Résumé des caractéristiques du médicament - LEVODOPA BENSERAZIDE

Traitement symptomatique de la maladie de Parkinson.

La lévodopa, un acide aminé, est utilisée pour pallier le déficit en dopamine dans la maladie de Parkinson. Etant donné que 95 % au moins de la lévodopa administrée par voie orale est décarboxylée dans les organes autres que le cerveau (intestins, foie, reins, cœur, estomac), seule une fraction faible atteint le système nerveux central après l'administration de lévodopa en monothérapie. L'accumulation extracérébrale de dopamine et des substances adrénergiques correspondantes entraînent de nombreux effets indésirables gastro-intestinaux et cardiovasculaires lorsque la lévodopa est utilisée en monothérapie.

Aux doses thérapeutiques, le bensérazide, un inhibiteur de la décarboxylase, ne traverse la barrière hémato-encéphalique qu'en faibles quantités (moins de 6 % de la concentration plasmatique). L'administration concomitante de bensérazide inhibe presque totalement la décarboxylation périphérique de la lévodopa (en particulier dans la muqueuse intestinale). Par conséquent, la dose de lévodopa nécessaire pour induire un effet clinique comparable peut être réduite de près de 20 % par rapport à la dose en monothérapie. Les effets indésirables gastro-intestinaux et cardiovasculaires de l'accumulation périphérique de dopamine sont également fortement réduits.

Le bensérazide, l'un des composants de l'association, peut augmenter la concentration de prolactine, du fait de l'inhibition de la décarboxylation.

Absorption

La lévodopa est absorbée essentiellement dans l'intestin grêle proximal, quelque soit le niveau. La concentration plasmatique maximale est atteinte une heure environ après l'administration de la formulation à libération immédiate. Le pic plasmatique et l'ASC de la lévodopa augmentent de façon dose-dépendante dans la fourchette de doses allant de 50 mg à 200 mg.

Les aliments diminuent la vitesse et le taux d'absorption de la lévodopa. La C_max est diminuée d'environ 30 % et le T_max est multiplié par 2 ou 3 après l'ingestion d'un repas classique. L'absorption est diminuée d'environ 15 % lorsque la lévodopa est prise avec des aliments. L'absorption de la lévodopa est influencée par les modifications du délai de vidange gastrique.

Distribution

La lévodopa traverse la barrière hémato-encéphalique (BHE) par un mécanisme de transport saturable. Elle n'est pas liée aux protéines plasmatiques. Son volume de distribution est de 57 litres. L'ASC de la lévodopa dans le liquide céphalo-rachidien représente 12 % de l'ASC plasmatique.

Contrairement à la lévodopa, le bensérazide ne traverse pas la BHE aux doses thérapeutiques. Les concentrations les plus élevées de bensérazide sont observées dans les reins, les poumons, l'intestin grêle et le foie. Le bensérazide traverse la barrière placentaire.

Métabolisme

La lévodopa est métabolisée essentiellement par décarboxylation, O-méthylation, transamination et oxydation.

La principale voie métabolique est la décarboxylation en dopamine par la décarboxylase, un acide aminé aromatique. Ses principaux métabolites sont l'acide homovanillique et l'acide dihydroxyphénylacétique. La méthylation de la lévodopa en 3-O-méthyldopa par la COMT est une voie secondaire. La demi-vie d'élimination de la 3-O-méthyldopa est de 15 heures. Il se produit donc une accumulation de ce métabolite chez les patients qui reçoivent des doses thérapeutiques de Lévodopa/Bensérazide.

L'administration concomitante de lévodopa et de bensérazide diminue la décarboxylation périphérique. Cela se traduit par une augmentation des concentrations plasmatiques d'acides aminés (lévodopa, 3-O-méthyldopa) et une diminution des concentrations plasmatiques de catécholamines (dopamine, noradrénaline) et des acides à groupe phénylcarbonyle (acide homovanillique, acide dihydroxyphénylacétique).

Le bensérazide est hydrolysé en trihydroxybenzylhydrazine dans la muqueuse intestinale et le foie. Ce métabolite est un inhibiteur actif de l'acide aminé aromatique décarboxylase.

Elimination

Après l'inhibition de sa décarboxylation périphérique, la demi-vie d'élimination de la lévodopa est d'environ 1,5 heure. Elle est augmentée d'environ 25 % chez les patients parkinsoniens âgés (65 à 78 ans). La clairance de la lévodopa est de 430 ml/mn.

Le bensérazide est excrété presque totalement sous forme de métabolites. Les métabolites sont excrétés essentiellement dans l'urine (64 %) et dans une moindre mesure dans les fèces (24 %).

Biodisponibilité

La biodisponibilité absolue de la lévodopa est de 98 % en moyenne (intervalle 74 % - 112 %) lorsqu'elle est administrée en association avec le bensérazide pour inhiber la décarboxylase périphérique.

LEVODOPA/BENSERAZIDE TEVA ne doit pas être utilisé dans les cas suivants:

hypersensibilité à la lévodopa, au bensérazide ou à l'un des excipients;

hyperthyroïdie sévère, tachycardie ou phéochromocytome;

maladie endocrinienne, cardiaque, hépatique ou rénale sévère;

psychoses endogènes ou exogènes;

traitement par la réserpine ou par des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) non sélectifs . L'administration de ces IMAO doit être interrompue deux semaines au moins avant le début du traitement par LEVODOPA/BENSERAZIDE TEVA;

glaucome à angle fermé.

Grossesse

Les données disponibles concernant l'utilisation de LEVODOPA/BENSERAZIDE TEVA chez la femme enceinte sont insuffisantes. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction . Le risque potentiel pour l'embryon ou le fœtus n'est pas connu.

LEVODOPA/BENSERAZIDE TEVA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si les bénéfices attendus pour la mère sont supérieurs aux risques potentiels encourus par le fœtus. Il est préférable de différer l'administration de lévodopa après le premier trimestre; s'il est impossible de différer la mise en route du traitement ou en l'absence d'une autre option thérapeutique, une surveillance prénatale s'impose. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives fiables.

La lévodopa est excrétée dans le lait maternel en quantités importantes. Il a été démontré que la lactation est supprimée pendant le traitement par la lévodopa. L'innocuité de la lévodopa et du bensérazide chez le nourrisson n'est pas connue. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par LEVODOPA/BENSERAZIDE TEVA.

Symptômes d'un surdosage

Le surdosage est caractérisé par des symptômes ayant un profil d'événements indésirables plus sévère, essentiellement une augmentation des dyskinésies, une confusion, des hallucinations et des troubles du sommeil. Dans de rares cas, des nausées, des vomissements et des arythmies ont été observés après un surdosage par LEVODOPA/BENSERAZIDE TEVA.

Traitement d'un surdosage

Les mesures suivantes doivent être prises en cas de surdosage aigu par LEVODOPA/BENSERAZIDE TEVA: lavage gastrique immédiat, surveillance intensive, maintien des fonctions vitales et surveillance étroite de la fonction cardiaque. Les troubles du rythme cardiaque peuvent nécessiter l'administration d'agents antiarythmiques, par exemple des bêta-bloquants. Il n'existe pas d'antidote spécifique.

Interactions pharmacocinétiques

L'administration concomitante de trihexyphénidyle et de LEVODOPA/BENSERAZIDE TEVA diminue la vitesse d'absorption de la lévodopa.

Le sulfate ferreux diminue le pic plasmatique et l'aire sous la courbe (ASC) de la lévodopa de 30 à 50 %. Les modifications pharmacocinétiques observées pendant un traitement concomitant avec du sulfate ferreux semblent atteindre la significativité clinique chez certains, mais pas chez tous les patients.

Le métoclopramide augmente la vitesse d'absorption de la lévodopa.

Interactions pharmacodynamiques

Substances agissant sur le système moteur extrapyramidal

Les opiacés, les antihypertenseurs à base de réserpine et les neuroleptiques (à l'exception de la clozapine) peuvent diminuer l'effet de LEVODOPA/BENSERAZIDE TEVA. L'association de LEVODOPA/BENSERAZIDE TEVA et de neuroleptiques est contre-indiquée. Si elle est nécessaire, il convient d'administrer la dose minimale des deux produits.

+ IMAO

LEVODOPA/BENSERAZIDE TEVA ne doit pas être co-administré avec des inhibiteurs de la MAO non sélectifs. L'utilisation d'IMAO-B purs (par exemple la sélégiline, jusqu'à 10 mg par jour) ou d'IMAO-A sélectifs (par exemple le moclobémide) n'est pas contre-indiquée. Dans certains cas, la sélégiline peut augmenter l'effet antiparkinsonien de la lévodopa, sans induire d'interactions dangereuses.

L'administration concomitante d'inhibiteurs de la MAO-A et de la MAO-B est équivalente à l'action d'un inhibiteur non sélectif de la MAO. Ces associations ne doivent donc pas être administrées avec LEVODOPA/BENSERAZIDE TEVA.

L'administration concomitante d'inhibiteurs non sélectifs et irréversibles de la MAO (par exemple la tranylcypromine) peut provoquer une crise hypertensive qui peut durer jusqu'à deux semaines après l'arrêt de l'IMAO.

+ Antihypertenseurs

Une hypotension orthostatique symptomatique a été observée en cas d'administration d'associations de lévodopa et d'un inhibiteur de la décarboxylase à des patients recevant un traitement antihypertenseur. Il peut être nécessaire d'adapter la posologie de l'agent antihypertenseur.

+ Sympathomimétiques

LEVODOPA/BENSERAZIDE TEVA ne doit pas être administré avec des sympathomimétiques. L'association peut augmenter l'effet de l'agent sympathomimétique. Si cette association est nécessaire, la fonction cardiovasculaire doit être surveillée et la posologie de l'agent sympathomimétique doit être diminuée.

+ Autres antiparkinsoniens

LEVODOPA/BENSERAZIDE TEVA peut être associé à d'autres médicaments antiparkinsoniens connus (par exemple agonistes dopaminergiques, amantadine, anticholinergiques), en diminuant si nécessaire la posologie de LEVODOPA/BENSERAZIDE TEVA ou de l'autre médicament. En cas d'instauration d'un traitement adjuvant par un inhibiteur de la catéchol-O-méthyl transférase (COMT), il peut être nécessaire de diminuer la dose LEVODOPA/BENSERAZIDE TEVA. Les anticholinergiques ne doivent pas être arrêtés brutalement lorsqu'un traitement par LEVODOPA/BENSERAZIDE TEVA est instauré car l'effet de la lévodopa n'apparaît qu'après un certain temps.

+ Repas riches en protéines

Les repas riches en protéines peuvent diminuer l'effet de LEVODOPA/BENSERAZIDE TEVA.

Modifications des résultats des examens biologiques

LEVODOPA/BENSERAZIDE TEVA peut interagir avec plusieurs tests diagnostiques:

Dosages: catécholamine, créatinine, acide urique, glucose, phosphatase alcaline, sérum glutamate oxaloacétique transaminase (SGOT, aspartate transaminase, ASAT), sérum glutamate pyruvate transaminase (SGPT, alanine transaminase, ALAT), lactate déshydrogénase (LDH) et bilirubine;

Une augmentation des taux d'azote uréique du sang a été observée avec Lévodopa/Bensérazide;

Résultats faux positifs lors du dosage des corps cétoniques sur bandelette réactive (la réaction est inchangée si l'urine est portée à ébullition);

Résultats faux négatifs du dosage de la glycosurie par la méthode à la glucose oxydase;

Résultats faux positifs du test de Coombs.

LEVODOPA/BENSERAZIDE TEVA n'est pas indiqué dans le traitement des syndromes extrapyramidaux d'origine médicamenteux ou dûs à la Chorée de Huntington.

Il est recommandé de contrôler régulièrement les fonctions hépatique, hématopoïétique et rénale pendant un traitement de longue durée par LEVODOPA/BENSERAZIDE TEVA, et plus fréquemment en début de traitement.

La fonction circulatoire et l'électrocardiogramme (ECG) doivent être surveillés régulièrement chez les patients ayant des antécédents d'infarctus du myocarde, d'arythmies cardiaques ou de troubles coronariens.

Une surveillance étroite est nécessaire chez les patients ayant des antécédents d'hypotension orthostatique, en particulier au début du traitement. Un traitement peut être nécessaire en cas d'hypotension orthostatique symptomatique.

Les patients ayant des antécédents d'ulcère gastro-intestinal, de convulsions ou d'ostéomalacie doivent faire l'objet d'une surveillance particulièrement étroite.

L'administration prudente de LEVODOPA/BENSERAZIDE TEVA est possible chez des patients présentant un glaucome chronique à angle ouvert, si la pression intraoculaire est bien contrôlée. Il est recommandé de surveiller régulièrement la pression intraoculaire pendant le traitement.

La glycémie doit être contrôlée plus fréquemment chez les patients diabétiques et la posologie du traitement antidiabétique doit être adaptée en conséquence.

Tous les patients doivent être surveillés étroitement afin de détecter des modifications de l'état psychique et une dépression avec ou sans idées suicidaires. Une dépression peut survenir pendant le traitement par LEVODOPA/BENSERAZIDE TEVA, mais elle peut également être causée par la maladie sous-jacente.

Un comportement de jeu pathologique, une augmentation de la libido et une hypersexualité ont été décrites chez des patients parkinsoniens traités par des agonistes de la dopamine, y compris la lévodopa.

L'arrêt brutal de LEVODOPA/BENSERAZIDE TEVA après un traitement au long cours avec des médicaments contenant de la lévodopa peut provoquer un syndrome de sevrage de la lévodopa (« syndrome malin des neuroleptiques ») (avec hyperthermie, rigidité musculaire, troubles psychologiques dans certains cas et augmentation de la créatinine phosphokinase sérique) ou des crises akinétiques; ces syndromes peuvent être potentiellement fatales. Par conséquent, si elle est indiquée, la fenêtre thérapeutique de la lévodopa ne doit être effectuée qu'en milieu hospitalier.

LEVODOPA/BENSERAZIDE TEVA peut provoquer une fatigue et dans de rares cas, une somnolence diurne excessive et un endormissement soudain, parfois sans prodromes; les patients doivent donc être avertis d'être particulièrement prudents lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines.

Les patients ayant présenté une somnolence diurne excessive et des épisodes d'endormissement soudain doivent s'abstenir de conduire ou d'utiliser des machines dangereuses. Chez ces patients, une réduction de la posologie ou l'arrêt du traitement peuvent être envisagés .

Si une anesthésie générale doit être pratiquée, le traitement par LEVODOPA/BENSERAZIDE TEVA peut être poursuivi tant que le patient est autorisé à prendre des liquides et des médicaments par voie orale. Si le traitement par LEVODOPA/BENSERAZIDE TEVA doit être interrompu temporairement, il pourra être repris à la posologie antérieure dès que la consommation de liquides sera autorisée.

Lorsque le traitement a été interrompu pendant des durées plus longues, la posologie doit à nouveau être adaptée progressivement; dans de nombreux cas cependant, les patients peuvent revenir rapidement à leur dose thérapeutique antérieure.

Si un patient doit subir une intervention chirurgicale en urgence sans que le traitement par LEVODOPA/BENSERAZIDE TEVA ait été suspendu, l'halothane doit être évité pour l'anesthésie.

Des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir chez les sujets prédisposés.

L'expérience chez les patients de moins de 25 ans est limitée.

La prudence est recommandée en cas d'administration concomitante d'antipsychotiques inhibant les récepteurs dopaminergiques, notamment les antagonistes des récepteurs D2, les patients doivent être surveillés étroitement pour détecter une perte de l'effet antiparkinsonien ou une aggravation des symptômes parkinsoniens .

La lévodopa pourrait favoriser la survenue de mélanome malin. C'est pourquoi il est recommandé de ne pas utiliser LEVODOPA/BENSERAZIDE TEVA chez des patients ayant eu ou souffrant d'un mélanome malin.