammoniaque, bilirubine, cholestérol, créatine kinase, digoxine, thyroxine libre, lactase déshydrogénase (LDH), TBG (thyroxine‑binding globulin), triglycérides, acide urique et acide valproïque ; augmentation (interférence analytique) : glucose, paracétamol et protéines totales ; diminution (biologique) : thyroxine libre, glucose, phénytoïne, TSH, TSH‑RH, thyroxine, triglycérides, triiodothyronine, acide urique et clairance de la créatinine ; diminution (interférence analytique) : transaminases (ALAT), albumine, phosphatase alcaline, cholestérol, créatine kinase, lactate déshydrogénase (LDH) et protéines totales.

Analyses d'urine : diminution (biologique) : estriol; diminution (interférence analytique) : acide 5‑hydroxy‑indole‑acétique (5‑HIAA), acide 3‑méthoxy‑4‑hydroxy mandélique (VMA), œstrogènes totaux et glucose.

Atorvastatine : interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques

Effets des médicaments co‑administrés sur l'atorvastatine

L'atorvastatine est métabolisée par le cytochrome P450 3A4, et elle est également un substrat des transporteurs protéiques tels que le transporteur hépatocytaire OATP1B1. L'administration concomitante de médicaments inhibiteurs du CYP3A4 ou de transporteur protéique peut augmenter les concentrations plasmatiques d'atorvastatine et entraîner un risque majoré de myopathie. Le risque peut aussi être augmenté lors de l'administration concomitante d'atorvastatine avec d'autres médicaments pouvant induire des myopathies, tels que les fibrates et l'ézétimibe .

+ Inhibiteurs du CYP3A4

Les concentrations plasmatiques d'atorvastatine sont augmentées de façon importante lors de l'association avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir le tableau 1 et les informations spécifiques ci‑dessous). L'association d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que ciclosporine, télithromycine, clarithromycine, délavirdine, stiripentol, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, posaconazole et les inhibiteurs de la protéase du VIH incluant ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.) doit être évitée dans la mesure du possible. Dans les cas où l'association de ces médicaments s'avère nécessaire, une surveillance clinique étroite du patient est recommandée (voir tableau 1).

Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple érythromycine, diltiazem, vérapamil et le fluconazole) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques d'atorvastatine (voir tableau 1). Une majoration du risque de myopathie a été observée lors de l'administration concomitante d'érythromycine et de statines. Aucune étude d'interaction évaluant les effets de l'amiodarone ou du vérapamil sur l'atorvastatine n'a été réalisée. L'amiodarone et le vérapamil étant tous deux connus pour inhiber l'activité du CYP3A4, leur association avec l'atorvastatine peut entraîner une augmentation de l'exposition à l'atorvastatine. C'est pourquoi, une surveillance clinique adéquate du patient doit être mise en place. Une surveillance clinique appropriée est recommandée après l'initiation du traitement ou après une adaptation posologique de l'inhibiteur du CYP 3A4.

+ Inducteurs du CYP3A4

L'administration concomitante d'atorvastatine avec un inducteur du cytochrome P450 3A (tels que l'éfavirenz, rifampicine ou le millepertuis) peut entraîner des diminutions variables de la concentration plasmatique d'atorvastatine. En raison du double mécanisme d'interaction de la rifampicine (induction du cytochrome P450 3A et inhibition du transporteur hépatocytaire OATP1B1), l'administration simultanée d'atorvastatine et de rifampicine est conseillée, car une administration séparée dans le temps de l'atorvastatine de celle de la rifampicine a été associée à une diminution significative des concentrations plasmatiques d'atorvastatine. L'effet de la rifampicine sur les concentrations hépatocytaires d'atorvastatine est toutefois inconnu. Si l'association s'avère nécessaire, l'efficacité du traitement doit être particulièrement surveillée.

+ Inhibiteurs des transporteurs protéiques

Les inhibiteurs des transporteurs protéiques (telle que la ciclosporine) peuvent augmenter l'exposition systémique à l'atorvastatine (voir tableau 1). L'effet de l'inhibition des transporteurs hépatocytaires sur les concentrations hépatocytaires d'atorvastatine est inconnu. Si l'association s'avère nécessaire, l'efficacité du traitement doit être surveillée (voir tableau 1).

+ Gemfibrozil/dérivés de l'acide fibrique

Un traitement par les fibrates seuls est parfois associé des événements musculaires, telles que les rhabdomyolyses. Le risque de survenue de ces événements peut être augmenté en cas d'utilisation concomitante d'un dérivé de l'acide fibrique et d'atorvastatine. Si l'association s'avère nécessaire, le patient doit faire l'objet d'un suivi approprié .

+ Ezétimibe

L'ézétimibe seul est associé à des événements musculaires, telles que des rhabdomyolyses. Le risque de survenue de ces événements peut ainsi être augmenté en cas de traitement concomitant par ézétimibe et atorvastatine. Une surveillance clinique adéquate de ces patients est recommandée.

+ Colestipol

L'association de l'atorvastatine et de colestipol entraine une diminution d'environ 25% des concentrations plasmatiques d'atorvastatine et de ses métabolites actifs. Les effets hypolipémiants sont cependant plus importants lorsque l'atorvastatine et le colestipol sont administrés simultanément par rapport à une administration séparée.

+ Acide fusidique

Aucune étude d'interaction entre l'atorvastatine et l'acide fusidique n'a été réalisée. Comme avec les autres statines, en cas d'association d'atorvastatine et d'acide fusidique, des événements musculaires, incluant des rhabdomyolyses, ont été rapportés depuis la commercialisation. Le mécanisme de cette interaction est inconnu. Une surveillance étroite des patients doit être mise en place et le traitement par atorvastatine devrait être temporairement suspendu.

Effets de l'atorvastatine sur les médicaments co‑administrés

+ Digoxine

L'état d'équilibre les concentrations plasmatiques de digoxine sont légèrement augmentées lors de l'administration concomitante de doses répétées de digoxine et de 10 mg d'atorvastatine. Les patients traités par la digoxine doivent être surveillés de façon adéquate.

+ Contraceptifs oraux

L'administration concomitante d'atorvastatine et d'un contraceptif oral à entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de la noréthindrone et de l'éthinylestradiol.

+ Warfarine

Dans une étude clinique conduite chez des patients recevant un traitement chronique de warfarine, l'administration concomitante de 80 mg par jour d'atorvastatine et de warfarine a induit une légère diminution, d'environ 1,7 seconde, du temps de prothrombine au cours des 4 premiers jours de traitement, ce temps se normalisant dans les 15 premiers jours du traitement par atorvastatine. Bien que seulement de très rares cas d'interactions anticoagulantes cliniquement significatives aient été rapportés, le temps de prothrombine doit être déterminé avant de débuter le traitement par atorvastatine chez les patients recevant des anticoagulants dérivés de la coumarine, puis au début du traitement à une fréquence suffisante pour s'assurer qu'aucune modification significative du temps de prothrombine n'apparaît. Dès que la stabilité du temps de prothrombine est atteinte, le temps de prothrombine pourra être suivi à la fréquence habituellement pratiquée chez les patients traités par anticoagulants dérivés de la coumarine. Si la dose d'atorvastatine est modifiée ou le traitement interrompu,L la même procédure doit être répétée. Le traitement par l'atorvastatine n'a pas été associé à des saignements ou des modifications du temps de prothrombine chez les patients ne recevant pas d'anticoagulants.

Tableau 1 : Effet des médicaments co‑administrés sur la pharmacocinétique de l'atorvastatine

		Médicament administré en association et posologie	Atorvastatine
			Dose (mg)	Modification de l'ASC&	Recommandation clinique#
		Tipranavir 500 mg 2xj/ritonavir 200 mg 2xj, 8 jours (jours 14 à 21)	40 mg le jour 1, 10 mg le jour 20	↑ x 9,4	ILTRIA est contre‑indiqué dans ces cas.
		Ciclosporine 5,2 mg/kg/jour, dose stable	10 mg 1xj pendant 28 jours	↑ x 8,7
		Lopinavir 400 mg 2xj/ritonavir 100 mg 2xj, 14 jours	20 mg 1xj pendant 4 jours	↑ x 5,9	Pas de recommandation particulière. Pour des doses d'atorvastatine supérieures à 20 mg, une surveillance clinique de ces patients serait recommandée.
		Clarithromycine 500 mg 2xj, 9 jours	80 mg 1xj pendant 8 jours	↑ x 4,4
		Saquinavir 400 mg 2xj/ritonavir (300 mg 2xj des jours 5 à 7, dose augmentée à 400 mg 2xj le jour 8), jours 5 à 18, 30 min après l'administration d'atorvastatine	40 mg 1xj pendant 4 jours	↑ x 3,9
		Darunavir 300 mg 2xj/ritonavir 100 mg 2xj, 9 jours	10 mg 1xj pendant 4 jours	↑ x 3,3
		Itraconazole 200 mg 1xj, 4 jours	40 mg DU	↑ x 3,3
		Fosamprénavir 700 mg 2xj/ritonavir 100 mg 2xj, 14 jours	10 mg 1xj pendant 4 jours	↑ x 2,5
		Fosamprénavir 1 400 mg 2xj, 14 jours	10 mg 1xj pendant 4 jours	↑ x 2,3
		Nelfinavir 1250 mg 2xj, 14 jours	10 mg 1xj pendant 28 jours	↑ x 1,7 ^	Pas de recommandation particulière.
		Jus de pamplemousse, 240 ml 1xj*	40 mg DU	↑ 37 %	La consommation de quantités importantes de jus de pamplemousse est déconseillée pendant le traitement par l'atorvastatine.
		Diltiazem 240 mg 1xj, 28 jours	40 mg DU	↑ 51 %	Une surveillance clinique appropriée des patients est recommandée après l'instauration ou une adaptation posologique du diltiazem.
		Erythromycine 500 mg 4xj, 7 jours	10 mg DU	↑ 33 %^	Une surveillance clinique appropriée de ces patients est recommandée.
		Amlodipine 10 mg, dose unique	80 mg DU	↑ 18 %	Pas de recommandation particulière.
		Cimétidine 300 mg 4xj, 2 semaines	10 mg 1xj pendant 4 semaines	↓ inférieure à 1 %	Pas de recommandation particulière.
		Suspension antiacide d'hydroxyde de magnésium et d'aluminium, 30 ml 4xj, 2 semaines	10 mg 1xj pendant 4 semaines	↓ 35 %^	Pas de recommandation particulière.
		Efavirenz 600 mg 1xj, 14 jours	10 mg pendant 3 jours	↓ 41 %	Pas de recommandation particulière.
		Rifampicine 600 mg 1xj, 7 jours (administrations simultanées)	40 mg DU	↑ 30 %	Si l'association ne peut être évitée, la prise simultanée de l'atorvastatine et de la rifampicine est recommandée, avec une surveillance clinique.
		Rifampicine 600 mg 1xj, 5 jours (administrations séparées)	40 mg DU	↓ 80 %
		Gemfibrozil 600 mg 2xj, 7 jours	40 mg DU	↑ 35 %	Une surveillance clinique de ces patients est recommandée.
		Fénofibrate 160 mg 1xj, 7 jours	40 mg DU	↑ 3 %	Une surveillance clinique de ces patients est recommandée.
&	Les résultats présentés en multiples de (ou x-fois) sont à considérer comme le rapport entre l'administration concomitante des deux produits et l'atorvastatine seule (par exemple: 1 fois= pas de modification du rapport). Les résultats présentés en % représentent la différence en % par rapport à l'atorvastatine seule (par exemple, 0% = pas de modification).
#
*	Contient un ou plusieurs composants qui inhibent le CYP3A4 et peuvent augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le CYP3A4. La prise d'un verre de 240 ml de jus de pamplemousse a également entraîné une diminution de 20,4 % de l'ASC du métabolite actif orthohydroxy. De grandes quantités de jus de pamplemousse (plus de 1,2 litre par jour pendant 5 jours) ont augmenté de 2,5 fois l'ASC de l'atorvastatine et celle des substances actives (atorvastatine et métabolites).
^	Activité totale en équivalent d'atorvastatine.
	Une augmentation est indiquée par « ↑ », une diminution par « ↓ ». 1xj = une fois par jour ; DU = dose unique ; 2xj = deux fois par jour ; 4xj = quatre fois par jour.

Tableau 2 : Effet de l'atorvastatine sur la pharmacocinétique des médicaments co‑administrés

Posologie de l'atorvastatine	Médicament co-administré
	Posologie du médicament (mg)	Modification de l'ASC&	Recommandations cliniques
80 mg 1x/jour pendant 10 jours	Digoxine 0,25 mg 1x/jour, 20 jours	↑ 15 %	Les patients traités par la digoxine doivent être surveillés de façon adéquate.
40 mg 1x/jour pendant 22 jours	Contraceptif oral 1x/jour, 2 mois - noréthindrone 1 mg - éthinylestradiol 35 µg	↑ 28 % ↑ 19 %	Pas de recommandation spécifique
80 mg 1x/jour pendant 15 jours	*Phénazone, 600 mg DU	↑ 3 %	Pas de recommandation spécifique
10 mg, DU	Tipranavir 500 mg 2x/jour /ritonavir 200 mg 2x/jour, 7 jours	Pas de modification	Pas de recommandation spécifique
10 mg, 1x/jour pendant 4 jours	Fosamprénavir 1400 mg 2x/jour, 14 jours	↓ 27%	Pas de recommandation spécifique
10 mg 1x/jour pendant 4 jours	Fosamprénavir 700 mg 2x/jour /ritonavir 100 mg 2x/jour, 14 jours	Pas de modification	Pas de recommandation spécifique

^& Les résultats présentés en % représentent la différence en % par rapport à l'atorvastatine seule (par exemple, 0% = pas de modification).

^* L'administration concomitante de doses répétées d'atorvastatine et de phénazone n'a exercé que peu ou pas d'effet détectable sur la clairance de la phénazone.

Une augmentation est indiquée par « ↑ », une diminution par « ↓ ».

1x/jour = une fois par jour ; DU = dose unique.

Ramipril : interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques

Associations contre‑indiquées

Les traitements extracorporels impliquant une mise en contact du sang avec des surfaces chargées négativement tels que la dialyse ou l'hémofiltration utilisant certaines membranes de haute perméabilité (par ex. les membranes en polyacrylonitrile) et l'aphérèse des lipoprotéines de faible densité sur sulfate de dextran, en raison du risque accru de réactions anaphylactoïdes sévères . Si un tel traitement est requis, le recours à un type différent de membrane de dialyse ou à une classe différente d'agents antihypertenseurs doit être envisagé.

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

+ Sels de potassium, héparine, diurétiques épargnants potassiques et autres substances actives augmentant les taux plasmatiques du potassium (y compris les antagonistes de l'angiotensine II, le triméthoprime, le tacrolimus)

Une hyperkaliémie peut survenir, par conséquent une surveillance étroite du potassium sérique est requise.

+ Agents antihypertenseurs (par ex. les diurétiques) et autres substances pouvant abaisser la pression artérielle (par ex. les nitrates, les antidépresseurs tricycliques, les anesthésiques, la prise aiguë d'alcool, le baclofène, l'alfuzosine, la doxazosine, la prazozine, la tamsulozine, la térazosine)

Une potentialisation du risque d'hypotension est à prévoir.

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion, d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou d'aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d'événements indésirables tels que l'hypotension, l'hyperkaliémie et l'altération de la fonction rénale (incluant l'insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l'utilisation d'un seul médicament agissant sur le SRAA .

+ Sympathomimétiques vasopresseurs et autres substances (telles l'isoprotérénol, la dobutamine, la dopamine, l'épinéphrine) susceptibles de réduire l'effet antihypertenseur du ramipril

Une surveillance de la pression artérielle est recommandée.

+ Allopurinol, immunosuppresseurs, corticoïdes, procaïnamide, cytostatiques et autres substances susceptibles de modifier la numération sanguine

Probabilité accrue de réactions hématologiques .

+ Sels de lithium

L'excrétion du lithium pourrait être réduite par les IEC, et par conséquent la toxicité du lithium augmentée. La lithémie doit être surveillée.

+ Antidiabétiques, y compris l'insuline

Des réactions hypoglycémiques peuvent survenir. Une surveillance glycémique est recommandée.

ILTRIA ne doit être utilisé comme traitement de substitution que chez les patients suffisamment contrôlés par l'association de chacun des composants pris séparément, à doses thérapeutiques équivalentes.

Mises en garde relatives aux populations particulières :

Une surveillance médicale particulièrement attentive s'impose dans les cas suivants :

Hypersensibilité aux autres antalgiques, anti‑inflammatoires, antipyrétiques, antirhumatismaux ou à d'autres allergènes .

Autres allergies connues (par exemple réactions cutanées, prurit, urticaire), asthme, rhinite allergique, gonflement de la muqueuse nasale (hypertrophie des végétations adénoïdes) et autres maladies respiratoires chroniques .

Antécédents d'ulcère gastroduodénal ou de saignements digestifs .

Insuffisance hépatique et/ou rénale .

Patients ayant un risque particulier d'hypotension : chez les patients présentant une activation importante du système rénine‑angiotensine‑aldostérone, une insuffisance cardiaque post‑IDM transitoire ou persistante, un risque d'ischémie cardiaque ou cérébrale, une surveillance médicale incluant le contrôle de la pression artérielle est nécessaire en cas d'hypotension aiguë afin de réduire le risque de chute prononcée aiguë de la pression artérielle et de détérioration de la fonction rénale due à l'inhibition de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) .

Détérioration de la circulation sanguine (maladie rénovasculaire, insuffisance cardiaque congestive, hypovolémie, chirurgie lourde, sepsis ou événements hémorragiques graves).

Déficit en glucose‑6‑phosphate déshydrogénase.

Patients ayant un risque d'hyperuricémie.

Patients consommant des quantités importantes d'alcool et/ou ayant des antécédents d'hépatopathie.

En cas de grossesse confirmée, le traitement doit être arrêté immédiatement et un autre traitement doit être instauré le cas échéant .

L'incidence d'angiœdèmes causés par les IEC est plus élevée chez les patients noirs que chez les patients non noirs.

Comme les autres IEC, le ramipril peut être moins efficace pour diminuer la pression artérielle chez les patients noirs, peut‑être en raison de la prévalence plus élevée d'hypertension avec taux faible de rénine dans la population de patients hypertendus noirs.

Une surveillance pendant le traitement est nécessaire dans les cas suivants :

Traitement concomitant par des anti‑inflammatoires non stéroïdiens (AINS), des corticoïdes, des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), des antiplaquettaires, des anticoagulants.

Traitement concomitant par l'ibuprofène.

Chez les patients qui développent des signes ou symptômes évocateurs d'une atteinte hépatique.

Chirurgie : le traitement par ILTRIA doit être temporairement interrompu quelques jours avant une chirurgie lourde programmée et lors de tout acte médical ou chirurgical majeur. En cas d'interventions plus légères telles que les extractions dentaires, ILTRIA peut contribuer à l'allongement du temps de saignement.

Une surveillance particulièrement attentive s'impose chez les patients présentant une insuffisance rénale . Il existe un risque d'altération de la fonction rénale, en particulier chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive ou ayant reçu une transplantation rénale.

Chez les patients ayant un risque de développement d'une hyperkaliémie, c'est‑à‑dire les patients présentant une insuffisance rénale, âgés de plus de 70 ans, présentant un diabète non contrôlé, des états tels que déshydratation, décompensation cardiaque aiguë, acidose métabolique ou les patients recevant de façon concomitante des sels de potassium, des diurétiques épargneurs de potassium ou d'autres médicaments augmentant le taux plasmatique de potassium, une surveillance régulière de la kaliémie est recommandée .

Mises en garde relatives à des effets indésirables spécifiques :

Effets hépatiques

Un bilan hépatique doit être réalisé à intervalles réguliers.

Effets sur les muscles squelettiques

Comme les autres inhibiteurs de l'HMG‑CoA réductase, l'atorvastatine peut, dans de rares cas, entraîner une atteinte des muscles squelettiques et provoquer des myalgies, une myosite et une myopathie pouvant progresser en rhabdomyolyse, une affection susceptible d'engager le pronostic vital caractérisée par un taux fortement élevé de créatine kinase (CK) (> 10 x LSN), une myoglobinémie et une myoglobinurie pouvant entraîner une insuffisance rénale. En cas d'élévation significative du taux de CK (> 5 x LSN), le traitement ne doit pas être instauré. Le traitement par ILTRIA doit être arrêté en cas d'élévation cliniquement significative du taux de CK (> 10 x LSN) ou de diagnostic ou suspicion de rhabdomyolyse.

Le taux de créatine kinase (CK) ne doit pas être mesuré après une activité physique intense ou en présence d'une autre cause plausible d'élévation de la CK, car cela rendrait l'interprétation du résultat difficile. En cas d'élévation significative du taux de CK avant le traitement (> 5 x LSN), un nouveau dosage doit être réalisé 5 à 7 jours plus tard pour confirmer le résultat.

Le risque de rhabdomyolyse et d'événements associés (c'est‑à‑dire de myopathie) est majoré en cas d'administration concomitante de ILTRIA avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, des fibrates (y compris le gemfibrozil), l'érythromycine, la niacine et l'ézétimibe. Si l'association de ces médicaments avec ILTRIA est nécessaire, le rapport bénéfice/risque du traitement concomitant doit être évalué soigneusement .

Pendant le traitement :

Les patients doivent être incités à signaler sans délai toute douleur, crampe ou faiblesse musculaire, en particulier si elle est accompagnée de malaise et de fièvre.

En cas de survenue de ces symptômes chez un patient traité par l'atorvastatine, un dosage de la CK doit être effectué. Si le taux est significativement élevé (> 5 x LSN), le traitement doit être arrêté.

Si les symptômes musculaires sont sévères et entraînent une gêne pour les activités quotidiennes, l'arrêt du traitement doit être envisagé, même si le taux de CK est ≤ 5 x LSN.

En cas de résolution des symptômes et de normalisation du taux de CK, la réintroduction de l'atorvastatine ou l'instauration d'une autre statine peut être envisagée sous surveillance étroite.

Le traitement par ILTRIA doit être arrêté en cas d'élévation cliniquement significative du taux de CK (> 10 x LSN) ou de diagnostic ou suspicion de rhabdomyolyse.

De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune (IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certaines statines. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune (IMNM) est caractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et une élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l'arrêt du traitement par la statine.

Pneumopathie interstitielle

De très rares cas de pneumopathie interstitielle ont été rapportés avec certaines statines, en particulier lors d'un traitement au long cours . En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par statine doit être arrêté.

Diabète

Une surveillance clinique et biologique conformément aux recommandations nationales s'impose chez les patients ayant un risque de diabète (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m2, hypertriglycéridémie, hypertension artérielle).

Angiœdème

Des angiœdèmes ont été rapportés chez des patients traités par des IEC, y compris le ramipril . En cas d'angiœdème, le traitement par ILTRIA doit être arrêté.

Un traitement d'urgence doit être instauré rapidement. Le patient doit être tenu sous observation pendant au moins 12 à 24 heures et rester hospitalisé jusqu'à la résolution complète des symptômes.

Des cas d'angiœdème intestinal ont été rapportés chez des patients traités par des IEC, y compris le ramipril . Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l'association d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II (ARA II) ou d'aliskiren augmente le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et d'altération de la fonction rénale (incluant le risque d'insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l'association d'IEC, d'ARA II ou d'aliskiren n'est pas recommandé .

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d'un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l'ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d'une néphropathie diabétique.

Réactions anaphylactiques pendant une désensibilisation

Le risque et la sévérité des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes au venin d'insectes et à d'autres allergènes sont majorés lors de l'inhibition de l'ECA. Une interruption temporaire du traitement par ILTRIA doit être envisagée avant un traitement de désensibilisation.

Neutropénie/agranulocytose

De rares cas de neutropénie/agranulocytose, thrombopénie et anémie ont été observés et une aplasie médullaire a été rapportée. La surveillance de la numération leucocytaire est recommandée. Une surveillance plus fréquente est conseillée en début de traitement et chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, un collagénose concomitante (par exemple lupus érythémateux ou sclérodermie) et chez les patients traités par d'autres médicaments pouvant entraîner des modifications de la formule sanguine .

Toux

Une toux a été rapportée lors du traitement par des IEC. De façon caractéristique, la toux est non productive, persistante et disparaît après l'arrêt du traitement. La toux induite par les IEC doit être envisagée dans le cadre du diagnostic différentiel d'une toux.

ILTRIA contient du lactose. Ce médicament est déconseillé chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).