Résumé des caractéristiques du médicament - LIPIDEM

Apport énergétique, dont une composante lipidique immédiatement disponible (triglycérides à chaîne moyenne) et des acides gras essentiels oméga-6 et oméga-3, dans le cadre d'une nutrition parentérale lorsque la nutrition orale ou entérale est impossible, insuffisante ou contre-indiquée.

LIPIDEM est indiqué chez l'adulte, les nouveau-nés prématurés ou nés à terme, les nourrissons, les enfants et les adolescents.

LIPIDEM est indiqué comme source de calories et d'acides gras polyinsaturés (« essentiels ») de la série oméga-6 et oméga-3 dans le cadre d'une nutrition parentérale. Ainsi, LIPIDEM contient des triglycérides à chaîne moyenne, de l'huile de soja (triglycérides à chaîne longue, essentiellement oméga-6) et des triglycérides composés d'acides gras oméga-3 (triglycérides à chaîne longue).

Les triglycérides à chaîne moyenne sont hydrolysés plus rapidement, éliminés plus rapidement de la circulation et oxydés de manière plus complète que les triglycérides à chaîne longue. Ils constituent par conséquent un substrat énergétique privilégié, particulièrement en cas de troubles de la dégradation et/ou de l'utilisation des triglycérides à chaîne longue, par ex. en cas de déficit en lipoprotéine lipase, de déficit en cofacteurs de la lipoprotéine lipase, de déficit en carnitine et d'altération du système de transport carnitine-dépendant.

Plus précisément, les acides gras polyinsaturés à chaîne longue oméga-3 sont des précurseurs des eicosanoïdes anti-inflammatoires. Ils réduisent la production de cytokines pro-inflammatoires à partir de l'acide arachidonique et augmentent la production de cytokines anti-inflammatoires à partir de l'acide eicosapentaénoïque et de l'acide docosahexaénoïque. Ceci peut être bénéfique pour les patients susceptibles de développer un état hyperinflammatoire et un sepsis.

Seuls les triglycérides à chaîne longue oméga-6 et oméga-3 fournissent des acides gras polyinsaturés. Ils sont donc en premier lieu utilisés pour la prévention et le traitement de déficits en acides gras essentiels et en second lieu comme source de calories. LIPIDEM apporte des acides gras essentiels oméga-6, principalement sous forme d'acide linoléique, et des acides gras oméga-3, sous forme d'acide alpha-linolénique, d'acide eicosapentaénoïque et docosahexaénoïque.

Les phosphatides, en dehors de leur fonction d'émulsifiant pour les triglycérides, sont des composants des membranes cellulaires, dont ils garantissent la fluidité et les fonctions biologiques.

Le glycérol, ajouté afin de rendre l'émulsion isotonique avec le sang, est un intermédiaire physiologique dans le métabolisme du glucose et des lipides : il est métabolisé pour produire de l'énergie ou utilisé pour la synthèse du glucose, du glycogène et des triglycérides.

Le rapport en acides gras oméga-6/oméga-3 dans LIPIDEM est approximativement de 2,5:1.

Les études pharmacologique de sécurité n'ont pas révélé d'effet particulier autres que les effets nutritionnels mentionnés ci-dessus, lesquels sont les mêmes que lorsque ces substrats sont administrés par voie orale.

Distribution

La posologie, le débit de perfusion, le statut métabolique et les facteurs individuels concernant le patient (degré de dénutrition) sont les facteurs les plus importants pour déterminer la concentration maximale en triglycérides sériques.

Le tissu placentaire absorbe préférentiellement les acides gras polyinsaturés à chaîne longue depuis la circulation maternelle et régule leur transfert dans la circulation fœtale.

Biotransformation

Après la perfusion, les triglycérides sont hydrolysés en glycérol et en acides gras. Tous sont incorporés dans des voies physiologiques destinées à la production d'énergie, à la synthèse de molécules biologiquement actives, à la gluconéogenèse et à la resynthèse des lipides.

Elimination

Les triglycérides de l'huile de soja ainsi que les triglycérides à chaîne moyenne sont entièrement métabolisés en CO₂ et en H₂O. Les triglycérides composés d'acides gras de la série oméga-3 sont entièrement oxydés en CO₂ et en eau ou sont incorporés dans les membranes cellulaires puis métabolisés en eicosanoïdes et en cytokines. De 30 % à 70 % des lipides perfusés sont oxydés dans les 24h, bien que le taux d'élimination dépende fortement de l'état nutritionnel, de la balance hormonale, de la perfusion simultanée de glucose, etc. L'excrétion rénale ne se produit pratiquement pas.

La liste suivante répertorie des effets indésirables systémiques pouvant être associés à l'utilisation de LIPIDEM. Dans des conditions d'utilisation correctes en termes de posologie, de surveillance, de respect des restrictions et instructions de sécurité, la plupart de ces effets sont très rares (< 1/10 000).

Les effets indésirables sont énumérés selon leur fréquence, comme suit :

Très fréquent (≥ 1/10)

Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)

Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

Très rare (< 1/10 000)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rare : Hypercoagulation

Fréquence indéterminée : Leucopénie, thrombocytopénie

Affections du système immunitaire

Très rare : Réactions allergiques (par ex. réactions anaphylactiques, éruptions cutanées, œdème laryngé, œdème bucco-facial)

Affections du métabolisme et de la nutrition

Très rare : Hyperlipidémie, acidose métabolique

La fréquence de ces effets indésirables est dose-dépendante et peut être plus élevée en cas de surdosage absolu ou relatif.

Très rare : Hyperglycémie

Affections du système nerveux

Très rare : Maux de tête, somnolence

Affections vasculaires

Très rare : Hypertension ou hypotension, bouffée congestive

Affections respiratoires, thoraciques ou médiastinales

Très rare : Dyspnée, cyanose

Affections gastro-intestinales

Très rare : Nausées, vomissements, perte de l'appétit

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rare : Erythème, sécrétion de sueur

Affections hépatobiliaires

Fréquence indéterminée : Cholestase

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Rare : Dorsalgie, douleur osseuse, thoracique et lombaire

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très rare : Température corporelle élevée, sensation de froid, frissons, syndrome de surcharge graisseuse (voir ci-après).

En cas d'apparition d'effets indésirables, la perfusion doit être interrompue.

Si le taux de triglycérides augmente au-delà de 11,4 mmol/l (1 000 mg/dl) pendant la perfusion, la perfusion doit être interrompue. Avec un taux supérieur à 4,6 mmol/l (400 mg/dl), la perfusion peut être poursuivie à une posologie réduite .

Si la perfusion est relancée, le patient doit être attentivement suivi, plus particulièrement en début de perfusion et les triglycérides sériques doivent être contrôlés à intervalles rapprochés.

Information concernant certains effets indésirables

Nausées, vomissement et manque d'appétit sont des symptômes fréquemment liés à des conditions pour lesquelles la mise en œuvre d'une nutrition parentérale est indiquée et peuvent également être associés à la nutrition parentérale.

Syndrome de surcharge graisseuse

Une altération de la capacité à éliminer les triglycérides peut conduire à un « syndrome de surcharge graisseuse » pouvant être dû à un surdosage. D'éventuels signes de surcharge métabolique doivent être surveillés. La cause peut être génétique (métabolisme individuellement différent) ou le métabolisme lipidique peut être affecté par des pathologies en cours ou antérieures. Ce symptôme peut également apparaître lors d'une hypertriglycéridémie sévère, même à la vitesse de perfusion recommandée, et en association avec un changement soudain de l'état clinique du patient, tel qu'une altération de la fonction rénale ou une infection. Le syndrome de surcharge graisseuse se caractérise par une hyperlipidémie, de la fièvre, une infiltration lipidique, une hépatomégalie avec ou sans ictère, une splénomégalie, une anémie, une leucopénie, une thrombocytopénie, des troubles de la coagulation, une hémolyse, une réticulocytose, des tests fonctionnels hépatiques anormaux et un coma. Les symptômes sont en général réversibles lorsque la perfusion de l'émulsion lipidique est interrompue.

En cas d'apparition d'un syndrome de surcharge lipidique, la perfusion de LIPIDEM doit être immédiatement interrompue.

Hyperlipidémie sévère caractérisée par une hypertriglycéridémie (≥ 1 000 mg/dl ou 11,4 mmol/l)

Coagulopathie sévère

Cholestase intrahépatique

Insuffisance hépatique sévère

Insuffisance rénale sévère en l'absence de traitement de substitution rénale

Evénements thromboemboliques aigus, embolie graisseuse

Acidose

Les contre-indications générales à la nutrition parentérale comprennent :

Etat circulatoire instable avec menace du pronostic vital (état de collapsus ou de choc)

Phase aiguë d'un infarctus du myocarde ou d'un accident vasculaire cérébral

Etats métaboliques instables (par exemple, diabète sucré décompensé, sepsis sévère, coma d'origine inconnue)

Apport tissulaire en oxygène inadéquat

Troubles de l'équilibre hydroélectrolytique

Œdème pulmonaire aigu

Insuffisance cardiaque décompensée

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de LIPIDEM chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal avec une émulsion lipidique contenant deux fois la quantité de triglycérides composés d'acides gras oméga-3 présents dans LIPIDEM et proportionnellement une quantité plus faible de triglycérides composés d'acides gras oméga-6, n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction .

La nutrition parentérale peut s'avérer nécessaire pendant la grossesse. LIPIDEM doit être administré aux femmes enceintes uniquement après considération approfondie du rapport bénéfice/risque.

Les composants/métabolites de LIPIDEM sont excrétés dans le lait maternel, mais aux doses thérapeutiques de LIPIDEM, aucun effet chez les nouveau-nés/nourrissons allaités n'est attendu.

En général, l'allaitement n'est pas recommandé aux mères sous nutrition parentérale.

Il n'existe pas de données disponibles sur l'utilisation de LIPIDEM.

Symptômes

Hyperlipidémie, acidose métabolique

Un syndrome de surcharge graisseuse peut également survenir.

Traitement

L'arrêt immédiat de la perfusion est indiqué en cas de surdosage. Les autres mesures thérapeutiques dépendront des symptômes spécifiques du patient et de leur sévérité. Lorsque la perfusion est reprise après diminution des symptômes, il est recommandé d'augmenter le débit de perfusion progressivement avec une surveillance à intervalles réguliers.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

L'héparine administrée à des doses thérapeutiques entraîne une libération transitoire de lipoprotéine lipase dans la circulation sanguine. Ceci peut initialement conduire à une augmentation de la lipolyse plasmatique, suivie d'une diminution transitoire de la clairance des triglycérides.

L'huile de soja contient naturellement de la vitamine K1. Ceci peut interférer avec l'effet thérapeutique des dérivés de la coumarine, qui doit être étroitement surveillé chez les patients traités avec ce type de médicaments.

La concentration en triglycérides sériques doit être contrôlée lors de la perfusion de LIPIDEM.

Chez les patients ayant des troubles suspectés du métabolisme lipidique, l'hyperlipidémie à jeun doit être contrôlée avant le début de la perfusion.

Selon l'état métabolique du patient, une hypertriglycéridémie occasionnelle peut se produire. Si la concentration en triglycérides plasmatiques dépasse 4,6 mmol/l (400 mg/dl) pendant l'administration de lipides chez l'adulte, il est recommandé de réduire le débit de perfusion. La perfusion doit être interrompue si la concentration en triglycérides sériques dépasse 11,4 mmol/l (1 000 mg/dl), car cette concentration a été associée à une augmentation du risque de pancréatite aiguë.

Les troubles de l'équilibre hydro-électrolytique ou acido-basique doivent être corrigés avant de démarrer la perfusion.

La réalimentation ou la réplétion de patients malnutris ou dénutris peut entraîner une hypokaliémie, une hypophosphatémie et une hypomagnésémie. Une supplémentation adéquate en électrolytes est nécessaire en fonction de la déviation par rapport aux valeurs normales.

Il est nécessaire de contrôler les électrolytes sériques, l'équilibre hydrique, l'équilibre acido-basique, la numération sanguine, le statut de la coagulation et les fonctions hépatique et rénale.

Tout signe ou symptôme de réaction anaphylactique (tel que fièvre, frissons, éruption cutanée ou dyspnée) doit entraîner l'arrêt immédiat de la perfusion.

L'utilisation d'émulsions lipidiques comme unique source de calories peut conduire à une acidose métabolique. Il est ainsi recommandé de perfuser une quantité adéquate d'hydrates de carbone intraveineux ou une solution d'acides aminés contenant des hydrates de carbone en même temps que l'émulsion lipidique.

Chez les patients ayant besoin d'une nutrition parentérale complète, il est nécessaire d'apporter des suppléments en hydrates de carbone, acides aminés, électrolytes, vitamines et oligo-éléments. Par ailleurs, il convient d'assurer un apport total en liquides adéquat.

Une altération de la capacité à éliminer les triglycérides peut conduire à un « syndrome de surcharge graisseuse » .

Le mélange avec des substances incompatibles pourrait entraîner une déstabilisation de l'émulsion ou la précipitation de particules , ce qui conduirait dans les deux cas à un risque élevé d'embolie.

Jusqu'à présent, l'expérience concernant l'utilisation de LIPIDEM sur des périodes supérieures à sept jours reste limitée.

Comme pour toutes solutions intraveineuses, en particulier celles qui sont destinées à la nutrition parentérale, des précautions d'asepsie rigoureuses doivent être prises pour la perfusion de LIPIDEM.

Patients atteints de diabète sucré ou présentant une altération de la fonction cardiaque ou rénale

Comme toutes les solutions pour perfusion de grand volume, LIPIDEM doit être administré avec précaution chez les patients présentant une altération de la fonction cardiaque ou rénale.

L'expérience concernant son utilisation chez les patients atteints de diabète sucré ou d'insuffisance rénale reste limitée.

Patients présentant une altération du métabolisme lipidique

LIPIDEM doit être administré avec précaution chez les patients présentant des troubles du métabolisme lipidique et une augmentation des triglycérides sériques, par ex. insuffisance rénale, diabète sucré, pancréatite, altération de la fonction hépatique, hypothyroïdisme (avec hypertriglycéridémie), sepsis et syndrome métabolique. Si LIPIDEM est administré à des patients présentant ces affections, une surveillance plus étroite des triglycérides sériques sera nécessaire pour assurer l'élimination des triglycérides et une concentration stable en triglycérides en dessous de 11,4 mmol/l (1 000 mg/dl).

Dans les hyperlipidémies combinées et le syndrome métabolique, la concentration en triglycérides varie en fonction de l'apport en glucose, lipides et de la surnutrition. La dose devra être ajustée en conséquence. Il conviendra d'évaluer et de surveiller les autres sources de lipides et de glucose ainsi que les médicaments qui interfèrent avec leur métabolisme.

La présence d'une hypertriglycéridémie 12 heures après l'administration de lipides indique également un trouble du métabolisme lipidique.

Population pédiatrique

Les acides gras libres (AGL) déplacent la bilirubine de ses sites de liaison à l'albumine par compétition. Les nouveau-nés très prématurés peuvent présenter un risque accru d'hyperbilirubinémie en raison du taux élevé d'AGL libérés par les triglycérides, ce qui entraîne une augmentation du rapport AGL/albumine. Chez les nourrissons à risque d'hyperbilirubinémie alimentés par voie parentérale, les taux de triglycérides et de bilirubine sériques doivent être surveillés et le débit de perfusion des lipides ajusté si cela est jugé nécessaire.

Pendant la perfusion, LIPIDEM doit être protégé de la lumière utilisée en photothérapie afin de réduire la formation d'hydroperoxydes de triglycérides potentiellement nocifs.

La concentration en triglycérides sériques doit être régulièrement surveillée pendant la perfusion de LIPIDEM (plus particulièrement chez les nouveau-nés prématurés de très petite taille), particulièrement en cas de risque accru d'hyperlipidémie (ex. en situation de stress ou en cas d'infection). Une augmentation par paliers de la dose journalière peut être recommandée.

En fonction du statut métabolique du patient, une hypertriglycéridémie occasionnelle peut survenir. Chez les nourrissons, une diminution de la dose doit être envisagée si la concentration en triglycérides plasmatiques dépasse 2,8 mmol/l (250 mg/dl) pendant la perfusion. Chez les enfants plus âgés et les adolescents, une diminution de la dose doit être envisagée si la concentration en triglycérides plasmatiques dépasse 4,6 mmol/l (400 mg/dl) pendant la perfusion.

Mises en garde spéciales/précautions concernant les excipients

LIPIDEM contient 2,6 mmol/l de sodium. Ceci doit être pris en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

Interférences avec les tests de laboratoire

Les lipides peuvent interférer avec certains tests de laboratoire (tels que le dosage de la bilirubine, de la lactate-déshydrogénase ou la saturation en oxygène) lorsque le prélèvement sanguin est effectué avant que les lipides aient été éliminés de la circulation sanguine, ce qui peut prendre 4 à 6 heures.