Résumé des caractéristiques du médicament - JEVTANA

Jevtana en association à la prednisone ou la prednisolone est indiqué dans le traitement des patients adultes avec un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration précédemment traités par un traitement à base de docétaxel .

Le cabazitaxel est un agent antinéoplasique qui agit en perturbant le réseau de microtubules dans les cellules. Le cabazitaxel se lie à la tubuline et favorise l'assemblage de la tubuline en microtubules, tout en inhibant leur dépolymérisation. Ceci conduit à la stabilisation des microtubules, ce qui entraîne l'inhibition de la mitose et l'interphase des fonctions cellulaires.

Effets pharmacodynamiques :Le cabazitaxel a fait preuve d'un large spectre d'activité antitumorale contre des tumeurs humaines au stade avancé greffées chez la souris. Le cabazitaxel est actif sur les tumeurs sensibles au docétaxel. En outre, le cabazitaxel a démontré une activité dans des modèles tumoraux insensibles à la chimiothérapie, y compris le docétaxel.

Une analyse de la pharmacocinétique de population a été réalisée chez 170 patients incluant des patients avec des tumeurs solides avancées (n = 69), un cancer du sein métastatique (n = 34) et un cancer de la prostate métastatique (n = 67). Ces patients ont reçu du cabazitaxel à des doses de 10 à 30 mg/m2 une fois par semaine ou toutes les 3 semaines.

Absorption :Après une administration intraveineuse d'une heure de cabazitaxel à 25 mg/m2 chez des patients avec un cancer de la prostate métastatique (n = 67), la Cmax était de 226 ng/ml (coefficient de variation (CV) : 107 %) et était atteint à la fin d'une perfusion de 1 heure (Tmax). L'AUC moyenne (aire sous la courbe) était de 991 ng × h/ml (CV : 34 %). Pas de déviation majeure proportionnelle à la dose n'a été observée de 10 à 30 mg/m2 chez des patients avec des tumeurs solides avancées (n = 126).

Distribution :Le volume de distribution (Vss) était de 4870 l (2640 l/m2 pour un patient avec une surface corporelle médiane de 1,84 m2) à l'état d'équilibre. In vitro, la liaison du cabazitaxel aux protéines sériques humaines était de 89-92 % et n'était pas saturable jusqu'à 50 000 ng/ml, ce qui couvre les concentrations maximales observées dans les études cliniques. Le cabazitaxel est principalement lié à l'albumine sérique humaine (82,0 %) et aux lipoprotéines (87,9 % pour HDL, 69,8 % pour LDL, et 55,8 % pour VLDL). Le rapport des concentrations in vitro sang-plasma dans le sang humain varie entre 0,90 et 0,99, indiquant que le cabazitaxel était distribué de façon égale entre le sang et le plasma.

Biotransformation :Le cabazitaxel est largement métabolisé dans le foie (> 95 %), principalement par l'isoenzyme CYP3A (80 à 90 %). Le cabazitaxel est le principal composé circulant dans le plasma humain. Sept métabolites ont été détectés dans le plasma (incluant 3 métabolites actifs issus de la o-déméthylation), avec le principal représentant 5 % de l'exposition de la molécule mère administrée. Environ 20 métabolites du cabazitaxel sont excrétés dans les urines et fèces humaines.A partir des études in vitro, le risque potentiel d'inhibition avec le cabazitaxel à des concentrations cliniquement pertinentes est possible vis-à-vis des produits médicamenteux qui sont principalement des substrats du CYP3A.Cependant une étude clinique a démontré que le cabazitaxel (25 mg/m2, administré en perfusion unique d'une heure) ne modifie pas les taux plasmatiques de midazolam, un substrat-test du CYP3A. Par conséquent, aux doses thérapeutiques, la coadministration de substrats du CYP3A et de cabazitaxel ne devrait pas avoir d'impact clinique.Il n'y a pas de risque potentiel d'inhibition des produits médicamenteux qui sont des substrats d'autres enzymes du CYP (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 et 2D6), de même qu'il n'y a pas de risque potentiel d'induction par le cabazitaxel sur des produits médicamenteux substrats du CYP1A, CYP2C9 et CYP3A. Le cabazitaxel n'a pas inhibé in vitro la principale voie de biotransformation de la warfarine en 7-hydroxywarfarine qui est médié par le CYP2C9. Par conséquent, aucune interaction pharmacocinétique du cabazitaxel sur la warfarine n'est attendue in vivo. In vitro, le cabazitaxel n'a pas inhibé les protéines multidrogues résistantes (MRP) : MRP1 et MRP2 ou le transporteur de cations organiques (OCT1). Le cabazitaxel inhibe le transport assuré par la P-glycoprotéine (P-gP) [digoxine, vinblastine], par les protéines résistantes au cancer du sein (BCRP) [méthotrexate] et par le polypeptide transporteur d'anions organiques (OATP1B3) [CCK8] à des concentrations au moins 15 fois supérieures à ce qui est observé en clinique tandis qu'il inhibe le transport par OATP1B1 (estradiol-17ß-glucuronide) à des concentrations seulement 5 fois supérieures à ce qui est observé en clinique. Par conséquent, le risque d'interaction avec les substrats des MRP, de l'OCT1, de la P-gP, de la BCRP et de l'OATP1B3 est peu probable in vivo à la dose de 25 mg/m2. Le risque d'interaction avec le transporteur OATP1B1 existe notamment pendant la durée de la perfusion (1 heure) et jusqu'à 20 minutes après la fin de la perfusion .

Élimination :Après 1 heure de perfusion intraveineuse de (14C)-cabazitaxel à 25 mg/m2, environ 80 % de la dose administrée étaient éliminés en moins de 2 semaines. Le cabazitaxel est principalement éliminé dans les fèces en nombreux métabolites (76 % de la dose), tandis que l'excrétion rénale du cabazitaxel et de ses métabolites représente moins de 4 % de la dose (2,3 % comme produit inchangé dans les urines).Le cabazitaxel avait une forte clairance plasmatique de 48,5 l/h (26,4 l/h/m2 pour un patient avec une surface corporelle moyenne de 1,84 m2) et une demi-vie longue de 95 heures.

Populations particulières :Patients âgés : Dans les analyses pharmacocinétiques de population chez 70 patients de 65 ans et plus (57 de 65 à 75 ans et 13 patients de plus de 75 ans), aucun effet de l'âge sur les paramètres pharmacocinétiques du cabazitaxel n'a été observé. Patients pédiatriques :La tolérance et l'efficacité de Jevtana n'ont pas été encore établies chez l'enfant et chez les adolescents de moins de 18 ans. Insuffisants hépatiques :Le cabazitaxel est éliminé principalement par métabolisation hépatique.Une étude spécifique chez 43 patients ayant un cancer et une insuffisance hépatique a montré l'absence d'influence de l'insuffisance hépatique légère (bilirubine totale > 1 à ≤ 1,5 × LSN ou ASAT > 1,5 × LSN) ou modérée (bilirubine totale > 1,5 à ≤ 3,0 × LSN) sur la pharmacocinétique du cabazitaxel. La dose maximale tolérée (DMT) du cabazitaxel était respectivement 20 et 15 mg/m2. Chez 3 patients ayant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale > 3 × LSN), une baisse de 39 % de la clairance a été observée comparativement aux patients ayant une insuffisance hépatique légère, montrant l'effet de l'insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du cabazitaxel. La DMT du cabazitaxel chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère n'a pas été établie. Basée sur la tolérance et les données de sécurité, la dose du cabazitaxel doit être réduite chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère . Jevtana est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère .Insuffisants rénaux : Le cabazitaxel est à peine excrété par les reins (2,3 % de la dose). Une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez 170 patients, dont 14 patients inclus avec une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/min) et 59 patients avec une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine comprise entre 50 et 80 ml/min), a montré qu'une insuffisance rénale légère à modérée n'a pas d'effet significatif sur la pharmacocinétique du cabazitaxel. Cela a été confirmé par une étude pharmacocinétique comparative chez des patients atteints d'une tumeur solide avec une fonction rénale normale (8 patients), une insuffisance rénale modérée (8 patients) et sévère (9 patients), qui ont reçu plusieurs cycles de cabazitaxel en perfusion jusqu'à 25 mg/m2.

Grossesse :Il n'y a pas de données sur l'utilisation du cabazitaxel chez la femme enceinte. Des études chez des animaux ont montré une toxicité sur la reproduction à des doses maternotoxiques et un passage de la barrière placentaire par le cabazitaxel . Comme tous les autres produits cytotoxiques, le cabazitaxel peut nuire au fœtus chez les femmes enceintes exposées. Le cabazitaxel n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes n'utilisant pas de contraception.

Allaitement :Des données pharmacocinétiques disponibles chez l'animal ont montré une excrétion du cabazitaxel et de ses métabolites dans le lait maternel . Un risque chez les enfants qui sont allaités ne peut être exclu.

Le cabazitaxel ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Fertilité :Des études chez l'animal ont montré que le cabazitaxel affectait le système de reproduction chez les rats mâles et les chiens sans aucun effet fonctionnel sur la fertilité . Toutefois, considérant l'activité pharmacologique des taxanes, le potentiel génotoxique et l'effet de plusieurs composés de cette classe sur la fertilité dans les études animales, l'effet sur la fertilité masculine ne peut être exclu chez l'homme.

Compte tenu des effets potentiels sur les gamètes mâles et l'exposition potentielle dans le liquide séminal, les hommes traités par cabazitaxel doivent utiliser une contraception efficace pendant tout le traitement. Il est recommandé de poursuivre cette contraception jusqu'à 6 mois après la dernière dose de cabazitaxel.

En raison de l'exposition potentielle dans le liquide séminal, les hommes traités par cabazitaxel doivent éviter tout contact de leur sperme avec une autre personne au cours du traitement. Les hommes traités par cabazitaxel sont invités à demander des conseils sur la conservation du sperme avant le traitement.

Il n'y a pas d'antidote au cabazitaxel. Les complications prévisibles liées au surdosage consisteraient en une exacerbation des effets indésirables, tels qu'une aplasie médullaire et des troubles gastro-intestinaux.En cas de surdosage, le patient doit être admis dans une unité spécialisée afin de surveiller étroitement ses fonctions vitales. Les patients doivent recevoir un traitement par G-CSF dès que possible après découverte du surdosage. D'autres mesures symptomatiques appropriées doivent être prises.