Résumé des caractéristiques du médicament - ZIDOVUDINE

ZIDOVUDINE ARROW est prescrit dans le cadre d'une multithérapie antirétrovirale chez les adultes et les enfants infectés par le Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH).

La chimioprophylaxie par ZIDOVUDINE ARROW est indiquée chez la femme enceinte séropositive pour le VIH (après 14 semaines de grossesse) pour prévenir la transmission materno-fœtale du VIH et dans le cadre d'une prophylaxie primaire de l'infection par le VIH chez le nouveau-né.

Mode d'action

La zidovudine est un agent antirétroviral très actif in vitro contre les rétrovirus, dont le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

La zidovudine est phosphorylée en dérivé monophosphate (MP) par la thymidine kinase cellulaire dans les cellules infectées et non infectées. La phosphorylation ultérieure de la zidovudine-MP en dérivé diphosphate (DP), puis triphosphate (TP), est catalysée respectivement par la thymidylate kinase cellulaire et par les kinases non spécifiques. La zidovudine-TP agit en tant qu'inhibiteur et substrat de la transcriptase inverse virale. La formation d'ADN proviral est bloquée par l'incorporation de la zidovudine-MP dans la chaîne et l'arrêt consécutif de la chaîne. La zidovudine triphosphate est environ 100 fois plus inhibitrice vis-à-vis de la transcriptase inverse du VIH que vis-à-vis de l'ADN polymérase cellulaire alpha.

Virologie clinique

La relation entre la sensibilité in vitro du VIH à la zidovudine et la réponse clinique au traitement font toujours l'objet de recherches. Les essais portant sur la sensibilité in vitro n'ont pas été standardisés et c'est la raison pour laquelle les résultats peuvent varier en fonction des facteurs méthodologiques. Une diminution de la sensibilité in vitro à la zidovudine a été rapportée pour les isolats du VIH chez les patients ayant reçu un traitement prolongé par zidovudine. Les informations disponibles indiquent que dans le cadre du traitement d'une infection VIH à un stade précoce, la fréquence et le degré de réduction de la sensibilité in vitro sont notoirement inférieurs aux valeurs obtenues dans le cadre du traitement de l'infection à un stade avancé.

La réduction de la sensibilité avec l'émergence de souches résistantes à la zidovudine limite l'utilité clinique de la monothérapie par zidovudine. Les données cliniques, obtenues dans le cadre d'études cliniques, indiquent que la zidovudine, particulièrement en association avec la lamivudine ainsi qu'avec la didanosine ou la zalcitabine, entraîne une réduction significative du risque de progression de la maladie et de la mortalité. L'utilisation d'un inhibiteur de protéase associé à la zidovudine et à la lamivudine a montré un bénéfice complémentaire, sur l'association zidovudine et lamivudine seule, en retardant la progression de la maladie et en améliorant le taux de survie.

L'efficacité antivirale in vitro des associations d'antirétroviraux fait l'objet de recherches. Les études cliniques et in vitro portant sur l'association de la zidovudine et de la lamivudine indiquent que les isolats de virus résistant à la zidovudine peuvent devenir sensibles à la zidovudine lorsqu'ils acquièrent simultanément une résistance à la lamivudine. En outre, il a été cliniquement établi que la zidovudine associée à la lamivudine retarde l'émergence de la résistance à la zidovudine chez les patients naïfs d'antirétroviraux.

Dans certaines études in vitro, il a été établi que la zidovudine exerce une action additive ou synergique avec un certain nombre d'agents anti-VIH tels que la lamivudine, la didanosine et l'interféron alpha, inhibant la reproduction du VIH en culture cellulaire. Les études in vitro sur les trithérapies par analogues de nucléosides ou deux analogues de nucléosides et un inhibiteur de protéase ont cependant démontré une plus grande efficacité, dans le cadre de l'inhibition des effets cytopathiques induits par le VIH-1, que les monothérapies et les bithérapies.

La résistance aux analogues de thymidine (dont la zidovudine fait partie) est très caractéristique et apparaît par l'accumulation successive de mutations spécifiques de la transcriptase inverse du VIH, jusqu'à un nombre de six, aux codons 41, 67, 70, 210, 215 et 219. Les virus acquièrent une résistance phénotypique aux analogues de thymidine par l'association de mutations aux codons 41 et 215 ou par l'accumulation d'au moins quatre parmi les six mutations. Ces mutations de résistance aux analogues de thymidine isolées ne provoquent pas de forte résistance croisée à l'un des autres nucléosides, permettant ainsi l'utilisation consécutive d'un autre inhibiteur de transcriptase inverse.

Il existe deux profils de mutations conférant une résistance à plusieurs médicaments: le premier est caractérisé par des mutations de la transcriptase inverse du VIH aux codons 62, 75, 77, 116 et 151 et le second présente une mutation T69S avec insertion de six paires de bases à la même position, entraînant une résistance phénotypique à la zidovudine ainsi qu'aux autres inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Chacun de ces deux profils de mutations de résistance à plusieurs analogues de nucléosides limite de manière significative les futures options thérapeutiques.

Lors de l'étude US ACTG076, il a été montré que la zidovudine a réduit le taux de transmission materno-fœtale du VIH-1 (taux d'infection de 23 % dans le groupe placebo versus 8% dans le groupe zidovudine) en cas d'administration (100 mg cinq fois par jour) aux femmes enceintes séropositives pour le VIH (de la 14^ème à la 34^ème semaine de la grossesse) et à leurs nouveaux -nés (2 mg/kg toutes les 6 heures) jusqu'à 6 semaines après leur naissance. Dans le cadre de l'étude 1998 Thailand CDC, réalisée sur une durée plus courte, un traitement par zidovudine seule (300 mg deux fois par jour) de la 36^ème semaine de la grossesse jusqu'à son terme, a également réduit le taux de transmission materno-fœtale (taux d'infection de 19 % dans le groupe placebo versus 9 % dans le groupe zidovudine). Ces données et les données obtenues à partir d'une étude publiée comparant divers traitements par zidovudine destinés à prévenir la transmission materno-fœtale du VIH démontrent que les traitements réalisés sur une courte durée (à partir de la 36^ème semaine de la grossesse) sont moins efficaces que les traitements maternels réalisés sur une plus longue durée (de la 14^ème à la 34^ème semaine de la grossesse) dans la réduction de la transmission périnatale du VIH.

ADULTES

Absorption

La zidovudine est bien absorbée au niveau des intestins et, à toutes les posologies étudiées, la biodisponibilité était de 60-70 %. D'après une étude de bioéquivalence, les valeurs moyennes (CV %) à l'état d'équilibre C[ss]_max, C[ss]_min, et AUC[ss] chez 16 patients ayant reçu 300 mg de zidovudine en comprimés deux fois par jour étaient de 8,57 (54 %) µmol/l (2,29 µg/ml), 0,08 (96 %) µmol/l (0,02 µg/ml), et 8,39 (40 %) h. µmol/l (2,24 h.µg/ml) respectivement.

Distribution

D'après les études réalisées avec de la zidovudine par voie intraveineuse, la demi-vie plasmatique terminale moyenne était de 1,1 heures, la clairance corporelle totale moyenne de 27,1 ml/min/kg et le volume apparent de distribution de 1,6 litres/kg.

Chez les adultes, le rapport des concentrations moyennes liquide céphalo-rachidien/ plasma obtenu 2 à 4 heures après l'administration de la zidovudine a été estimé à environ 0,5. Les données indiquent que la zidovudine traverse le placenta et est présente dans le liquide amniotique et le sang du fœtus. La zidovudine a également été détectée dans le sperme et dans le lait maternel.

La fixation protéique dans le plasma est relativement faible (34 à 38 %) et les interactions des médicaments impliquant un déplacement du site de liaison ne sont pas attendues.

Métabolisme

La zidovudine est principalement éliminée par conjugaison hépatique sous forme d'un métabolite glucuronoconjugué inactif. Le métabolite 5' glucuronoconjugué de la zidovudine est le principal métabolite dans le plasma et l'urine, responsable de l'élimination par excrétion rénale de 50 à 80 % de la dose administrée. Le 3'-amino-3'-déoxythymidine (AMT) a été identifié comme un métabolite de la zidovudine après administration par voie intraveineuse.

Excrétion

La clairance rénale de la zidovudine est très nettement supérieure à la clairance de la créatinine, indiquant une importante sécrétion tubulaire.

ENFANTS

Absorption

Chez les enfants âgés de 5 à 6 mois, le profil pharmacocinétique de la zidovudine est similaire au profil observé chez les adultes. La zidovudine est bien absorbée au niveau des intestins et, à toutes les posologies étudiées, sa biodisponibilité était de 60-74%, avec une moyenne de 65 %. Les valeurs de Css_max étaient de 4,45 µmol/l (1,19 µg/ml) pour une posologie de 120 mg de zidovudine (en solution)/m² de surface corporelle et de 7,7 µmol/l (2,06 µg/ml) à 180 mg/m² de surface corporelle. Chez des enfants, des posologies de 180 mg/m² administrés quatre fois par jour ont produit une exposition systémique similaire (AUC à 24 heures 40,0 h.µmol/l ou 10,7 h.µg/ml) à celle observée pour une posologie de 200 mg administrés six fois par jour à des adultes (40,7 h.µmol/l ou 10,9 h.µg/ml).

Distribution

Après administration intraveineuse, la demi-vie plasmatique terminale moyenne et la clairance corporelle totale étaient respectivement de 1,5 heure et 30,9 ml/min/kg.

Chez les enfants, le rapport des concentrations moyennes liquide céphalo-rachidien/plasma observé 0,5 à 4 heures après administration orale de zidovudine était compris entre 0,52 et 0,85, et atteignait 0,87, 1 à 5 heures après administration intraveineuse en perfusion d'une heure. Lors d'une perfusion intraveineuse continue, le rapport des concentrations moyennes liquide céphalo-rachidien/plasma à l'état d'équilibre était de 0,24.

Métabolisme

Le principal métabolite est le 5'-glucuronoconjugué. Après un traitement par voie intraveineuse, 29 % de la dose ont été retrouvés inchangés dans l'urine et 45 % excrétés sous forme glucoronoconjuguée.

Excrétion

La clairance rénale de la zidovudine est très nettement supérieure à la clairance de la créatinine, indiquant une importante sécrétion tubulaire.

Les données disponibles sur les propriétés pharmacocinétiques chez les nouveaux -nés et les jeunes enfants indiquent une réduction de la glucuronoconjugaison de la zidovudine ainsi qu'une augmentation de la biodisponibilité, une réduction de la clairance et une augmentation de la demi-vie chez les enfants de moins de 14 jours. Ensuite, les propriétés pharmacocinétiques étaient similaires à celles observées chez les adultes.

Grossesse

Les propriétés pharmacocinétiques de la zidovudine ont été étudiées chez huit femmes au cours du troisième trimestre de leur grossesse. Aucune accumulation du médicament n'a été constatée au cours de la grossesse. Les propriétés pharmacocinétiques de la zidovudine étaient similaires à celles observées chez les femmes non enceintes et chez les hommes. En raison de la transmission passive du médicament à travers le placenta, les concentrations de zidovudine dans le plasma de l'enfant à la naissance étaient comparables à celles observées dans le plasma de la mère à l'accouchement.

Personnes âgées

Aucune donnée spécifique n'est disponible sur les propriétés pharmacocinétiques de la zidovudine chez les personnes âgées.

Insuffisance rénale

Les données relatives aux propriétés pharmacocinétiques de la zidovudine chez les patients atteints d'insuffisance rénale sont limitées .

Insuffisance hépatique

Les données relatives aux propriétés pharmacocinétiques de la zidovudine chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sont limitées .

Le profil des effets indésirables semble être le même chez l'adulte et chez l'enfant. Les effets indésirables les plus graves sont l'anémie (qui peut nécessiter des transfusions), la neutropénie et la leucopénie. Ces effets apparaissent plus fréquemment aux posologies les plus élevées (1200 à 1500 mg/jour) et chez les patients à un stade avancé du VIH (plus particulièrement en cas d'appauvrissement de la moelle osseuse avant le traitement) et, plus spécifiquement, chez les patients dont la numération des cellules CD4 est inférieure à 100/mm³. La réduction de la dose ou l'arrêt du traitement peut s'avérer nécessaire .

L'incidence de la neutropénie a également augmenté chez les patients dont les niveaux sériques de neutrophiles, d'hémoglobine et de vitamine B12 étaient faibles au début du traitement par zidovudine.

Les effets suivants ont été rapportés chez les patients traités par zidovudine.

Les effets indésirables considérés comme pouvant être imputables au traitement sont cités dans la liste suivante, par classe d'organes et par fréquence absolue.

Evaluation des fréquences:

Très fréquent (≥ 1/10),

Fréquent (≥ 1/100 à <1/10),

Peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100),

Rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000),

Très rare (<1/10 000),

Indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections cardiaques

Rares: cardiomyopathie.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: anémie, neutropénie et leucopénie.

Peu fréquents: pancytopénie avec hypoplasie de la moelle osseuse, thrombocytopénie.

Rares: aplasie de globules rouges purs.

Très rares: anémie aplastique.

Affections du système nerveux

Très fréquents: céphalée.

Fréquents: vertiges.

Rares: convulsions, baisse de vigilance, insomnie, paresthésie, somnolence.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Peu fréquents: dyspnée.

Rares: toux.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: nausées.

Fréquents: vomissements, diarrhée et douleurs abdominales.

Peu fréquents: flatulences.

Rares: pancréatite, pigmentation des muqueuses buccales, altération du goût et dyspepsie.

Affections du rein et des voies urinaires

Rares: pollakiurie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquents: éruptions et prurit.

Rares: urticaire, pigmentation des ongles et de la peau et sudation.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquents: myalgie.

Peu fréquents: myopathie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rares: acidose lactique en l'absence d'hypoxémie, anorexie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: malaise.

Peu fréquents: asthénie, fièvre et douleur généralisée.

Rares: douleur thoracique et syndrome pseudo-grippal, frissons.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: augmentation des enzymes hépatiques dans le sang et de la concentration en bilirubine.

Rares: troubles hépatiques tels que hépatomégalie sévère avec stéatose.

Affections des organes de reproduction et du sein

Rares: gynécomastie.

Affections psychiatriques

Rares: anxiété et dépression.

Les données disponibles à partir des études contrôlées contre placebo et des études ouvertes indiquent que l'incidence des nausées et autres effets indésirables fréquemment rapportés décroît régulièrement au cours du temps pendant les premières semaines du traitement par zidovudine.

Effets indésirables de la zidovudine dans le cadre de la prévention de la transmission materno-fœtale:

Dans le cadre d'une étude contrôlée contre placebo, l'ensemble des effets cliniques indésirables et des anomalies biologiques étaient les mêmes chez les femmes des groupes zidovudine et placebo. Cependant, une anémie bénigne à modérée a été observée plus fréquemment avant le terme chez les femmes traitées par zidovudine.

Dans le cadre de la même étude, les concentrations d'hémoglobine des nouveau-nés exposés à la zidovudine pour cette indication étaient très légèrement inférieures à celles des nouveau-nés du groupe placebo, sans qu'une transfusion ne s'avère toutefois nécessaire. L'anémie a régressé dans les 6 semaines après la fin du traitement par zidovudine. D'autres effets cliniques indésirables et anomalies biologiques étaient similaires dans les groupes zidovudine et placebo. Les éventuelles conséquences sur le long terme d'une exposition in utero et du nouveau-né à la zidovudine demeurent inconnues.

Des cas d'acidose lactique, parfois mortels, généralement associés à une hépatomégalie et à une stéatose hépatique sévères, ont été rapportés lors de l'administration d'analogues de nucléosides .

La multithérapie antirétrovirale a été associée à une redistribution de la masse graisseuse corporelle (lipodystrophie) chez les patients séropositifs pour le VIH et, notamment, à la perte de la graisse sous-cutanée périphérique et du visage, l'augmentation de la graisse intra-abdominale et viscérale, l'hypertrophie des seins et l'accumulation de la graisse dorsocervicale (« bosse de bison »).

La multithérapie antirétrovirale a été associée à des anomalies métaboliques telles que l'hypertriglycéridémie, l'hypercholestérolémie, la résistance à l'insuline, l'hyperglycémie et l'hyperlactatémie .

Les patients séropositifs atteints d'une immunodéficience sévère au moment de l'initiation de la multithérapie antirétrovirale peuvent présenter une réaction inflammatoire aux infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles .

Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque généralement reconnus, atteints d'une infection VIH avancée ou exposés à long terme à une multithérapie antirétrovirale. La fréquence de ces cas reste inconnue .

Hypersensibilité à la zidovudine ou à l'un des excipients.

ZIDOVUDINE ARROW ne doit pas être administré aux patients dont le nombre de neutrophiles est anormalement bas (inférieur à 0,75 x 10⁹/litre) ou dont le taux d'hémoglobine est anormalement bas (inférieur à 7,5 g/décilitre ou 4,65 mmol/litre).

ZIDOVUDINE ARROW est contre-indiqué chez les nouveaux-nés souffrant d'hyperbilirubinémie nécessitant un traitement autre qu'une photothérapie ou dont le niveau de transaminases est plus de cinq fois supérieur à la valeur limite supérieure normale.

Grossesse

Des cultures virales pratiquées sur des cellules de nouveau-nés ont démontré que l'utilisation de zidovudine chez la femme enceinte après 14 semaines de grossesse, avec traitement consécutif du nouveau-né, réduit de manière significative le taux de transmission materno-fœtale du VIH.

Les résultats des études pivotales américaines contrôlées contre placebo indiquent que la zidovudine réduit le taux de transmission materno-fœtale d'environ 70 %. La numération des cellules CD4 des femmes enceintes de cette étude se situait entre 200 et 1818/mm³ (médiane du groupe traité: 560/mm³) et leur traitement a commencé entre 14 et 34 semaines de grossesse. Aucune indication clinique n'avait été formulée pour un traitement par zidovudine, et leurs nouveau-nés ont reçu un traitement par zidovudine jusqu'à l'âge de 6 semaines.

La décision de réduire le risque de transmission materno-fœtale du VIH devrait s'appuyer sur une évaluation des bénéfices et des risques potentiels. Il convient d'avertir les femmes enceintes qui envisagent de suivre un traitement par zidovudine lors de leur grossesse afin de prévenir la transmission du VIH à leur enfant que, dans certains cas, la transmission peut survenir malgré le traitement.

L'efficacité de la zidovudine dans la réduction de la transmission materno-fœtale chez les femmes ayant préalablement suivi un traitement prolongé par zidovudine ou d'autres médicaments antirétroviraux ou chez les femmes infectées par des souches de VIH avec une sensibilité réduite à la zidovudine demeure inconnue.

Les éventuelles conséquences sur le long terme d'une exposition in utero et du nouveau-né à la zidovudine demeurent inconnues.

Sur la base de la cancérogenèse / mutagenèse animale, le risque de cancérogénicité chez l'homme ne peut être exclu . La pertinence de ces observations chez l'enfant infecté et non infecté exposé à la zidovudine est inconnue. Il convient toutefois de rapporter ces observations aux femmes enceintes qui envisagent de prendre de la zidovudine pendant leur grossesse.

Compte tenu du nombre limité de données disponibles sur l'utilisation générale de zidovudine chez les femmes enceintes, la zidovudine ne devrait être utilisée avant la 14^ème semaine de la grossesse que lorsque les bénéfices potentiels pour la mère et le fœtus sont plus importants que les risques potentiels. Les études réalisées sur des rats et des lapins gravides recevant un traitement par zidovudine par voie orale à des doses de 450 et 500 mg/kg/jour respectivement pendant la majeure partie de l'organogenèse n'ont révélé aucune tératogénicité. Une augmentation statistiquement significative de la résorption fœtale chez les rats recevant 150 à 450 mg/kg/jour et chez les lapins recevant 500 mg/kg/jour a cependant été observée.

Une étude distincte, dont les résultats ont été rapportés par la suite, a démontré que l'administration de 3 000 mg/kg/jour, une dose très proche de la dose orale létale médiane (3 683 mg/kg), provoquait chez le rat une toxicité maternelle marquée ainsi qu'une augmentation des malformations fœtales. Lors de cette étude, aucune tératogénicité n'a été observée pour les doses les plus faibles (600 mg/kg/jour ou moins).

Fertilité

La zidovudine n'a pas altéré la fertilité des rats mâles ou femelles ayant reçu jusqu'à 450 mg/kg/jour par voie orale. Il n'existe aucune donnée relative aux effets de la zidovudine sur la fertilité féminine. Chez l'homme, aucun effet de la zidovudine sur la numération, la morphologie ou la mobilité des spermatozoïdes n'a été établi.

Les experts de santé recommandent que les femmes infectées par le VIH n'allaitent pas leurs enfants afin d'éviter la transmission du VIH. Après l'administration d'une dose unique de 200 mg de zidovudine à des femmes séropositives pour le VIH, la concentration moyenne de zidovudine était la même dans le lait et dans le sérum maternel. Le médicament et le virus passant dans le lait maternel, il est dès lors recommandé aux mères prenant de la zidovudine de ne pas allaiter leur enfant.

Symptômes et signes

Aucun symptôme ni signe spécifique n'ont été identifiés à la suite d'un surdosage aigu de zidovudine en-dehors des symptômes et signes figurant dans la liste des effets indésirables tels que fatigue, céphalée, vomissements et troubles hématologiques occasionnels. Selon un rapport concernant la prise d'une quantité indéterminée de zidovudine par un patient avec une concentration sérique de zidovudine correspondant à un surdosage de plus de 17 g, aucune séquelle clinique, biochimique ou hématologique n'a été constatée à court terme.

Traitement

Il convient de surveiller attentivement tout signe de toxicité chez les patients et de leur administrer un traitement symptomatique approprié.

L'hémodialyse et la dialyse péritonéale ont démontré un effet limité sur l'élimination de la zidovudine, mais contribuent à améliorer l'élimination des métabolites glucuronoconjugués.

Les données disponibles, bien que limitées, suggèrent que la co-administration de zidovudine et de rifampicine réduit l'AUC (aire sous la courbe de concentration plasmatique) de la zidovudine de 48 % ± 34 %. Cela peut entraîner une perte partielle ou totale de l'efficacité de la zidovudine. L'utilisation concomitante de rifampicine et de zidovudine doit être évitée .

L'association de zidovudine et stavudine est antagoniste in vitro. L'utilisation concomitante de stavudine et de zidovudine doit être évitée .

La probénécide accroît l'AUC de la zidovudine de 106 % (fourchette entre 100 et 170 %). Les patients recevant ces deux médicaments doit faire l'objet d'une surveillance particulière d'une éventuelle toxicité hématologique.

Une faible augmentation de la C_max (28 %) a été observée pour la zidovudine en cas d'administration concomitante de lamivudine. L'exposition globale (AUC) n'a pas été significativement modifiée. La zidovudine n'a aucun effet sur les propriétés pharmacocinétiques de la lamivudine.

Les concentrations sanguines de phénytoïne ont été diminuées chez certains patients recevant de la zidovudine, et une concentration augmentée a été observé chez un seul patient. Ces observations suggèrent que les concentrations de phénytoïne doivent être surveillées attentivement chez les patients recevant les deux médicaments.

Dans le cadre d'une étude pharmacocinétique, la co-administration de zidovudine et d'atovaquone a diminué la clairance de la zidovudine après administration orale provoquant une augmentation de 35 % ± 23 % de l'AUC de la zidovudine. Le mode d'interaction est inconnu et du fait que des concentrations plus élevées d'atovaquone peuvent être obtenues à l'aide d'atovaquone en solution buvable, il est possible que des modifications plus importantes des valeurs AUC pour la zidovudine soient induites lorsque l'atovaquone est administré sous forme de solution buvable. Compte tenu du nombre limité de données disponibles, la signification clinique de ces observations demeure inconnue.

Il a été démontré que l'acide valproïque, le fluconazole ou la méthadone, en cas de co-administration avec la zidovudine, augmentent son AUC tout en réduisant sa clairance. Compte tenu du nombre limité de données disponibles, la signification clinique de ces observations reste à déterminer. En cas d'utilisation concomitante de zidovudine et d'acide valproïque, de fluconazole ou de méthadone, les patients devront faire l'objet d'une surveillance particulière d'une éventuelle toxicité de la zidovudine.

Un traitement concomitant, plus spécifiquement un traitement aigu, comprenant des médicaments néphrotoxiques ou myélosuppresseurs (par exemple, pentamidine, dapsone, pyriméthamine, cotrimoxazole, amphotéricine, flucytosine, ganciclovir, interféron, vincristine, vinblastine et doxorubicine par voie systémique) est également susceptible d'accroître le risque d'effets indésirables de la zidovudine. Si un traitement concomitant par l'un de ces médicaments s'avère nécessaire, une attention particulière devra dès lors être portée à la surveillance de la fonction rénale et des paramètres hématologiques et, si nécessaire, la posologie d'un ou plusieurs médicaments devra être réduite.

Les informations limitées issues des essais cliniques n'indiquent pas d'augmentation significative du risque d'effets indésirables dû à l'utilisation concomitante de zidovudine et de cotrimoxazole, de pentadimine en aérosol, de pyriméthamine et d'aciclovir aux posologies couramment administrées dans le cadre d'une prophylaxie.

Les comprimés de clarithromycine réduisent l'absorption de la zidovudine. Cela peut être évité en séparant l'administration de zidovudine et de clarithromycine d'au moins deux heures.