Résumé des caractéristiques du médicament - LAMPRENE

LAMPRENE 100 mg, capsule molle est indiqué chez les adultes, adolescents (âgés de 15 ans et plus), enfants (âgés de 10 à 14 ans et âgés de moins de 10 ans).

Traitement des formes multibacillaires de la lèpre (maladie de Hansen) en association avec la dapsone et la rifampicine : index bacillaire ≥ 1+, soit 1 à 10 bacilles ou plus dans 100 champs à l'examen microscopique d'un prélèvement cutané ou, présence de plus de 5 lésions cutanées spécifiques.

Traitement de l'érythème noueux lépreux chronique ou corticodépendant.

La polychimiothérapie (association de clofazimine, rifampicine et de dapsone, notamment) est nécessaire pour prévenir l'apparition de souches résistantes de Mycobacterium leprae.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

Le rôle principal de la composante dapsone-clofazimine dans la polychimiothérapie administrée pour traiter la lèpre multibacillaire est d'assurer l'élimination des organismes mutants spontanés résistants à la rifampicine. Le nombre total de mutants spontanément résistants à la rifampicine chez les patients atteints de lèpre multibacillaire n'ayant jamais été traités auparavant est estimé être inférieur ou égal à 10⁴ organismes. Un traitement quotidien pendant 3 mois avec l'association dapsone-clofazimine élimine plus de 99,999% des Mycobacterium leprae viables, suggérant la probable élimination de tous les mutants spontanés résistants à la rifampicine en 3 à 6 mois de traitement grâce à la composante dapsone-clofazimine de la polychimiothérapie.

Chez l'Homme, la clofazimine exerce un effet bactériostatique sur Mycobacterium leprae (M. Leprae, bacille de Hansen). La clofazimine semble se lier de préférence à l'ADN de la mycobactérie : elle inhibe la réplication de l'ADN et la croissance de la bactérie.

Absorption

La clofazimine est absorbée relativement lentement.

La biodisponibilité de la clofazimine sous forme cristalline en suspension dans une cire huileuse est supérieure à 70% après une prise de 100 mg et diminue avec des doses supérieures.

Lorsque la clofazimine est prise après ingestion de nourriture, le pic plasmatique est atteint en 8 heures contre 12 heures à jeun (temps médian).

L'ingestion simultanée d'aliments augmente la biodisponibilité en termes d'aire sous la courbe de 60% et tend à augmenter le taux d'absorption. Après l'administration d'une dose unique de 200 mg au petit-déjeuner, les concentrations plasmatiques moyennes mesurées chez les sujets sains sont de 861 (± 289) pmol/g. Quand la clofazimine est administrée à jeun, le pic de concentration plasmatique diminue approximativement de 20%.

Lors d'administrations répétées de 50 et 100 mg de clofazimine une fois par jour, les concentrations plasmatiques minimales (avant la prise quotidienne) mesurées chez des patients après 42 jours de traitement ont été respectivement de 580 et 910 pmol/g.

L'état d'équilibre de ces concentrations n'est pas atteint pendant cette période.

Les ratios d'accumulation de la clofazimine à J42 après des doses journalières de 50 mg et 100 mg étaient respectivement de 9,88 et 11,61. Le temps estimé pour atteindre la concentration plasmatique à l'état d'équilibre chez des patients lépreux traités à la dose de 50 mg/j était de 70 jours.

Distribution

La clofazimine est fortement lipophile et s'accumule principalement dans le tissu adipeux et les macrophages du système réticulo-endothélial.

Après un traitement prolongé, la clofazimine a été détectée dans les organes, tissus et sécrétions corporelles suivantes : tissus adipeux sous cutanés, ganglions lymphatiques mésentériques, bile et vésicule biliaire, glandes surrénales, rate, intestin grêle, foie, tissus musculaires, os et peau mais jamais au niveau cérébral. La clofazimine ne semble pas passer la barrière hémato-encéphalique.

La clofazimine traverse la barrière placentaire et est excrétée dans le lait maternel, auquel elle peut donner une coloration rougeâtre.

Dans le sérum, la clofazimine se lie aux alpha- et, plus particulièrement aux bêta-lipoprotéines, cette liaison est saturable à une concentration proche de 10 mcg/mL (21 141 pmol/g). La clofazimine se lie de façon négligeable à la gamma-globuline ainsi qu'à l'albumine.

Biotransformation

Le métabolisme de la clofazimine chez l'Homme n'est pas complètement élucidé. Trois métabolites, dont deux glucuroconjugués ont été détectés dans les urines de patients traités.

Élimination

L'élimination de la clofazimine est lente. Chez le sujet sain après administration unique de 200 mg, la demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de la clofazimine a été de 10,6 (± 4,0) jours.

Chez des malades, après administration répétée de 50 et 100 mg/j, la demi-vie a été estimée aux alentours de 25 jours.

Sur la base de données pharmacocinétiques anciennes et de l'information restreinte qui peut en dériver, il peut être attendu que la clofazimine soit excrétée majoritairement dans la bile sous forme inchangée, puis dans les fèces, et que l'élimination rénale soit limitée.

Caractéristiques chez les populations particulières

Aucune donnée pharmacocinétique de la clofazimine n'est disponible chez les insuffisants rénaux et les insuffisants hépatiques, ni en fonction de l'âge.

Les effets indésirables sont présentés par Système Organe Classe et par fréquence en utilisant les catégories suivantes : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 2. Résumé des effets indésirables de la clofazimine

La pigmentation rougeâtre à brun foncé de la peau et des lésions lépreuses cutanées particulièrement chez les sujets à peau claire sur les zones découvertes, et la modification de la couleur des cheveux, sont réversibles, mais souvent la pigmentation cutanée ne disparaît complètement que plusieurs mois ou années après l'arrêt du traitement. Chez les sujets à peau noire, cette pigmentation peut prendre une couleur gris-noirâtre. Possibilité de pigmentation définitive sur d'anciennes lésions. La pigmentation de la cornée (pigmentation brune sous-épithéliale) est due à des dépôts de cristaux. Ce trouble est réversible à l'arrêt du traitement. Certains des effets indésirables de la clofazimine sont principalement liés à sa recapture par des tissus et organes .

En raison de la présence d'huile de soja, ce médicament est contre-indiqué en cas d'allergie à l'arachide ou au soja.

Grossesse

Il est généralement admis qu'au cours du traitement de la lèpre lors de la grossesse, les bénéfices de la polychimiothérapie (incluant LAMPRENE) sont largement supérieurs aux risques potentiels. De plus, compte tenu de l'exacerbation de la lèpre pendant la grossesse, l'OMS recommande de poursuivre la polychimiothérapie chez la femme enceinte.

La clofazimine traverse le placenta. Aucun effet tératogène n'a été observé chez l'animal mais des effets indésirables ont été rapportés chez le fœtus à des doses élevées.

Il n'existe pas de données cliniques permettant d'évaluer l'effet tératogène ou fœto-toxique dans l'espèce humaine. Une coloration brunâtre à rougeâtre et réversible en quelques mois a été observée chez le nouveau-né.

Allaitement

Les bénéfices d'une polychimiothérapie chez les mères allaitantes sont clairement supérieurs aux risques ; l'OMS recommande donc de poursuivre le traitement en période d'allaitement.

La clofazimine passe dans le lait maternel et une coloration de la peau peut apparaître chez l'enfant.

Fertilité

Des troubles de la fertilité ont été mis en évidence dans une étude réalisée chez des rates traitées par la clofazimine à la dose de 50 mg/kg/j .

Aucune recommandation particulière concernant le traitement par clofazimine chez les femmes en âge de procréer n'est justifiée au vu des données existantes.

Des cas de torsades de pointe avec un allongement du QT ont été rapportés à la suite d'un surdosage en clofazimine .

Il n'existe pas de données spécifiques concernant le traitement du surdosage par LAMPRENE.

Il est recommandé d'effectuer une vidange gastrique par vomissements provoqués ou lavage.

Un traitement symptomatique sera prescrit si nécessaire.

+ Rifampicine

La biodisponibilité de la rifampicine n'est pas affectée par la prise concomitante de clofazimine.

+ Bédaquiline

L'administration concomitante de clofazimine et de bédaquiline peut entraîner un allongement de l'intervalle QT. Par conséquent, la prudence est requise lors de l'administration concomitante, à des doses thérapeutiques, de bédaquiline et de clofazimine.

Observance du traitement

LAMPRENE ne doit jamais être administré en monothérapie pour traiter la lèpre. La polychimiothérapie est nécessaire pour prévenir l'apparition de souches résistantes de Mycobacterium leprae.

Les patients doivent être informés de l'importance d'une bonne observance du traitement prescrit pour prévenir l'apparition d'une résistance au traitement. Une administration irrégulière du traitement et une mauvaise observance peuvent retarder la guérison ou la rendre incomplète, le patient devenant alors une source de contamination. Une mauvaise observance peut à terme conduire au développement d'infirmités et à des déformations. À chaque fois que cela est possible, il est nécessaire de s'assurer que les patients non-observants sont correctement évalués, reçoivent une éducation sanitaire appropriée et que leur traitement est bien supervisé.

Les patients doivent être éduqués à reconnaître les signes d'une réaction au traitement et d'une rechute de la maladie à l'arrêt du traitement, et doivent être sensibilisés à l'importance d'informer rapidement le centre de soins dont ils dépendent, dès les premières manifestations de ces symptômes.

Réactions lépreuses

L'OMS recommande de ne jamais interrompre la polychimiothérapie lors de réactions lépreuses. Certaines données indiquent que la fréquence et la sévérité d'un ENL auraient tendance à diminuer chez les patients atteints de lèpre multibacillaire traités par polychimiothérapie. Ceci pourrait être lié aux propriétés anti-inflammatoires de la clofazimine. Néanmoins, des augmentations passagères et inexpliquées du nombre de réactions inverses ont aussi été observées chez des patients ayant une lèpre multibacillaire, le plus souvent au cours de la première année de traitement par une polychimiothérapie.

Les réactions lépreuses répondent habituellement de manière satisfaisante aux traitements anti-inflammatoires classiques (prednisolone).

Accumulation de la clofazimine

Le dépôt d'importantes quantités de clofazimine dans la muqueuse intestinale provoque des irritations à l'origine de troubles gastro-intestinaux (ex. : douleurs abdominales (parfois intermittentes), nausées, vomissements et diarrhées), d'intensité habituellement modérée, mais pouvant parfois être plus sévères en cas de posologie plus élevée (200-300 mg/j) et prolongée (plus de 6 mois). La clofazimine présente un profil de distribution hétérogène dans l'organisme et son élimination est lente. La clofazimine s'accumule principalement dans le tissu adipeux, le système réticulo-endothélial (macrophages, histiocytes et rate) et dans la peau. Les effets indésirables de la clofazimine sont principalement liés à sa recapture par les tissus et organes. C'est pourquoi l'administration de fortes doses sur de longues périodes doit être évitée. Des doses quotidiennes de LAMPRENE supérieures à 100 mg doivent être administrées le moins longtemps possible (<3 mois) et uniquement sous surveillance médicale étroite.

Après une administration prolongée de fortes doses, la clofazimine peut s'accumuler dans plusieurs organes, liquides corporels et tissus sous la forme de cristaux. Dans les viscères, les dépôts les plus importants se situent au niveau du jéjunum, puis de la rate. Le dépôt de cristaux dans les ganglions lymphatiques mésentériques, et/ou les histiocytes de la lamina propria de la muqueuse jéjunale, peut conduire à une obstruction intestinale. Des décès consécutifs à la survenue d'effets indésirables gastro-intestinaux ont été rapportés.

Si des troubles gastro-intestinaux surviennent pendant le traitement, il faut réduire la dose ou espacer les prises. Les symptômes peuvent régresser lentement à l'arrêt du traitement. En cas de diarrhée ou de vomissements persistants, il faut hospitaliser le malade.

Modification de la coloration de la peau

Les médecins devront être informés qu'une dyschromie cutanée due au LAMPRENE peut entraîner une dépression (2 cas de suicide dans un contexte dépressif ont été rapportés).

Les patients doivent être informés d'une possible coloration anormale de la conjonctive, du liquide lacrymal, de la sueur, des expectorations, des urines, des fèces, du sperme, du lait maternel, des cheveux et d'une coloration cutanée rougeâtre à brun foncé. Les patients devront être informés que la coloration cutanée est réversible mais cela peut prendre plusieurs mois ou années pour disparaître après l'arrêt du traitement par LAMPRENE.

Torsades de pointe et allongement de l'intervalle QT

Des cas de torsades de pointe avec un allongement du QT ont été rapportés chez des patients traités par la clofazimine à des doses supérieures aux doses habituellement recommandées ou en association avec des médicaments allongeant l'intervalle QT. La prudence est donc requise lors du traitement de ces patients. Chez les patients traités par la clofazimine à une posologie supérieure à celle habituellement recommandée ou de façon concomitante avec un médicament susceptible d'allonger l'intervalle QT, des ECG doivent être régulièrement réalisés afin de détecter les allongements du QT et les troubles du rythme cardiaque.

Autres

Ce médicament contient du « Parahydroxybenzoate » et peut provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).

Ce médicament contient de l'huile de soja et peut provoquer des réactions d'hypersensibilité (urticaire, choc anaphylactique).