Résumé des caractéristiques du médicament - INCRELEX

Destiné au traitement à long terme des retards de croissance chez l'enfant et l'adolescent âgés de 2 à 18 ans présentant un déficit primaire sévère en IGF-1 (IGFD primaire).Un IGFD primaire sévère se définit comme suit :

• score en écart type (SDS) de la taille ≤ - 3,0 et
• taux d'IGF-1 initial inférieur au 2,5e centile pour l'âge et le sexe, et
• GH en suffisance,
• exclusion des formes secondaires de déficit en IGF-1, liées par exemple à une malnutrition, une hypothyroïdie ou un traitement chronique par des stéroïdes anti-inflammatoires à dose pharmacologique.

L'IGFD primaire sévère inclut des patients ayant des mutations du récepteur de la GH (GHR), des altérations de la voie de transmission du signal post-GHR ou des altérations du gène de l'IGF-1 ; ils n'ont pas de déficit en hormone de croissance et aucune réponse satisfaisante au traitement par hormone de croissance exogène n'est donc à espérer. Dans certains cas, le médecin peut, si nécessaire, effectuer un test de génération de l'IGF-1 pour aider au diagnostic.

La mécasermine est une somatomédine C ou insulin-like growth factor-1 humain (rhIGF-1) produit par la technique de l'ADN recombinant. L'IGF-1 est constitué d'une chaîne de 70 acides aminés, avec trois liaisons disulfure intramoléculaires et un poids moléculaire de 7649 Da. La séquence des acides aminés de ce produit est identique à celle de l'IGF-1 humain endogène. La protéine rhIGF-1 est synthétisée par la bactérie Escherichia coli préalablement modifiée par introduction du gène codant pour l'IGF-1 humaine.

Effets pharmacodynamiques :L'IGF-1 est le principal médiateur hormonal de la croissance staturale. Dans des circonstances normales, l'hormone de croissance (GH) se fixe normalement sur son récepteur, au niveau du foie et des autres tissus, et stimule la synthèse/sécrétion de l'IGF-1. Dans les tissus cibles, le récepteur de type 1 de l'IGF-1, similaire au récepteur de l'insuline, est activé par l'IGF-1, ce qui déclenche la transmission de signaux intracellulaires stimulant de multiples processus à l'origine de la croissance staturale. Les effets métaboliques de l'IGF-1 consistent entre autres choses à stimuler l'absorption du glucose, des acides gras et des acides aminés permettant au métabolisme de soutenir la croissance tissulaire.Les effets suivants de l'IGF-1 humain endogène ont pu être démontrés :Croissance tissulaire :La croissance du squelette se produit au niveau des plaques épiphysaires, aux extrémités des os en cours de croissance. La croissance et le métabolisme des cellules de la plaque épiphysaire sont stimulés directement par la GH et l'IGF-1.Croissance organique : le traitement par rhIGF-1 de rats présentant un déficit en IGF-1 aboutit à une croissance du corps dans son ensemble et des organes.Croissance cellulaire : les récepteurs de l'IGF-1 sont présents dans la plupart des types de cellules et de tissus. L'IGF-1 est doté d'une action mitogène ayant pour effet de multiplier les cellules de l'organisme. Métabolisme des glucides :L'IGF-1 inhibe la production de glucose hépatique, stimule l'utilisation périphérique du glucose et peut abaisser la glycémie et provoquer une hypoglycémie.L'IGF-1 a des effets inhibiteurs sur la sécrétion d'insuline.Métabolisme osseux/minéral : L'IGF-1 circulant joue un rôle important dans le processus d'acquisition et d'entretien de la masse osseuse. L'IGF-1 accroît la densité osseuse.

Absorption :La biodisponibilité sous-cutanée absolue de la mécasermine chez les sujets atteints d'IGFD primaire sévère n'a pas été déterminée. Une biodisponibilité d'environ 100 % a été rapportée pour la mécasermine après administration sous-cutanée chez des sujets sains.

Diffusion :Dans le sang, l'IGF-1 se lie avec six protéines de liaison de l'IGF (IGF-BP), environ 80 % des liaisons forment un complexe avec l'IGF-BP-3 et une sous-structure d'acide labile (ALS). Le taux d'IGF-BP-3 étant réduit chez les sujets atteints d'IGFD primaire sévère, la clairance de l'IGF-1 se trouve accrue chez ces sujets par rapport aux sujets sains. Le volume de distribution total de l'IGF-1 (moyenne ± DS) après administration sous-cutanée d'Increlex chez 12 sujets atteints d'IGFD primaire sévère a été estimé à 0,257 (± 0,073) l/kg pour une dose de mécasermine de 0,045 mg/kg, et semble croître lorsque la dose de mécasermine est augmentée. Les informations disponibles concernant la concentration de l'IGF-1 non lié après administration d'Increlex sont limitées.

Biotransformation :L'IGF-1 est métabolisé à la fois par le foie et les reins.

Élimination :La demi-vie de l'IGF-1 total après une injection sous-cutanée unique de 0,12 mg/kg chez trois enfants atteints d'IGFD primaire sévère a été estimée à 5,8 heures. La clairance de l'IGF-1 total est inversement proportionnelle aux taux sériques d'IGF-BP-3 et la clairance systémique de l'IGF-1 total est estimée à 0,04 l/h/kg pour 3 mg/l d'IGF-BP-3 chez 12 sujets.

Populations spéciales :Patients âgés :Les propriétés pharmacocinétiques d'Increlex chez les patients âgés de plus de 65 ans n'ont pas été étudiées.Enfants :Les propriétés pharmacocinétiques d'Increlex chez les patients âgés de moins de 12 ans n'ont pas été étudiées.Sexe :Chez les adolescents atteints d'IGFD primaire et chez les adultes sains, aucune différence apparente n'a été observée entre les patients de sexe masculin et féminin quant aux propriétés pharmacocinétiques d'Increlex.Origine ethnique :Aucune information n'est disponible.Insuffisants rénaux :Aucune étude n'a été menée chez des enfants atteints d'insuffisance rénale.Insuffisants hépatiques :Aucune étude n'a été menée chez des enfants atteints d'insuffisance hépatique.

Femmes en âge d'avoir des enfants/Contraception chez les hommes et les femmes :Avant le traitement par la mécasermine, la réalisation d'un test de grossesse chez toutes les femmes en âge de procréer est recommandée pour s'assurer que la patiente n'est pas enceinte. Il est également recommandé que toutes les femmes en âge de procréer utilisent une contraception efficace pendant le traitement.

Grossesse :Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de la mécasermine chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction . Le risque potentiel en clinique n'est pas connu.

Ce médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue.

Allaitement :L'allaitement sous Increlex n'est pas recommandé, car il n'existe pas de données suffisantes sur l'excrétion de la substance active dans le lait maternel.

Fécondité :La mécasermine a été testée dans une étude de tératogénicité chez le rat, sans effets sur le fœtus jusqu'à 16 mg/kg (20 fois la dose maximale recommandée chez l'Homme en fonction de la surface corporelle) et dans une étude de tératogénicité chez le lapin, sans effets sur le fœtus à la dose de 0,5 mg/kg (2 fois la dose maximale recommandée chez l'Homme en fonction de la surface corporelle). La mécasermine n'a pas d'effets sur la fertilité chez le rat recevant des doses intraveineuses de 0,25, 1 et 4 mg/jour (jusqu'à 4 fois l'exposition clinique à une dose maximale recommandée chez l'Homme basée sur l'aire sous la courbe [AUC]).

Les effets de la mécasermine sur l'enfant à naître n'ont pas été étudiés. Par conséquent, les informations médicales sont insuffisantes pour déterminer s'il existe des risques significatifs pour le fœtus. Il n'existe pas d'études avec la mécasermine chez les mères allaitantes. Increlex ne doit pas être administré aux femmes enceintes ou qui allaitent. Un test de grossesse négatif et une contraception efficace sont nécessaires chez toutes les femmes préménopausées recevant Increlex.

Le surdosage aigu peut provoquer une hypoglycémie. Le surdosage à long terme peut engendrer des signes et symptômes d'acromégalie ou de gigantisme.Le traitement du surdosage aigu de la mécasermine doit s'attacher à corriger les effets hypoglycémiants, par ingestion d'aliments ou par administration de glucose par voie orale et en cas de perte de connaissance, si nécessaire, par administration de glucose par voie intraveineuse ou de glucagon par voie parentérale.