Résumé des caractéristiques du médicament - LANSOPRAZOLE

Traitement prophylactique prolongé de l'œsophagite par reflux gastro-œsophagien,

Traitement prophylactique de l'ulcère gastrique et duodénal induits par les AINS chez les patients à risque nécessitant un traitement continu par les AINS, Le dosage à 15 mg doit être utilisé dans les indications précédentes.

Traitement de l'œsophagite par reflux gastro-œsophagien,

Traitement des ulcères duodénaux et gastriques,

Eradication de Helicobacter pylori en association à une antibiothérapie appropriée et prévention desrécidives des ulcères gastro-intestinaux chez les patients présentant des ulcères associés à une infection par H. pylori,

Syndrome de Zollinger-Ellison,

Traitement de l'ulcère gastro-duodénal bénin associé aux AINS chez les patients à risque nécessitant un traitement continu par les AINS

A quelques exceptions près, la dose de 30 mg doit être utilisée dans les indications précédentes

Le lansoprazole est un inhibiteur de la pompe à protons gastrique. Il permet d'inhiber le dernier stade de formation de l'acide gastrique en inhibant l'activité de la pompe à protons H H⁺/K⁺ ATPase au niveau des cellules pariétales de l'estomac. L'inhibition est réversible et dose-dépendante. Ses effets s'exercent à la fois sur les sécrétions d'acide gastrique basale et stimulée. Le lansoprazole se concentre dans les cellules pariétales et devient actif dans leur environnement acide et réagit avec le groupe sulfohydrique de la pompe à protons H⁺/K⁺ ATPase entraînant une inhibition de l'activité de l'enzyme.

Effet sur la sécrétion d'acide gastrique :

Le lansoprazole est un inhibiteur spécifique de la pompe à protons des cellules pariétales. Une dose orale unique de lansoprazole inhibe d'environ 80 % la sécrétion d'acide gastrique stimulée par la pentagastrine. Après administration quotidienne répétée pendant une période de sept jours, environ 90 % de la sécrétion gastrique est inhibée. Il a un effet semblable sur la sécrétion d'acide gastrique basale. Une administration orale unique de 30 mg réduit la sécrétion basale d'environ 70 % ; les symptômes des patients sont donc améliorés dès la première dose. Après 8 jours d'administration répétée, la réduction est d'environ 85 %. Un soulagement rapide des symptômes est obtenu avec une gélule (30 mg) par jour, et la plupart des patients présentant un ulcère duodénal guérissent en 2 semaines, les patients présentant un ulcère gastrique ou une œsophagite par reflux en 4 semaines. En réduisant l'acidité gastrique, le lansoprazole crée un environnement dans lequel les antibiotiques appropriés peuvent être efficaces contre H. pylori.

Pendant le traitement par des médicaments antisécrétoires, la concentration sérique de gastrine augmente en réaction à la diminution de la sécrétion acide. De même, le taux de CgA augmente à cause de la diminution de l'acidité gastrique. L'augmentation du taux de CgA peut interférer avec les tests réalisés pour l'exploration des tumeurs neuroendocrines.

D'après des données publiées, la prise d'inhibiteurs de la pompe à protons devrait être interrompue entre 5 jours et 2 semaines avant de mesurer le taux de CgA. Le but est de permettre un retour à la normale des taux de CgA qui auraient été artificiellement augmentés par la prise d'IPP.

Le lansoprazole est un racémique de deux énantiomères actifs quoi sont biotransformés en la forme active dans l'environnement acide des cellules pariétales. Etant donné que le lansoprazole est rapidement inactivé par l'acidité gastrique, il est administré per os sous forme gastrorésistante pour une absorption systémique.

Absorption et distribution

La biodisponibilité du lansoprazole administré en dose unique est élevée (80-90%). Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 1,5 à 2,0 heures. La prise alimentaire ralentit le taux d'absorption du lansoprazole et réduit sa biodisponibilité d'environ 50%. La liaison aux protéines plasmatiques est de 97%.

Des études ont montré que les comprimés orodispersibles délités dans une petite quantité d'eau et administrés via une seringue directement dans la bouche ont une biodisponibilité équivalente à celle du mode d'administration habituel.

Métabolisme et élimination

Le lansoprazole est principalement métabolisé par le foie et les métabolites sont excrétés à la fois par voie rénale et biliaire. Le métabolisme du lansoprazole est principalement catalysé par l'enzyme CYP2C19. L'enzyme CYP3A4 contribue également à son métabolisme. La demi-vie d'élimination du lansoprazole est comprise entre 1 et 2 heures après administration de doses uniques ou multiples à des sujets sains.

Il n'y a pas de preuve de l'accumulation du lansoprazole après administration de doses multiples à des sujets sains. Les dérivés, sulfone, sulfite et 5-hydroxyle du lansoprazole ont été identifiés dans le plasma. Ces métabolites ont une activité antisécrétoire faible ou inexistante.

Une étude avec du lansoprazole marqué au 14C indique qu'environ un tiers de la quantité administrée a été excrétée dans l'urine et deux tiers dans les fécès.

Pharmacocinétique chez les patients âgés

La clairance du lansoprazole est réduite chez les sujets âgés avec une demi-vie d'élimination augmentée approximativement de 50% à 100%. Les concentrations plasmatiques maximales ne sont pas augmentées chez les personnes âgées.

Pharmacocinétique chez les enfants

L'évaluation de la pharmacocinétique chez les enfants âgés de 1 à 17 ans a montré une exposition similaire à celle des adultes avec des doses de 15 mg pour ceux pesant moins de 30 kg et 30 mg pour ceux au-dessus. L'étude d'une dose de 17 mg/m² de surface corporelle ou de 1 mg/kg de poids corporel a montré une exposition comparable du lansoprazole chez les enfants âgés de 2-3 mois, à un an comparé aux adultes.

Une plus forte exposition au lansoprazole comparé aux adultes a été observé chez des enfants de moins de 2-3 mois avec des doses à la fois de 1 mg/kg et 0.5 mg/kg de poids corporel données en dose unique.

Pharmacocinétique chez les patients présentant une insuffisance hépatique

L'exposition au lansoprazole est doublée chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère et encore plus forte chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère.

Faibles métaboliseurs du CYP2C19

Le CYP2C19 est sujet à un polymorphisme génétique, et 2 à 6 % de la population, appelée métaboliseurs lents (ML), sont homozygotes pour une mutation allélique du CYP2C19 et présente donc un déficit en enzyme CYP2C19 active. L'exposition au lansoprazole est multipliée plusieurs fois chez les ML par rapport au métaboliseurs rapides (MR).

Les effets indésirables suivants ont été observés durant le traitement par le lansoprazole, aux fréquences suivantes: fréquent (>1/100, <1/10), peu fréquent (>1/1000, <1/100), rare (>1/10 000, <1/1000), très rare (<1/10 000) y compris cas isolés.

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Le lansoprazole ne doit pas être administré avec de l'atazanavir .

Phenylcétonurie, en raison de la présence d'aspartam.

Grossesse

Aucune donnée clinique n'est actuellement disponible sur l'exposition au lansoprazole pendant la grossesse. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire ou fœtal, l'accouchement ou le développement post-natal.

Par conséquent, l'utilisation du lansoprazole n'est pas recommandée pendant la grossesse.

L'excrétion du lansoprazole dans le lait maternel n'est pas connue. Les études chez l'animal ont montré que le lansoprazole était excrété dans le lait.

La décision de poursuivre /interrompre l'allaitement ou de poursuivre / interrompre le traitement par lansoprazole doit prendre en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement par lansoprazole pour la mère.

Des études sur la reproduction ont été réalisées chez le rat, à des doses orales allant jusqu'à 50 mg/kg (plus de 13 fois la dose recommandée chez l'homme en fonction de la surface corporelle) et n'ont révélé aucun effet délétère sur la fertilité des rats mâles ou femelles.

Les effets d'un surdosage par le lansoprazole chez l'homme ne sont pas connus (bien que la toxicité aiguë soit vraisemblablement faible) et par conséquent, aucune conduite à tenir concernant le traitement ne peut être précisée. Cependant, des doses quotidiennes allant jusqu'à 180 mg de lansoprazole per os et jusqu'à 90 mg de lansoprazole par voie intraveineuse ont été administrées au cours des essais cliniques sans entraîner d'effets indésirables significatifs.

Dans le cas d'un surdosage suspecté, le patient doit être surveillé. Le lansoprazole n'est pas significativement éliminé par hémodialyse. Si nécessaire, un lavage gastrique, l'utilisation de charbon ainsi qu'un traitement symptomatique sont recommandés en cas de besoin.

Les effets d'autres principes actifs sur le lansoprazole

+ Principes actifs inhibant l'iso-enzyme CYP2C19

Les principes actifs qui inhibent l'iso-enzyme CYP2C19 peuvent augmenter la concentration plasmatique de lansoprazole. La fluvoxamine, un inhibiteur de la CYP2C19, a multiplié par 4 les concentrations plasmatiques du lansoprazole.

+ Inhibiteurs de l'iso-enzyme CYP3A4

Etant donné que le lansoprazole est métabolisé par l'intermédiaire de l'iso-enzyme CYP3A4, des interactions avec des médicaments métabolisés par le même système enzymatique sont possibles.

Les principes actifs qui inhibent l'iso-enzyme CYP3A4 comme le kétoconazole, l'itraconazole, les inhibiteurs des protéases, les macrolides etc... peuvent augmenter les concentrations plasmatiques du lansoprazole.

Effets du lansoprazole sur d'autres principes actifs

+ Atazanavir

Il existe un risque d'échec thérapeutique en raison de la baisse des concentrations d'atazanavir. L'administration concomitante d'atazanavir et d'un inhibiteur de la pompe à protons est contre-indiquée .

+ Kétoconazole et itraconazole

L'absorption du kétoconazole et de l'itraconazole est accrue par l'acide gastrique au niveau du tractus gastro-intestinal. L'administration de lansoprazole peut entraîner des concentrations infra-thérapeutiques de kétoconazole et d'itraconazole et ces associations doivent donc être évitées. Le même phénomène peut se produire lors de l'utilisation concomitante de lansoprazole et d'autres principes actifs dont l'absorption dépend du pH.

+ Digoxine

L'administration concomitante de lansoprazole et de digoxine peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de digoxine. Chez les patients recevant de la digoxine, les taux plasmatiques doivent donc être surveillés et la dose de digoxine ajustée selon les besoins.

+ Médicaments métabolisés par l'iso-enzyme CYP3A4

Le lansoprazole peut induire une augmentation des concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par l'iso-enzyme CYP3A4. La prudence est recommandée lors de l'utilisation concomitante de lansoprazole et de médicaments métabolisés par cette enzyme.

+ Tacrolimus

La co-administration de lansoprazole augmente les concentrations plasmatiques de tacrolimus (un substrat de la CYP3A et de la P-gp). La prise de lansoprazole peut augmenter de 81 % l'exposition moyenne au tacrolimus. Il est recommandé de contrôler les concentrations plasmatiques de tacrolimus lors de l'instauration ou de l'arrêt d'un traitement concomitant par le lansoprazole.

+ Carbamazépine

Il est recommandé d'être prudent lors d'un traitement concomitant par la carbamazépine (un substrat de la CYP3A) et le lansoprazole. Cette association médicamenteuse peut entraîner une augmentation des concentrations de carbamazépine ainsi qu'une réduction des concentrations de lansoprazole.

+ Phénytoïne

Des études ont montré qu'il peut être nécessaire de réduire la dose de phénytoïne (un substrat de la CYP2C19 et de la CYP2C9) en cas d'administration concomitante de lansoprazole. Il est recommandé d'être prudent et de contrôler les concentrations plasmatiques de phénytoïne lors de l'instauration et de l'arrêt d'un traitement par le lansoprazole chez les patients sous phénytoïne, bien qu'aucune interaction cliniquement significative n'ait été rapportée entre ces deux substances.

+ Warfarine

La prudence et une surveillance plus étroite sont recommandées lors de l'institution et de l'arrêt d'un traitement par le lansoprazole chez les patients traités par la warfarine.

+ Théophylline

Le lansoprazole entraîne une réduction de 14 % des concentrations plasmatiques de théophylline. Chez certains patients, cette diminution peut avoir des conséquences cliniquement significatives. La prudence est de rigueur lors de l'association de ces deux principes actifs.

Des interactions cliniquement significatives entre le lansoprazole et les anti-inflammatoires non stéroïdiens ou le diazépam n'ont pas été démontrées. Cependant, aucune étude d'interaction formelle n'a été menée sur le lansoprazole et les AINS.

Les anti-acides et le sucralfate peuvent diminuer la biodisponibilité du lansoprazole. La prise de lansoprazole doit donc avoir lieu au moins une heure avant ou après ces médicaments.

Il a été montré in vitro, que le lansoprazole inhibait une protéine de transport, la glycoprotéine P (P-gp). Il n'est pas exclu que le lansoprazole intervienne dans le transport de certains médicaments par l'intermédiaire de cette protéine et provoque ainsi une augmentation des concentrations plasmatiques des substrats de la P-gp tels que la digoxine.

Il est recommandé d'être prudent lors de l'utilisation simultanée de lansoprazole et de principes actifs dont l'indice thérapeutique est étroit, puisque l'effet du lansoprazole sur le métabolisme d'autres médicaments n'a pas fait l'objet d'investigations complémentaires.

Le traitement de l'infection à Helicobacter pylori doit comprendre l'administration concomitante de lansoprazole et de deux antibiotiques. L'influence de cette administration concomitante n'a pas encore fait l'objet d'investigations plus poussées. Théoriquement, par précaution, il convient de prévoir une accentuation des interactions avec les autres médicaments. Il est donc recommandé de surveiller les concentrations sériques des autres médicaments utilisés pendant la première semaine du traitement d'éradication. Ceci concerne en particulier les médicaments également métabolisés par le système cytochrome P450.

Les interactions suivantes entre le lansoprazole et un/deux antibiotiques utilisés dans le traitement d'éradication ont été observées à ce jour:

* Les effets de la clarithromycine sur la pharmacocinétique du lansoprazole dépendent probablement du génotype CYP2C19 du patient. Les effets sont plus marqués chez les métaboliseurs lents que chez les métaboliseurs rapides.

La prise concomitante de nourriture diminue la biodisponibilité du lansoprazole: il est donc recommandé de prendre le lansoprazole avant le repas.

Tumeur gastrique maligne

Comme avec tous les autres traitements anti‑ulcéreux, la possibilité de tumeur gastrique maligne doit être écartée lors du traitement de l'ulcère gastrique avec le lansoprazole car ce dernier peut masquer les symptômes et retarder le diagnostic.

Administration concomitante d'inhibiteurs de la protéase du VIH

L'association de lansoprazole avec les inhibiteurs de protéases du VIH avec absorption pH‑dépendante tels que l'atazanavir et le nelfinavir n'est pas recommandée en raison de la diminution très importante de leur biodisponibilité .

Hypomagnésémie

Des cas d'hypomagnésémies sévères ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) tels que le lansoprazole pendant au moins trois mois et, dans la plupart des cas pendant un an. L'hypomagnésémie peut se manifester par des signes cliniques graves tels que fatigue, tétanie, bouffées délirantes, convulsions, sensations vertigineuses, arythmie ventriculaire, mais elle peut débuter de façon insidieuse et passer inaperçue. Chez la plupart des patients, l'hypomagnésémie s'est améliorée après supplémentation en magnésium et arrêt de l'IPP.

Chez les patients nécessitant un traitement prolongé ou en cas d'association des IPP avec de la digoxine ou avec des médicaments pouvant induire une hypomagnésémie (par exemple des diurétiques), un dosage du taux de magnésium sanguin doit être envisagé par les professionnels de santé avant de commencer le traitement par l'IPP puis régulièrement pendant le traitement.

Influence sur l'absorption de la vitamine B12

Le lansoprazole, comme tout antisécrétoire gastrique, peut diminuer l'absorption de la vitamine B12 (cyanocobalamine) en raison d'hypo- ou d'achlorhydrie. Ceci doit être pris en compte chez les patients disposant de réserves réduites ou présentant des facteurs de risque de diminution de l'absorption de la vitamine B12 lors de traitement au long cours ou si des symptômes cliniques sont observés.

Insuffisance hépatique

Le lansoprazole doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère ou modérée .

Infections bactériennes gastro-intestinales

Le traitement par IPP peut être associé à une augmentation du risque d'infection due à Clostridum difficile.

Une diminution de l'acidité gastrique due au lansoprazole peut augmenter les taux de bactéries normalement présentes dans le tractus gastro‑intestinal. Le traitement par lansoprazole peut conduire à une légère augmentation du risque d'infections gastro‑intestinales notamment dues à Salmonella et Campylobacter.

Eradication d'Helicobacter pylori

Chez les patients souffrant d'ulcères gastro‑duodénaux, la possibilité d'infection par H. pylori comme facteur étiologique doit être envisagée.

Si le lansoprazole est utilisé en association avec des antibiotiques pour le traitement d'éradication de H. pylori, alors les conditions d'utilisation de ces antibiotiques doivent également être suivies.

Traitement à long terme

En raison de données de sécurité d'emploi limitées chez les patients sous traitement d'entretien pendant plus d'un an, un suivi régulier du traitement et une évaluation approfondie du rapport bénéfice/risque doivent être régulièrement réalisés chez ces patients.

Colite

De très rares cas de colite ont été rapportés chez des patients sous lansoprazole. Par conséquent, dans le cas de diarrhée sévère et/ou persistante, l'arrêt du traitement doit être envisagé.

Administration concomitante d'AINS

Le traitement de la prévention d'ulcération peptique des patients nécessitant un traitement continu par AINS doit être limité aux patients à haut risque (exemple : antécédents d'hémorragie gastro‑intestinale, perforation ou ulcère, âge avancé, association médicamenteuse connue pour augmenter la probabilité d'apparition d'évènements indésirables des voies digestives hautes [exemple: corticoïdes ou anticoagulants], présence d'un facteur grave de co‑morbidité ou utilisation prolongée d'AINS aux doses maximales recommandées).

Risque de fracture osseuse

Les inhibiteurs de la pompe à protons, en particulier s'ils sont utilisés à fortes doses et sur une durée prolongée (> 1 an), peuvent augmenter modérément le risque de fracture de la hanche, du poignet et des vertèbres, principalement chez les patients âgés ou en présence d'autres facteurs de risque identifiés. Des études observationnelles suggèrent que les inhibiteurs de la pompe à protons peuvent augmenter le risque global de fracture de 10 à 40 %. Cette augmentation peut être en partie due à d'autres facteurs de risque. Les patients présentant un risque d'ostéoporose doivent être pris en charge conformément aux recommandations en vigueur, et recevoir un apport approprié en vitamine D et en calcium.

Lupus érythémateux cutané subaigu (LECS)

Les inhibiteurs de la pompe à protons sont associés à des cas très occasionnels de LECS. Si des lésions se développent, notamment sur les zones cutanées exposées au soleil, et si elles s'accompagnent d'arthralgie, le patient doit consulter un médecin rapidement et le professionnel de santé doit envisager d'arrêter LANSOPRAZOLE ALMUS. La survenue d'un LECS après traitement par un inhibiteur de la pompe à protons peut augmenter le risque de LECS avec d'autres inhibiteurs de la pompe à protons.

Interférence avec les tests de laboratoire

L'augmentation du taux de Chromogranine A (CgA) peut interférer avec les tests réalisés pour l'exploration des tumeurs neuroendocrines. Pour éviter cette interférence, le traitement par LANSOPRAZOLE ALMUS doit être interrompu au moins 5 jours avant de mesurer le taux de CgA . Si les taux de CgA et de gastrine ne se sont pas normalisés après la mesure initiale, les mesures doivent être répétées 14 jours après l'arrêt du traitement par inhibiteur de la pompe à protons.

Saccharose

Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase.