Résumé des caractéristiques du médicament - LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE

LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE SANDOZ 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable est indiqué dans le cadre d'associations anti-rétrovirales pour le traitement de l'infection par le Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH) .

La lamivudine et la zidovudine sont des analogues nucléosidiques actifs sur le VIH. La lamivudine est également active sur le Virus de l'Hépatite B (VHB).

Au niveau intracellulaire, la lamivudine et la zidovudine sont métabolisées respectivement en lamivudine 5'-triphosphate (TP) et zidovudine 5'-TP, dérivés actifs qui agissent principalement par arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN au niveau de la transcriptase inverse du VIH. In vitro, la lamivudine 5'-triphosphate et la zidovudine 5'-triphosphate présentent une activité inhibitrice sélective sur la réplication des virus VIH-1 et VIH-2. La lamivudine est également active sur les souches cliniques de VIH résistantes à la zidovudine. En association avec la zidovudine, la lamivudine possède une activité anti-VIH synergique sur les isolats cliniques en culture cellulaire.

La résistance du VIH-1 à la lamivudine résulte de l'apparition de la mutation M184V proche du site actif de la transcriptase inverse virale. Cette mutation apparaît aussi bien in vitro que chez les patients infectés par le VIH-1 et recevant un traitement antirétroviral contenant de la lamivudine. Les mutants M184V montrent une importante réduction de la sensibilité à la lamivudine et une diminution de leur capacité de réplication virale in vitro. Des études in vitro ont montré que des souches résistantes à la zidovudine peuvent redevenir sensibles à celle-ci lorsqu'elles ont acquis simultanément une résistance à la lamivudine. La pertinence clinique de ces résultats n'est cependant pas bien définie.

Des donnés in vitro suggèrent que le maintien de la lamivudine dans un traitement anti-rétroviral, malgré l'émergence de la mutation M184V, permettrait d'obtenir une activité anti-rétrovirale résiduelle (probablement liée à une réduction de la capacité réplicative du virus). La pertinence clinique de ces observations n'a pas été établie. En effet, les données cliniques disponibles sont très limitées et ne permettent pas de tirer de conclusion fiable. Dans tous les cas, l'utilisation d'INTIs actifs sur le virus est toujours préférable au maintien du traitement par lamivudine. Par conséquent, la poursuite du traitement par lamivudine malgré l'émergence de la mutation M184V ne devra être envisagée que dans les cas où aucun autre INTI actif n'est disponible.

Les résistances croisées induites par la mutation M184V de la transcriptase inverse se limitent aux agents antirétroviraux de la classe des inhibiteurs nucléosidiques. La zidovudine et la stavudine conservent leur activité antirétrovirale sur les virus VIH-1 résistants à la lamivudine. L'abacavir conserve son activité antirétrovirale sur les virus VIH-1 résistants à la lamivudine, porteurs de la mutation M184V uniquement. Les mutants M184V de la transcriptase inverse montrent une diminution de la sensibilité à la didanosine d'un facteur inférieur à 4 ; la signification clinique de ces données est inconnue. Les tests de sensibilité in vitro ne sont pas standardisés et les résultats peuvent varier en fonction de facteurs méthodologiques.

In vitro, la lamivudine présente une faible cytotoxicité sur les lymphocytes du sang circulant, sur les lymphocytes et monocytes-macrophages en lignée cellulaire continue et sur diverses cellules souches médullaires.

La résistance aux analogues de la thymidine (dont la zidovudine fait partie) est bien caractérisée et résulte de l'accumulation de mutations spécifiques successives (pouvant aller jusqu'à 6) au niveau des codons 41, 67, 70, 210, 215 et 219 de la transcriptase inverse du VIH. Les virus acquièrent une résistance phénotypique aux analogues de la thymidine du fait de l'association de mutations au niveau des codons 41 et 215 ou par l'accumulation d'au moins 4 de ces 6 mutations. Ces mutations de résistance aux analogues de la thymidine n'entraînent pas, à elles seules, une forte résistance croisée aux autres nucléosidiques, ce qui autorise l'utilisation ultérieure de n'importe quel autre inhibiteur de la transcriptase inverse disponible sur le marché.

Deux profils de mutations induisant des résistances à plusieurs médicaments, le premier caractérisé par des mutations au niveau des codons 62, 75, 77, 116 et 151 de la transcriptase inverse du VIH et le second impliquant une mutation T69S avec insertion de six paires de bases à la même position, entraînent une résistance phénotypique à l'AZT ainsi qu'aux autres INTI disponibles sur le marché ; ces deux profils de résistance à plusieurs analogues nucléosidiques ont pour conséquence de limiter fortement le choix des futures options thérapeutiques.

Expérience clinique :

Au cours des essais cliniques, il a été démontré que l'association de la lamivudine à la zidovudine diminue la charge virale VIH-1 et augmente le taux de lymphocytes CD4. Les données d'évolution clinique de la maladie montrent que la lamivudine associée à la zidovudine diminuent de façon significative le risque de progression de la maladie et le taux de mortalité.

La lamivudine et la zidovudine ont été largement utilisées dans les thérapies antirétrovirales en association à d'autres agents antirétroviraux de la même classe (INTI) ou d'autres classes (IP, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse).

Les traitements associant plusieurs médicaments antirétroviraux dont la lamivudine se sont montrés efficaces chez les patients non préalablement traités par antirétroviral ainsi que chez les patients porteurs de virus avec une mutation M184V.

Des études cliniques ont montré que la lamivudine associée à la zidovudine retarde l'émergence des souches résistantes à la zidovudine chez les personnes sans traitement antirétroviral préalable. Chez les sujets traités par lamivudine et zidovudine, co-administrées ou non à d'autres traitements antirétroviraux, et déjà porteurs de virus avec une mutation M184V, l'apparition des mutations à l'origine de résistances à la zidovudine et la stavudine a également été retardée (TAMs : Thymidine Analogue Mutations).

La relation entre la sensibilité in vitro du VIH à l'association lamivudine/zidovudine et la réponse clinique au traitement est encore à l'étude.

La lamivudine à une posologie de 100 mg en une prise par jour s'est montrée efficace chez l'adulte pour le traitement de l'infection chronique par le virus de l'hépatite B (pour plus de renseignements concernant les études cliniques, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de la lamivudine).

Cependant, pour le traitement de l'infection par le VIH, seule une posologie de 300 mg par jour (en association avec d'autres médicaments antirétroviraux) s'est montrée efficace.

La lamivudine n'a pas été spécifiquement étudiée chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB.

Absorption : La lamivudine et la zidovudine sont bien absorbées au niveau du tractus gastro-intestinal.

Chez l'adulte, la biodisponibilité de la lamivudine administrée par voie orale est comprise entre 80 et

85 %, et celle de la zidovudine entre 60 et 70 %.

Une étude a comparé la bioéquivalence entre LAMIVUDINE ZIDOVUDINE, comprimé et lamivudine 150 mg comprimé / zidovudine 300 mg comprimé pris simultanément. L'effet de la prise de nourriture sur le taux et la vitesse d'absorption a aussi été étudié. Une bioéquivalence a été démontrée entre LAMIVUDINE ZIDOVUDINE, comprimé et lamivudine 150 mg / zidovudine 300 mg donnés séparément chez le sujet à jeun.

Suite à l'administration d'une dose unique de LAMIVUDINE ZIDOVUDINE, comprimé à des volontaires sains, les valeurs moyennes de Cmax de la lamivudine et de la zidovudine sont respectivement de 1,6 μg/ml (coefficient de variation / CV : 32 %) et 2,0 μg/ml (CV : 40 %), et les valeurs correspondantes de l'Aire Sous la Courbe (ASC) de 6,1 μg.h/ml (CV : 20 %) et 2,4 μg.h/ml (CV : 29 %). Les valeurs médianes de Tmax mesurées pour la lamivudine et la zidovudine sont respectivement de 0,75 h (0,50 - 2,00) et de 0,50 h (0,25 - 2,00). Le taux d'absorption (Aire Sous Courbe : ASC) de la lamivudine et de la zidovudine ainsi que les estimations de leur demi-vie après administration de LAMIVUDINE ZIDOVUDINE, comprimé chez le sujet non à jeun sont similaires aux données mesurées chez le sujet à jeun, bien que la vitesse d'absorption (Cmax, Tmax) soit légèrement ralentie. En conséquence, LAMIVUDINE ZIDOVUDINE, comprimé peut être administré en dehors ou au cours des repas.

Il n'est pas attendu d'impact sur la qualité pharmaceutique, ni par conséquent de modification de l'effet clinique, suite à l'administration de comprimés écrasés et mélangés à une petite quantité de nourriture semi-solide ou de liquide. Cette conclusion est basée sur les données physicochimiques et pharmacocinétiques, en supposant que le patient ingère immédiatement la totalité du comprimé écrasé.

Distribution : Après injection intraveineuse de lamivudine et de zidovudine, le volume moyen de distribution est de respectivement 1,3 l/kg et 1,6 l/kg. Aux doses thérapeutiques, la lamivudine présente une pharmacocinétique linéaire. La liaison de la lamivudine à l'albumine plasmatique est faible (< 36 % de liaison à l'albumine sérique, in vitro). La liaison de la zidovudine aux protéines plasmatiques est de 34 à 38 %. Des interactions mettant en jeu un déplacement des sites de liaison sont peu probables avec LAMIVUDINE ZIDOVUDINE ZENTIVA.

Un certain nombre d'observations montre que la lamivudine et la zidovudine traversent la barrière hémato-méningée et diffusent dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). Deux à quatre heures après administration orale, le rapport moyen des concentrations LCR/sérum de la lamivudine et de la zidovudine est respectivement d'environ 0,12 et 0,50. La relation entre l'importance réelle de la pénétration de la lamivudine dans le SNC et un bénéfice clinique n'est pas connue.

Biotransformation : La lamivudine est peu métabolisée. Elle est essentiellement éliminée par excrétion rénale sous forme inchangée. La possibilité d'interactions métaboliques médicamenteuses avec la lamivudine est faible en raison d'un métabolisme hépatique limité (5-10 %) et d'un faible taux de liaison protéique.

Le composé 5'-glucuroconjugué de la zidovudine est le principal métabolite retrouvé au niveau plasmatique et urinaire. Il représente environ 50 à 80 % de la dose administrée et excrétée par voie rénale. Un autre métabolite de la zidovudine, le 3'-amino 3'-déoxythymidine (AMT), a été identifié après administration par voie intraveineuse.

Elimination : La demi-vie d'élimination de la lamivudine est comprise entre 5 et 7 heures. La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d'environ 0,32 l/h/kg, avec une élimination essentiellement rénale (>70 %) par le système de transport cationique. Des études chez l'insuffisant rénal ont montré que l'élimination de la lamivudine était altérée en cas d'atteinte de la fonction rénale.

La posologie doit être diminuée chez les patients ayant une clairance de la créatinine ≤ 50 ml/min .

Après administration intraveineuse de la zidovudine, la demi-vie terminale moyenne est de 1,1 heure et la clairance systémique moyenne est de 1,6 l/h/kg. La clairance rénale de la zidovudine est de l'ordre de 0,34 l/h/kg, indiquant une filtration glomérulaire et un mécanisme de sécrétion tubulaire active au niveau rénal. Les concentrations de zidovudine sont augmentées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Pharmacocinétique chez l'enfant :

Chez les enfants âgés de plus de 5-6 mois, le profil pharmacocinétique de la zidovudine est similaire à celui observé chez l'adulte. La zidovudine est bien absorbée au niveau intestinal et, à tous les niveaux de posologie étudiés chez l'adulte et l'enfant, la biodisponibilité était comprise entre 60-74 % avec une moyenne de 65 %. Les valeurs de Css_max étaient de 4,45 μM (1,19 μg/ml) après administration, sous forme de solution buvable, d'une dose de zidovudine de 120 mg/m² de surface corporelle, et de 7,7 μM (2,06 μg/ml) à la posologie de 180 mg/m2 de surface corporelle. Des doses de 180 mg/m2 de surface corporelle administrées quatre fois par jour chez l'enfant permettent d'obtenir une exposition systémique similaire (ASC24h : 40,0 μM.h ou 10,7 μg.h/ml) à celle de doses de 200 mg administrées six fois par jour chez l'adulte (40,7 μM.h ou 10,9 μg.h/ml).

Chez 6 enfants infectés par le VIH, âgés de 2 à 13 ans, les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques de la zidovudine ont été évalués alors que les patients recevaient une dose de zidovudine de 120 mg/m2 trois fois par jour, puis de nouveau, après passage à une posologie de 180 mg/m2 deux fois par jour. Les expositions systémiques (ASC journalière et Cmax) plasmatiques avec le schéma posologique en deux prises par jour étaient équivalentes à celles obtenues avec la même dose totale journalière, mais administrée en trois prises par jour [Bergshoeff, 2004].

En général, la pharmacocinétique de la lamivudine chez les enfants est comparable à celle observée chez les adultes. Cependant, la biodisponibilité absolue était réduite à approximativement 55-65 % chez les enfants âgés de moins de 12 ans. De plus, la clairance systémique était supérieure chez les enfants plus jeunes, et diminuait avec l'âge, pour atteindre vers l'âge de 12 ans des valeurs proches de celles chez l'adulte. En raison de ces différences, la posologie recommandée de lamivudine chez les enfants (âgés de plus de trois mois et pesant moins de 30 kg) est de 4 mg/kg deux fois par jour. Cette posologie permettra d'atteindre une valeur moyenne d'ASC0-12 allant approximativement de 3 800 à 5 300 ng.h/ml. Des résultats récents montrent que, chez l'enfant de moins de 6 ans, l'exposition peut être réduite d'environ 30 % comparé aux autres tranches d'âge. Des données complémentaires liées à cette problématique sont attendues. Pour le moment, les données disponibles ne suggèrent pas que la lamivudine soit moins efficace dans cette tranche d'âge.

Pharmacocinétique pendant la grossesse :

Les paramètres pharmacocinétiques de la lamivudine et de la zidovudine sont similaires à ceux des femmes non enceintes.

Des effets indésirables ont été rapportés lors du traitement de l'infection par le VIH avec la lamivudine et la zidovudine, pris séparément ou en association. Pour la plupart, les responsabilités respectives de la lamivudine, de la zidovudine, des nombreux autres médicaments utilisés et de l'infection par le VIH, n'ont pu être formellement déterminées.

LAMIVUDINE ZIDOVUDINE STRAVENCON résulte de l'association de la lamivudine et de la zidovudine. La nature et la sévérité des effets indésirables associés à chacun des constituants de LAMIVUDINE ZIDOVUDINE STRAVENCON sont donc prévisibles. Aucune toxicité additionnelle n'a été observée après administration concomitante des deux produits.

Des cas d'acidose lactique, parfois fatale, associée habituellement à une hépatomégalie importante et à une stéatose hépatique, ont été observés après administration d'analogues nucléosidiques .

Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale et viscérale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétro-cervical (bosse de bison).

Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que des hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie .

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des cas d'affections autoimmunes (telle que la maladie de Basedow) ont également été rapportés dans un contexte de restauration immunitaire ; toutefois, le délai de survenue rapporté varie davantage, et ces évènements peuvent survenir plusieurs mois après l'initiation du traitement .

Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue .

Lamivudine :

Les effets indésirables considérés comme pouvant être imputables au traitement sont listés ci-dessous par classe organe et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) et très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque catégorie, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent : Neutropénie et anémie (toutes deux parfois sévères), thrombocytopénie.

Très rare : Aplasie érythrocytaire.

Affections du système nerveux

Fréquent : Céphalées, insomnie.

Très rare : Neuropathie périphérique (ou paresthésies).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : Toux, symptômes au niveau nasal.

Affections gastro-intestinales

Fréquent : Nausées, vomissements, douleur ou crampes abdominales, diarrhée.

Rare : Pancréatite. Elévation de l'amylasémie.

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent : Elévation transitoire des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT).

Rare : Hépatite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : Eruption cutanée, alopécie.

Rare : Angioedème.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent : Arthralgies, troubles musculaires.

Rare : Rhabdomyolyse.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent : Fatigue, malaise, fièvre.

Zidovudine :

Le profil des effets indésirables semble comparable chez l'adulte et chez l'adolescent. Les effets indésirables les plus sévères sont : anémie (pouvant nécessiter des transfusions), neutropénie et leucopénie. Ces effets sont plus fréquents aux posologies élevées (1200 à 1 500 mg/j) et chez les patients à un stade avancé de la maladie (spécialement chez les patients présentant une insuffisance médullaire avant traitement), et particulièrement chez les sujets ayant un taux de lymphocytes CD4 inférieur à 100/mm3 .

L'incidence des neutropénies est également supérieure chez les sujets ayant de faibles taux de neutrophiles, d'hémoglobine et de vitamine B12 à l'initiation du traitement par la zidovudine.

Les effets indésirables considérés comme pouvant être imputables au traitement sont listés ci-dessous par classe organe et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) et très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque catégorie, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent : Anémie, neutropénie et leucopénie.

Peu fréquent : Thrombocytopénie et pancytopénie (avec hypoplasie médullaire)

Rare : Aplasie érythrocytaire.

Très rare : Anémie aplasique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare : Acidose lactique en l'absence d'hypoxémie, anorexie.

Affections psychiatriques

Rare : Anxiété et dépression.

Affections du système nerveux

Très fréquent : Céphalées.

Fréquent : Vertiges.

Rare : Insomnie, paresthésies, somnolence, baisse de l'acuité intellectuelle, convulsions.

Affections cardiaques

Rare : Cardiomyopathie.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquent : Dyspnée.

Rare : Toux.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent : Nausées.

Fréquent : Vomissements, douleur abdominale et diarrhée.

Peu fréquent : Flatulences.

Rare : Pigmentation de la muqueuse buccale, altération du goût et dyspepsie. Pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Fréquent : Elévation des enzymes hépatiques et de la bilirubinémie.

Rare : Anomalies hépatiques telles qu'hépatomégalie sévère avec stéatose.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent : Eruption cutanée et prurit.

Rare : Pigmentation des ongles et de la peau, urticaire et sueurs.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent : Myalgies.

Peu fréquent : Myopathie.

Affections du rein et des voies urinaires

Rare : Pollakiurie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Rare : Gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent : Malaise.

Peu fréquent : Fièvre, douleur généralisée et asthénie.

Rare : Frissons, douleur thoracique et syndrome pseudo-grippal.

Les données disponibles des essais contrôlés contre placebo et des essais en ouvert montrent que l'incidence des nausées et des autres événements indésirables fréquemment rapportés décroît progressivement, au cours des premières semaines de traitement par la zidovudine.

L'administration de la zidovudine est contre-indiquée en cas de troubles hématologiques sévères : taux de neutrophiles bas (< 0,75 x 10⁹/l) ou taux d'hémoglobine anormalement bas (< 7,5 g/dl soit 4,65 mmol/l). L'utilisation de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE SANDOZ 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable est donc contre-indiquée chez ces patients .

Grossesse

En règle générale, l'utilisation des antirétroviraux pour traiter l'infection par le VIH chez les femmes enceintes, et par conséquent réduire le risque de transmission verticale du VIH chez le nourrisson, nécessite de prendre en compte les données obtenues chez l'animal ainsi que l'expérience clinique acquise avec les antirétroviraux chez les femmes enceintes. Dans le cas présent, l'utilisation de la zidovudine chez les femmes enceintes, suivie du traitement des nouveau-nés, réduit significativement le taux de transmission materno-foetale du VIH. Un nombre important de données chez la femme enceinte prenant de la lamivudine ou de la zidovudine n'a pas mis en évidence d'effet malformatif (données issues de plus de 3000 grossesses exposées à chacune de ces substances actives au cours du premier trimestre, parmi lesquelles plus de 2000 grossesses ont été exposées à la fois à la lamivudine et à la zidovudine). Sur la base du nombre important de données disponibles, le risque malformatif est peu probable dans l'espèce humaine.

Les substances actives de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE SANDOZ 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable peuvent inhiber la réplication cellulaire de l'ADN et la zidovudine a montré un effet carcinogène transplacentaire dans une étude chez l'animal . La pertinence clinique de ces résultats est inconnue.

Dans le cas d'une grossesse survenant chez une patiente co-infectée par le virus de l'hépatite B et traitée par un médicament contenant de la lamivudine tel que LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE SANDOZ 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable, la possibilité d'une récidive de l'hépatite à l'arrêt de la lamivudine devra être prise en considération.

Dysfonctionnement mitochondrial : il a été démontré que les analogues nucléosidiques ou nucléotidiques entraînent, in vitro et in vivo, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH et exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques .

La lamivudine et la zidovudine sont toutes deux excrétées dans le lait maternel à des concentrations analogues à celles obtenues dans le sérum. En règle générale, quelles que soient les circonstances, il est recommandé aux mères infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant afin d'éviter la transmission post-natale du VIH.

Fécondité

Aucun effet délétère de la zidovudine et de la lamivudine sur la fécondité n'a été mis en évidence dans les études réalisées chez le rat mâle et femelle. Aucune donnée n'est disponible quant à leur effet sur la fécondité chez la femme. Chez l'homme, la zidovudine s'est révélée sans effet sur le nombre, la morphologie et la mobilité des spermatozoïdes.

Symptômes

Peu de cas de surdosage ont été rapportés à ce jour pour l'association lamivudine/zidovudine. Excepté les effets indésirables préalablement mentionnés, aucun symptôme ou signe spécifique n'a été identifié suite à un surdosage aigu à la zidovudine ou à la lamivudine. Aucun décès n'est survenu et l'évolution a toujours été favorable.

Traitement

En cas de surdosage, une surveillance médicale avec un éventuel traitement symptomatique est nécessaire . La lamivudine étant dialysable, une hémodialyse continue peut être réalisée en cas de surdosage, bien que cela n'ait pas été étudié. L'hémodialyse et la dialyse péritonéale semblent n'avoir qu'un effet limité sur l'élimination de la zidovudine, mais facilite l'élimination du métabolite glucuroconjugué. Pour plus de détails, il est conseillé de se référer à chacun des résumés des caractéristiques du produit concernant la lamivudine et la zidovudine.

LAMIVUDINE ZIDOVUDINE STRAVENCON est l'association de lamivudine et de zidovudine ; par conséquent, les interactions médicamenteuses identifiées pour chacune de ces substances actives considérées individuellement s'appliquent à LAMIVUDINE ZIDOVUDINE STRAVENCON. Les études cliniques n'ont pas montré d'interaction cliniquement significative entre la lamivudine et la zidovudine.

La zidovudine est principalement métabolisée par l'UDP-glucuronyltransférase (UGT) ; la coadministration d'inducteurs ou d'inhibiteurs de l'UGT pourrait modifier l'exposition à la zidovudine.

La lamivudine est excrétée par voie rénale. La sécrétion tubulaire active de la lamivudine dans les urines se fait par l'intermédiaire du système de transport cationique organique (TCO) ; la coadministration de lamivudine et d'inhibiteurs du système TCO ou de médicaments néphrotoxiques peut augmenter l'exposition à la lamivudine.

La lamivudine et la zidovudine ne sont pas significativement métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 (tels que CYP 34A, CYP 2C9 ou CYP 2D6) et n'ont pas d'action inhibitrice ou inductrice sur ce système enzymatique. Par conséquent, le risque d'interactions avec les antiretroviraux inhibiteurs de la protéase, les inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse et les autres médicaments métabolisés par les principales enzymes du cytochrome P450 est faible.

Les études d'interaction ont été réalisées uniquement chez l'adulte. La liste ci-dessous, bien que non exhaustive, est représentative des classes étudiées.

Abréviations : ↑ = Augmentation ; ↓ = Diminution ; ↔ = Pas de changement significatif ; ASC = Aire Sous la Courbe de la concentration en fonction du temps ; Cmax= concentration maximale observée ; CL/F=clairance orale apparente.

Une aggravation de l'anémie due à la ribavirine a été rapportée lorsque la zidovudine fait partie du traitement de l'infection par le VIH, bien que le mécanisme exact reste à élucider. L'utilisation concomitante de la ribavirine et de la zidovudine n'est pas recommandée en raison d'une augmentation du risque d'anémie . Il doit être envisagé de remplacer la zidovudine au sein de la combinaison d'antirétroviraux utilisée pour le traitement, si elle fait déjà partie du traitement de l'infection par le VIH. Ceci s'avère particulièrement important chez les patients ayant des antécédents connus d'anémie induite par la zidovudine.

L'administration concomitante, en particulier lors d'un traitement d'attaque, de médicaments potentiellement néphrotoxiques ou myélosuppresseurs (tels que pentamidine par voie générale, dapsone, pyriméthamine, cotrimoxazole, amphotéricine, flucytosine, ganciclovir, interféron, vincristine, vinblastine et doxorubicine) peut également accroître le risque de survenue d'effets indésirables liés à la zidovudine. Dans le cas où un traitement concomitant par LAMIVUDINE ZIDOVUDINE STRAVENCON et l'un de ces médicaments s'avère nécessaire, une surveillance attentive de la fonction rénale et des paramètres hématologiques devra être instaurée et, si besoin, la dose de l'un ou de plusieurs de ces médicaments devra être réduite.

Des données limitées issues des essais cliniques n'indiquent pas d'augmentation significative du risque d'effets indésirables liés à la zidovudine co-administrée avec le cotrimoxazole (voir ci-dessus les informations sur les interactions liées à la lamivudine et au cotrimoxazole), la pentimidine en aérosol, la pyriméthadine et l'aciclovir aux doses utilisées en prophylaxie.

Les mises en garde et précautions d'emploi relatives à la lamivudine et à la zidovudine sont mentionnées ci-dessous. Aucune mise en garde ni précaution d'emploi complémentaire n'existe pour LAMIVUDINE / ZIDOVUDINE SANDOZ 150 mg / 300 mg, comprimé pelliculé sécable.

Au cas où un ajustement posologique s'avère nécessaire, il est recommandé d'administrer séparément la lamivudine et la zidovudine . Le médecin traitant devra alors se référer au résumé des caractéristiques de chaque spécialité pharmaceutique.

L'utilisation concomitante de stavudine et de zidovudine doit être évitée .

Infections opportunistes

L'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible sous LAMIVUDINE / ZIDOVUDINE SANDOZ 150 mg / 300 mg, comprimé pelliculé sécable, comme avec les autres traitements antirétroviraux. Une surveillance clinique adaptée, par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH, demeure donc nécessaire.

Transmission du VIH :

Les patients doivent être informés qu'à ce jour, il n'a pas été démontré de prévention du risque de transmission sexuelle ou sanguine du virus sous traitement antirétroviral, y compris par LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE SANDOZ 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable. Les précautions appropriées doivent donc être maintenues.

Effets indésirables hématologiques

Une anémie, une neutropénie ou une leucopénie (généralement secondaire à la neutropénie) peuvent survenir chez les patients traités par la zidovudine. Ces effets indésirables sont plus fréquents aux posologies les plus élevées de zidovudine (1200-1500 mg/jour) et chez les patients avec insuffisance médullaire avant le traitement, en particulier à un stade avancé de l'infection par le VIH. Par conséquent, les paramètres hématologiques devront être surveillés avec soin chez les patients traités par LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE SANDOZ 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable . Ces troubles hématologiques ne sont généralement pas observés avant 4 à 6 semaines de traitement. Chez les patients symptomatiques à un stade avancé de la maladie, il est généralement conseillé de réaliser un contrôle hématologique au moins tous les 15 jours pendant le premier trimestre de traitement puis tous les mois.

Chez les patients traités à un stade précoce de la maladie, les effets indésirables hématologiques sont peu fréquents. Suivant l'état du patient, la surveillance hématologique peut être moins fréquente, mensuelle ou trimestrielle, par exemple. En cas d'anémie sévère ou de myélosuppression survenant lors du traitement par LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE SANDOZ 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable, ou en cas d'insuffisance médullaire préexistante (taux d'hémoglobine < 9 g/dl (5,59 mmol/l) ou taux de neutrophiles inférieur à 1,0 x 10⁹/l) , une adaptation posologique de la zidovudine peut être recommandée. Dans ce cas, et sachant qu'une adaptation posologique de LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE SANDOZ 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable n'est pas possible, l'administration séparée de la lamivudine et de la zidovudine est recommandée. Le médecin devra alors se référer au résumé des caractéristiques correspondant à chaque spécialité pharmaceutique.

Pancréatite

De rares cas de pancréatite ont été observés chez des patients traités par la lamivudine ou par la zidovudine. Cependant, les responsabilités respectives du traitement antirétroviral et de l'évolution de l'infection par le VIH n'ont pas pu être formellement établies. Le traitement par LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE SANDOZ 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable doit être interrompu immédiatement en cas de signes cliniques ou biologiques évocateurs de pancréatite.

Acidose lactique

Une acidose lactique, associée habituellement à une hépatomégalie et à une stéatose hépatique, a été rapportée après administration d'analogues nucléosidiques. Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) incluent des troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), une sensation de malaise général, une perte d'appétit, une perte de poids, des symptômes respiratoires (respiration rapide et/ou profonde) ou neurologiques (incluant un déficit moteur).

L'acidose lactique entraîne une mortalité élevée et peut être associée à une pancréatite, une insuffisance hépatique ou une insuffisance rénale.

L'acidose lactique apparaît généralement après quelques, voire plusieurs, mois de traitement.

Le traitement par analogues nucléosidiques devra être interrompu en cas d'hyperlactatémie symptomatique et d'acidose métabolique/lactique, d'hépatomégalie évolutive, ou d'élévation rapide des transaminases.

L'administration d'analogues nucléosidiques se fera avec une prudence particulière chez tous les patients (notamment les femmes obèses) ayant une hépatomégalie, une hépatite ou tout autre facteur de risque connu d'atteinte hépatique et stéatose hépatique (y compris certains médicaments ou l'alcool). Les patients co-infectés par le virus de l'hépatite C et traités par un interféron-alpha et la ribavirine sont particulièrement exposés.

Les patients à risque élevé devront faire l'objet d'une étroite surveillance.

Dysfonctionnement mitochondrial

Il a été démontré que les analogues nucléosidiques et nucléotidiques entraînent, in vitro et in vivo, des atteintes mitochondriales plus ou moins sévères. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables sont souvent transitoires. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, y compris les enfants séronégatifs pour le VIH, devra faire l'objet d'un suivi clinique et biologique et d'un bilan approfondi à la recherche d'un éventuel dysfonctionnement mitochondrial devant tout signe ou symptôme évocateur. Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-fœtale du VIH.

Lipodystrophie

Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés, chez les patients infectés par le VIH, à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie). Les conséquences à long terme de ces événements ne sont actuellement pas connues. Le mécanisme à l'origine de ces anomalies n'est pas complètement élucidé. L'hypothèse d'une relation entre lipomatose viscérale et inhibiteurs de protéase (IP) d'une part, et lipoatrophie et inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) d'autre part, a été émise. Le risque de lipodystrophie est majoré par des facteurs individuels tels qu'un âge plus avancé et par des facteurs liés au traitement, tels qu'une plus longue durée du traitement antirétroviral avec les anomalies métaboliques qui lui sont associés. L'examen clinique doit comporter une évaluation des signes physiques de redistribution des graisses. Une attention particulière devra être portée aux dosages effectués à jeun des lipides plasmatiques et de la glycémie. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en clinique de manière appropriée .

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumonies à Pneumocystis jiroveci (anciennement connues sous le nom de pneumonies à Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Atteinte hépatique

Si la lamivudine est utilisée concomitamment pour le traitement de l'infection par le VIH et par le virus de l'hépatite B, des informations supplémentaires sur l'utilisation de la lamivudine dans le traitement de l'hépatite B sont disponibles dans le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de la lamivudine.

La tolérance et l'efficacité de la zidovudine n'ont pas été établies chez les patients ayant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique.

Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des événements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.

Si le traitement par LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE SANDOZ 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable est interrompu chez des patients co-infectés par le virus de l'hépatite B, il est recommandé de procéder à une surveillance régulière de la fonction hépatique et des marqueurs de la réplication du VHB pendant 4 mois, l'interruption de la lamivudine pouvant entraîner une exacerbation de l'hépatite.

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement devra être envisagé.

Patients co-infectés par le virus de l'hépatite C

L'utilisation concomitante de ribavirine et de zidovudine n'est pas recommandée en raison d'un risque accru d'anémie .

Ostéonécrose

L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE SANDOZ 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable ne doit pas être pris avec un autre médicament contenant de la lamivudine ou un médicament contenant de l'emtricitabine.