Résumé des caractéristiques du médicament - LISINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.

L'association à dose fixe de lisinopril et d'hydrochlorothiazide, est indiquée dans le traitement de l'hypertension des patients dont la pression artérielle n'est pas suffisamment contrôlée avec le lisinopril administré en monothérapie (ou l'hydrochlorothiazide en monothérapie).

LIEES AU LISINOPRIL

MECANISME DE L'ACTION PHARMACOLOGIQUE

Le lisinopril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) de l'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice mais également stimulant de la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien.

Il en résulte :

une diminution de la sécrétion d'aldostérone

une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostérone n'exerçant plus de rétrocontrôle négatif

une baisse des résistances périphériques totales avec une action préférentielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baisse ne s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, en traitement chronique.

L'action antihypertensive du lisinopril se manifeste aussi chez les sujets ayant des concentrations de rénine basses ou normales.

CARACTERISTIQUES DE L'ACTIVITÉ ANTIHYPERTENSIVE

Le lisinopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle : légère, modérée ou sévère. On observe une réduction des pressions artérielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme.

L'activité antihypertensive, après une prise unique, se manifeste dès la première heure, est maximale au bout de 6 heures et se maintient au moins pendant 24 heures, sans modification du rythme circadien de la pression artérielle.

Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures se situe aux environs de 80%.

Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle se maintient sans échappement.

L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertension artérielle.

Les IEC peuvent avoir une activité antihypertensive moins marquée chez les patients hypertendus des populations noires que chez ceux des autres populations. Cette différence disparait lorsqu'un diurétique est associé.

LIEES A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE

L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique qui agit en inhibant la réabsorption du sodium au niveau du segment cortical de dilution. Il augmente l'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindre degré, l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la diurèse et exerçant une action antihypertensive.

Le délai d'apparition de l'activité diurétique est d'environ 2 heures.

Cette activité est maximale au bout de 4 heures et se maintient de 6 à 12 heures.

Il existe un plateau de l'effet thérapeutique des diurétiques thiazidiques au-delà d'une certaine dose, tandis que les effets indésirables continuent d'augmenter : en cas d'inefficacité du traitement, ne pas chercher à augmenter les doses.

LIEES A L'ASSOCIATION

Au cours d'études cliniques, l'administration concomitante de lisinopril et d'hydrochlorothiazide a entraîné des réductions plus importantes de la pression artérielle qu'avec chacun des produits administré seul.

L'administration de lisinopril inhibe l'axe rénine-angiotensine-aldostérone et tend à réduire la perte potassique induite par l'hydrochlorothiazide.

DOUBLE BLOCAGE

L'utilisation de l'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).

L'étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d'un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L'étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n'ont pas mis en évidence d'effet bénéfique significatif sur l'évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu'il a été observé une augmentation du risque d'hyperkaliémie, d'insuffisance rénale aiguë et/ou d'hypotension.

Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

L'étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d'évaluer le bénéfice de l'ajout d'aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARAII chez des patients atteints d'un diabète de type 2 et d'une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d'une augmentation du risque d'événements indésirables. Les décès d'origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l'hyperkaliémie, l'hypotension et l'insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

CANCER DE LA PEAU NON MELANOME

D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l'HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de la population, respectivement. Une utilisation élevée d'HCTZ (dose cumulative ≥ 50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 % : 1,23-1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 % : 3,68-4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition à l'HCTZ : 633 cas de cancer des lèvres ont été appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégie d'échantillonnage axée sur les risques.

L'administration concomitante de lisinopril et d'hydrochlorothiazide a peu d'effet, voire aucun, sur la biodisponibilité de chacune des deux substances. Le comprimé de cette association est bio-équivalent à l'administration concomitante des deux substances prises séparément.

Lisinopril

Absorption

Après administration orale, l'absorption du lisinopril est rapide et le pic de concentration est atteint en 7 heures.

Ce pic a tendance à apparaître légèrement plus tardivement à la phase aiguë d'un infarctus du myocarde. D'après les quantités de lisinopril retrouvées dans les urines, le taux moyen d'absorption est d'environ 25 %, avec des variations entre les patients (6 % - 60 %) à toutes les doses étudiées (5 à 80 mg). La biodisponibilité absolue est réduite d'environ 16 % chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque.

L'absorption du lisinopril n'est pas modifiée par la prise d'aliments.

Distribution

Le lisinopril ne semble pas se lier aux protéines sériques autres que l'enzyme de conversion de l'angiotensine circulante (ECA).

Des études effectuées chez le rat indiquent que le lisinopril franchit difficilement la barrière hémato-encéphalique.

Élimination

Le lisinopril n'est pas métabolisé et le médicament absorbé est totalement éliminé dans les urines sous forme inchangée.

Après administration répétée, la demi-vie effective d'accumulation du lisinopril est de 12,6 heures. La clairance du lisinopril chez le sujet sain est d'environ 50 ml/min. La phase de décroissance des concentrations plasmatiques comporte une phase terminale prolongée, qui ne contribue pas à l'accumulation du médicament. Cette phase terminale traduit probablement une saturation de la liaison à l'enzyme de conversion et n'est pas proportionnelle à la dose.

Insuffisance hépatique

L'altération de la fonction hépatique chez les patients cirrhotiques entraîne une diminution de l'absorption du lisinopril (d'environ 30 %, d'après l'excrétion urinaire) mais également une augmentation de l'exposition (d'environ 50 %) par rapport au sujet sain, en raison d'une diminution de la clairance.

Insuffisance rénale

Une altération de la fonction rénale réduit l'élimination du lisinopril qui est excrété par les reins, mais cette diminution ne devient cliniquement significative que lorsque le taux de filtration glomérulaire est inférieur à 30 ml/min. Lorsque la clairance de la créatinine est de 30 – 80 ml/min, l'aire sous la courbe temps-concentration plasmatique n'augmente que de 13 % en moyenne, alors qu'elle est multipliée par 4 à 5 lorsque la clairance de la créatinine est comprise entre 5 et 30 ml/min.

Le lisinopril peut être éliminé par dialyse. Au cours d'une séance d'hémodialyse de 4 heures, les concentrations plasmatiques de lisinopril diminuent en moyenne de 60 %, avec une clairance de dialyse comprise entre 40 et 55 ml/min.

Tableau 1 : Paramètres pharmacocinétiques du lisinopril après administration répétée d'une dose de 5 mg à des groupes de patients ayant une fonction rénale différente
Fonction rénale évaluée en fonction de la clairance de la créatinine	n	Cmax (ng/ml)	Tmax (h)	ASC (0-24 h) (ng/h/ml)	t1/2 (h)
> 80 ml/min	6	40,3	6	492+/-172	6,0+/-1,1
30 - 80 ml/min	6	36,6	8	555+/-364	11,8+/-1,9
5 - 30 ml/min	6	106,7	8	2228+/-938	19,5+/-5,2

Insuffisance cardiaque

L'exposition au lisinopril est plus élevée chez les patients insuffisants cardiaques que chez des sujets sains (augmentation de l'ASC d'environ 125 %), mais d'après l'excrétion urinaire, l'absorption est réduite d'environ 16 % par rapport à des sujets sains.

Sujet âgé

Les sujets âgés présentent des taux sanguins supérieurs et des valeurs d'ASC plus élevées (environ 60 % de plus) par rapport à des sujets jeunes.

Hydrochlorothiazide

Une surveillance des concentrations plasmatiques au moins pendant 24 heures a permis d'observer une demi-vie plasmatique comprise entre 5,6 et 14,8 heures.

Au moins 61 % de la dose sont éliminés sous forme inchangée en 24 heures. Après l'administration de l'hydrochlorothiazide par voie orale, la diurèse commence dans un délai de 2 heures, atteint un pic approximativement au bout de 4 heures et dure de 6 à 12 heures.

L'hydrochlorothiazide franchit la barrière placentaire mais pas la barrière hémato-encéphalique.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont la toux, les sensations vertigineuses, l'hypotension, des maux de tête qui peuvent survenir dans 1 à 10% des patients traités. Dans les études cliniques, les effets indésirables ont habituellement été d'intensité légère et transitoire, et dans la plupart des cas, n'ont pas exigé l'interruption du traitement.

Les effets indésirables suivants ont été observés et rapportés au cours du traitement par lisinopril et/ou hydrochlorothiazide selon les fréquences suivantes : très fréquent (³10 %), fréquent (³1 %, < 10 %), peu fréquent (³ 0,1, < 1 %), rare (³ 0,01, < 0,1 %), très rare (< 0,01 %), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

LIES A l'ASSOCIATION LISINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE

Affections hématologiques et du système lymphatique
Rare Très rare	Anémie. Dépression de la moelle osseuse, thrombocytopénie, leucopénie, agranulocytose, anémie hémolytique.
Affections du système immunitaire
Fréquence indéterminée	Réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes.
Troubles endocriniens
Rare	Syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Peu fréquent Rare	Goutte. Hyperglycémie, hypokaliémie, hyperuricémie, hyperkaliémie.
Affections du système nerveux et affections psychiatriques
Fréquent Peu fréquent Rare	Etourdissements, céphalées, paresthésie. Symptômes dépressifs. Troubles olfactifs.
Affections cardiovasculaires
Fréquent Peu fréquent	Troubles orthostatiques (dont hypotension), syncope. Palpitations.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent	Toux.
Affections gastro-intestinales
Fréquent Peu fréquent Rare Très rare	Diarrhée, nausées, vomissements. Sécheresse buccale. Pancréatite. Angio-œdème intestinal.
Affections hépatobiliaires
Très rare	Hépatite hépatocellulaire ou cholestatique, ictère, insuffisance hépatique. Très rarement, il a été rapporté chez certains patients une évolution d'une hépatite en insuffisance hépatique. Les patients traités par une association lisinopril-hydrochlorothiazide qui développent une jaunisse ou une élévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter le traitement et recevoir un suivi médical approprié.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent Peu fréquent Très rare		Rash. Hypersensibilité/œdème angioneurotique : œdème angioneurotique de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx . Pseudolymphome cutané. Des cas associant un ou plusieurs des symptômes suivants : fièvre, vascularite, myalgies, arthralgies/arthrite, présence d'anticorps anti-nucléaires, augmentation de la vitesse de sédimentation, éosinophilie et leucocytose, rash, photosensibilisation ou autres manifestations cutanées ont été rapportés.
Affections musculo-squelettiques, osseuses et systémiques
Fréquent Rare		Crampes musculaires. Faiblesse musculaire.
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquent		Impuissance.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent Peu fréquent		Fatigue, asthénie. Gêne thoracique.
Investigations
Fréquent Peu fréquent Rare		Elévation de l'urémie, de la créatininémie, des enzymes hépatiques, diminution de l'hémoglobine. Diminution de l'hématocrite. Elévation de la bilirubinémie.

LIES AU LISINOPRIL

Affections hématologiques et du système lymphatique
Rare Très rare	Diminution de l'hémoglobine et de l'hématocrite. Dépression de la moelle osseuse, anémie, thrombocytopénie, leucopénie, neutropénie, agranulocytose , anémie hémolytique, lymphadénopathie, maladie auto-immune.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très rare	Hypoglycémie.
Affections du système nerveux et affections psychiatriques
Fréquent Peu fréquent Rare Fréquence indéterminée	Etourdissements, céphalées, syncope. Troubles de l'humeur, paresthésie, vertiges, troubles du goût, troubles du sommeil. Confusion mentale. Hallucinations, syndromes dépressifs.
Affections cardiovasculaires
Fréquent Peu fréquent Fréquence indéterminée	Troubles orthostatiques (dont hypotension). Infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral, pouvant être secondaires à une hypotension excessive chez des patients à haut risque , palpitations, tachycardie, syndrome de Raynaud. Rougeurs.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent Peu fréquent Très rare	Toux . Rhinite. Bronchospasme, sinusite, alvéolite allergique/pneumonie à éosinophiles.
Affections gastro-intestinales
Fréquent Peu fréquent Rare Très rare	Diarrhée, vomissements. Nausées, douleurs abdominales, troubles digestifs. Sécheresse buccale. Pancréatite, angio-œdème intestinal.
Affections hépatobiliaires
Peu fréquent Très rare	Elévation de la bilirubinémie, des enzymes hépatiques. Hépatite hépatocellulaire ou cholestatique, ictère, insuffisance hépatique . Très rarement, il a été rapporté chez certains patients une évolution d'une hépatite en insuffisance hépatique. Les patients traités par une association lisinopril-hydrochlorothiazide qui développent une jaunisse ou une élévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter le traitement et recevoir un suivi médical approprié.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Peu fréquent Rare Très rare	Rash, prurit, hypersensibilité/œdème angioneurotonique : œdème angioneurotonique de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx . Urticaire, alopécie, psoriasis. Diaphorèse, pemphigus, nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens Johnson, érythème polymorphe, pseudolymphome cutané. Des cas associant un ou plusieurs des symptômes suivants : fièvre, vascularite, myalgies, arthralgies/arthrite, présence d'anticorps anti-nucléaires, augmentation de la vitesse de sédimentation, éosinophilie et leucocytose, éruption cutanée rash, photosensibilisation ou autres manifestations cutanées ont été rapportés.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent Rare Très rare	Dysfonction rénale. Urémie, insuffisance rénale aigüe. Oligurie/anurie.
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent Rare	Impuissance. Gynécomastie.
Troubles endocriniens
Rare	Syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Peu fréquent	Fatigue, asthénie.
Investigations
Peu fréquent Rare	Elévation de l'urémie, de la créatinémie, hyperkaliémie. Hyponatrémie.

LIES A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE (fréquence indéterminée)

Au plan clinique :

Infections et infestations	Sialadénite.
Affections hématologiques et du système lymphatique	Leucopénie, neutropénie/agranulocytose, thrombopénie, anémie aplasique, anémie hémolytique, dépression de la moelle osseuse.
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Anorexie, hyperglycémie, glycosurie, hyperuricémie, déséquilibre électrolytique (notamment hyponatrémie, hypokaliémie, alcalose hypochlorémique et hypomagnésémie), augmentation du cholestérol et des triglycérides, goutte.
Affections psychiatriques	Agitation, dépression, troubles du sommeil.
Affections du système nerveux	Perte d'appétit, paresthésie, sensation de tête vide.
Affections oculaires	Xanthopsie, vision trouble transitoire, myopie, glaucome aigu secondaire à angle fermé.
Affections de l'oreille et du labyrinthe	Vertige.
Affections cardiaques	Hypotension orthostatique, arythmie cardiaque.
Affections vasculaires	Angéite nécrosante (vascularite, vascularite cutanée).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Détresse respiratoire (notamment pneumopathie inflammatoire et œdème pulmonaire).
Affections gastro-intestinales	Irritation gastrique, diarrhée, constipation, pancréatite.
Affections hépatobiliaires	Ictère (ictère par cholestase intrahépatique).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Réaction de photosensibilité , rash, lupus érythémateux cutané, urticaire, réaction anaphylactique, nécrolyse épidermique toxique, purpura.
Affections musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os	Spasme musculaire, faiblesse musculaire, activation/réactivation d'un lupus érythémateux disséminé.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)	Cancer de la peau non mélanome (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde).
Affections rénales et des voies urinaires	Altération de la fonction rénale, néphrite interstitielle.
Troubles généraux	Fièvre, faiblesse.

Description de certains effets indésirables

Ce médicament ne doit jamais être utilisé en cas de :

LIEES AU LISINOPRIL

antécédent d'œdème angioneurotique (œdème de Quincke) lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et en cas d'œdème angioneurotique héréditaire ou idiopathique,

au cours des 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse .

L'association de LISINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE TEVA à des médicaments contenant de l'aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 mL/min/1,73 m²) .

LIEES A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE

insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min),

encéphalopathie hépatique,

anurie,

insuffisance hépatique sévère,

Ce médicament est généralement déconseillé en cas :

d'associations avec les diurétiques hyperkaliémiants, les sels de potassium, l'estramustine, le lithium et le sultopride ,

de sténose bilatérale de l'artère rénale ou sur rein fonctionnellement unique,

d'hyperkaliémie,

au cours du 1^er trimestre de la grossesse et chez la femme qui allaite.

Grossesse

Lié au lisinopril

L'utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse . L'utilisation des IEC est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. A moins que le traitement par IEC ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L'exposition aux IEC au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) . En cas d'exposition à un IEC à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d'effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel .

Lié à l'hydrochlorothiazide

Les données concernant l'utilisation de l'hydrochlorothiazide pendant la grossesse, et particulièrement pendant le 1er trimestre, sont limitées. Les études animales sont insuffisantes.

L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Compte-tenu du mécanisme d'action pharmacologique de l'hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des 2^ème et 3^ème trimestres de la grossesse peut diminuer la perfusion fœto placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu'un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.

L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'œdème gestationnel, l'hypertension gestationnelle ou la prééclampsie en raison du risque de diminution de la volémie et de l'hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l'évolution de la maladie.

L'hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l'hypertension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf dans les rares cas où aucun autre traitement n'est possible.

Allaitement

Lié au lisinopril

En raison de l'absence d'information disponible sur l'utilisation de LISINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN 20mg/12,5mg, comprimé sécable au cours de l'allaitement, LISINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN 20mg/12,5mg, comprimé sécable est déconseillé. Il est préférable d'utiliser d'autres traitements ayant un profil de sécurité bien établi pendant l'allaitement, particulièrement chez le nouveau-né ou le prématuré.

Lié à l'hydrochlorothiazide

L'hydrochlorothiazide est excrété dans le lait maternel en faibles quantités. Les thiazidiques à haute dose, provoquant une diurèse importante, peuvent inhiber la production de lait. L'utilisation de LISINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN 20mg/12,5mg, comprimé sécable durant l'allaitement n'est pas recommandée. Si LISINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE MYLAN 20mg/12,5mg, comprimé sécable est utilisé au cours de l'allaitement, les doses utilisées doivent être les plus faibles possibles.

Les symptômes liés au surdosage en IEC peuvent inclure : hypotension, choc circulatoire, perturbations électrolytiques, insuffisance rénale, hyperventilation, tachycardie, palpitations, bradycardie, sensations vertigineuses, anxiété et toux.

LISINOPRIL

Le traitement recommandé consiste en une perfusion IV de solution saline. En cas d'hypotension sévère, le patient doit être positionné en décubitus dorsal. Si nécessaire, l'administration d'angiotensine II en perfusion et/ou de catécholamines par voie IV pourra être envisagée. En cas d'ingestion récente, des mesures visant à l'élimination du lisinopril doivent être prises (vomissement, lavage gastrique, administration d'agents absorbants, sulfate de sodium). Le lisinopril peut être éliminé de la circulation sanguine par hémodialyse . La pose de pacemaker est indiquée en cas de bradycardie résistante au traitement. Un contrôle des signes vitaux, des électrolytes plasmatiques et de la créatininémie devra être effectué fréquemment.

HYDROCHLOROTHIAZIDE

Les signes de l'intoxication aiguë par hydrochlorothiazide se manifestent surtout par des désordres hydro-électrolytiques (hyponatrémie, hypokaliémie). Cliniquement, possibilité de nausées, vomissements, hypotension artérielle, crampes, vertiges, somnolence, états confusionnels, polyurie ou oligurie allant jusqu'à l'anurie (par hypovolémie), augmentation de la diurèse, diminution du niveau de conscience (y compris coma), convulsions, parésie, arythmies cardiaques et insuffisance rénale. Les bradycardies et les réactions vagales étendues doivent être traitées par l'administration d'atropine. Si des digitaliques ont également été administrés, l'hypokaliémie peut accentuer l'arythmie cardiaque.

Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le ou les produits ingérés par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé puis à restaurer l'équilibre hydro-électrolytique dans un centre spécialisé jusqu'à normalisation.

Liées au lisinopril ET A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone

Lorsque LISINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE BIOGARAN est associé avec d'autres agents antihypertenseurs, des baisses supplémentaires de la pression artérielle peuvent survenir. Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion , d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou d'aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d'événements indésirables tels que l'hypotension, l'hyperkaliémie et l'altération de la fonction rénale (incluant l'insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l'utilisation d'un seul médicament agissant sur le SRAA .

Médicaments pouvant augmenter le risque d'angio-œdème

L'association d'IEC avec des inhibiteurs de la cible de la rapamycine chez les mammifères (mTOR) (tels que le temsirolimus, le sirolimus, l'évérolimus), des inhibiteurs de l'endopeptidase neutre (NEP) (tel que le racecadotril) ou des activateurs du plasminogène tissulaire peuvent augmenter le risque d'angio-œdème.

Associations Contre-indiquées

Entresto

L'utilisation concomitante de LISINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE BIOGARAN avec Entresto (sacubitril/valsartan) est contre-indiquée, car l'inhibition concomitante de la néprilysine et de l'enzyme de conversion de l'angiotensine peut accroître le risque d'angioedème.

Le traitement par Entresto ne doit être initié que 36 heures après la prise de la dernière dose de LISINOPRIL/HYDROCHLOROTHIAZIDE BIOGARAN. Le traitement par IEC ne doit être initié que 36 heures après la dernière dose d'Entresto .

Associations déconseillées

Lithium

Augmentation de la lithémie, avec signes de surdosage en lithium pouvant atteindre des valeurs toxiques, comme lors d'un régime désodé (diminution de l'excrétion rénale et urinaire du lithium). Si l'association ne peut être évitée, surveillance stricte de la lithémie et adaptation de la posologie du lithium .

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

Diurétiques épargneurs de potassium (seuls ou associés)

L'association rationnelle, utile pour certains patients, n'exclut pas la survenue d'hypokaliémie ou, en particulier chez l'insuffisant rénal et le diabétique, d'hyperkaliémie.

Surveiller la kaliémie, éventuellement l'ECG et, s'il y a lieu, reconsidérer le traitement.

Médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) dont l'acide acétylsalicylique

L'administration chronique d'AINS (y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase-2) peut diminuer l'effet antihypertenseur d'un IEC. Les AINS et les IEC peuvent exercer un effet additif sur la détérioration de la fonction rénale. Ces effets sont généralement réversibles. Rarement, une insuffisance rénale aiguë peut survenir, en particulier chez les patients ayant une fonction rénale altérée comme les personnes âgées ou déshydratées.

AINS : insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/ou déshydraté, sujets traités par diurétiques, avec une fonction rénale altérée) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices due aux anti-inflammatoires non stéroïdiens). Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur.

Pour des doses anti-inflammatoires d'acide acétylsalicylique (≥ 1g par prise et/ou ≥ 3g par jour) ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (≥ 500 mg par prise et/ou < 3g par jour) : insuffisance rénale aiguë chez le malade déshydraté, par diminution de la filtration glomérulaire secondaire à une diminution de la synthèse des prostaglandines rénales. Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur.

Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitement et régulièrement pendant l'association.

Associations à prendre en compte

Alpha-bloquants à visée urologique (alfuzosine, doxazosine, prazosine, silodosine, tamsulosine, térazosine)

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique majoré.

Amifostine

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

Antihypertenseur alpha-bloquants (doxazosine, prazosine, urapidil)

Majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotension orthostatique.

Dérivés nitrés et apparentés

Majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif) et minéralocorticoïdes

Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).

Médicaments à l'origine d'une hypotension orthostatique

Risque de majoration d'une hypotension, notamment orthostatique.

LIEES AU LISINOPRIL

Associations Contre-indiquées

Aliskiren

Risque d'hyperkaliémie, d'insuffisance rénale, d'augmentation de la morbi-mortalité cardio-vasculaire. De plus, cette association est contre-indiquée chez le patient diabétique ou insuffisant rénal.

Associations déconseillées

Diurétiques épargneurs de potassium seuls ou associés (amiloride, canrénoate de potassium, spironolactone, triamtérène)

Sauf en cas d'hypokaliémie : risque d'hyperkaliémie potentiellement létale, surtout lors d'une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants).

Si l'association est justifiée, contrôle strict de la kaliémie et de la fonction rénale.

Potassium (sels de)

Hyperkaliémie (potentiellement létale), surtout lors d'une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants).

Sauf s'il existe une hypokaliémie.

Estramustine

Risque de majoration des effets indésirables à type d'œdème angio-neurotique (angio-œdème).

Sacubitril

Augmentation du risque d'angioedème

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

Insulines, sulfamides hypoglycémiants)

L'utilisation des IEC peut entraîner une majoration de l'effet hypoglycémiant chez le diabétique traité par insuline ou sulfamides hypoglycémiants. La survenue de malaises hypoglycémiques semble exceptionnelle (amélioration de la tolérance au glucose qui aurait pour conséquence une réduction des besoins en insuline).

Renforcer l'autosurveillance glycémique.

Diurétiques hypokaliémiants

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë lors de l'instauration ou de l'augmentation de la posologie d'un traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion en cas de déplétion hydrosodée préexistante.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalable a pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut :

soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement par l'inhibiteur de l'enzyme de conversion, et réintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaire ultérieurement ;

soit administrer des doses initiales réduites d'inhibiteur de l'enzyme de conversion et augmenter progressivement la posologie.

Dans tous les cas : surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans les premières semaines du traitement par l'inhibiteur de l'enzyme de conversion.

Eplérénone

Majoration du risque d'hyperkaliémie, notamment chez le sujet âgé.

Contrôle strict de la kaliémie et de la fonction rénale pendant l'association.

Spironolactone

Avec la spironolactone à la posologie de 12,5 à 50 mg par jour, et avec des doses faibles d'IEC.

Vérifier au préalable l'absence d'hyperkaliémie et d'insuffisance rénale. Surveillance biologique étroite de la kaliémie et de la créatininémie (1 fois par semaine pendant le premier mois, puis une fois par mois ensuite).

Associations à prendre en compte

Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II

Dans les indications où cette association est possible, risque accru de dégradation de la fonction rénale, voire insuffisance rénale aiguë, et majoration de l'hyperkaliémie, ainsi que de l'hypotension et des syncopes.

Gliptines

Majoration du risque de la survenue d'angio-œdèmes, par réduction de l'activité de l'enzyme dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) par la gliptine, chez les patients traités par inhibiteur de l'enzyme de conversion.

Everolimus

Majoration du risque d'angio-œdème

Médicaments hyperkaliémiants

Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les antagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), les immunosuppresseurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime.

L'association de ces médicaments majore le risque d'hyperkaliémie, devenant potentiellement létale. Ce risque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs de potassium, notamment lorsqu'ils sont associés entre eux ou avec des sels de potassium, tandis que l'association d'un IEC et d'un AINS, par exemple, est à moindre risque dès l'instant que sont mises en œuvre les précautions recommandées.

Pour connaître les risques et les niveaux de contrainte spécifiques aux médicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactions propres à chaque substance.

Toutefois, certaines substances, comme le triméthoprime, ne font pas l'objet d'interactions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, ils peuvent agir comme facteurs favorisants lorsqu'ils sont associés à d'autres médicaments déjà mentionnés dans ce chapitre.

Risque de majoration de l'hyperkaliémie, potentiellement létale.

Sels d'or

Avec les sels d'or administrés par voie IV : risque de réaction « nitritoïde » à l'introduction de l'IEC (nausées, vomissements, effets vasomoteurs à type de flush, vertiges, hypotension, éventuellement collapsus).

Autres interactions

Sympathomimétiques

Les sympathomimétiques peuvent réduire l'effet antihypertenseurs des IEC.

Allopurinol

L'administration concomitante d'IEC et d'allopurinol augmente le risque de lésions rénales et peut conduire à un risque accru de leucopénie.

Agents cytostatiques, immunosuppresseurs, procainamide

L'administration concomitante d'IEC peut entraîner un risque accru de leucopénie .

LIEES A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE

Associations faisant l'objet de précautions d'emploi

Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë lors de l'instauration ou de l'augmentation de la posologie d'un traitement par un antagoniste de l'angiotensine II en cas de déplétion hydrosodée préexistante.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalable a pu entraîner une déplétion hyrdosodée, il faut :

soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement par l'antagoniste de l'angiotensine II, et réintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaire ultérieurement ;

soit administrer des doses initiales réduites d'antagoniste de l'angiotensine II et augmenter progressivement la posologie.

Dans tous les cas : surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans les premières semaines du traitement par l'antagoniste de l'angiotensine II.

Carbamazépine

Risque d'hyponatrémie symptomatique.

Surveillance clinique et biologique. Si possible, utiliser une autre classe de diurétiques.

Digitaliques

Risque d'hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques.

Corriger auparavant toute hypokaliémie et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.

Inhibiteurs de l'enzyme de conversion

Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë lors de l'instauration ou de l'augmentation de la posologie d'un traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion on cas de déplétion hydrosodée préexistante.

Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalable a pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut :

soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement par l'IEC, et réintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaire ultérieurement ;

soit administrer des doses initiales réduites d'IEC et augmenter progressivement la posologie.

Dans tous les cas : surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans les premières semaines du traitement par IEC.

Substances susceptibles de donner des torsades de pointe

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Corriger toute hypokaliémie avant d'administrer le produit et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.

Digoxine

Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques.

Corriger auparavant toute hypokaliémie et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.

Médicaments hypokaliémiants

L'hypokaliémie est un facteur favorisant l'apparition de troubles du rythme cardiaque (torsades de pointes, notamment) et augmentant la toxicité de certains médicaments, par exemple la digoxine.

De ce fait, les médicaments, qui peuvent entraîner une hypokaliémie ou une perte de potassium peuvent potentialiser l'effet hypokaliémiant de l'hydrochlorothiazide et sont impliqués dans un grand nombre d'interactions. Il s'agit des diurétiques hypokaliémiants, seuls ou associés, des laxatifs stimulants, des glucocorticoïdes, des dérivés de l'acide salicylique, du tétracosactide, du carbenoxolone, de la corticotropine (ACTH), des stéroïdes et de l'amphotéricine B (voie IV).

Risque majoré d'hypokaliémie.

Surveillance de la kaliémie avec si besoin correction.

Metformine

Acidose lactique due à la metformine déclenchée par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée aux diurétiques et plus spécialement aux diurétiques de l'anse.

Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse 15 mg/litre (135 micromoles/litre) chez l'homme et 12 mg/litre (110 micromoles/litre) chez la femme.

Produits de contraste iodés

En cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoré d'insuffisance rénale fonctionnelle aiguë, en particulier lors de l'utilisation de doses importantes de produits de contraste iodés.

Réhydratation avant administration du produit iodé.

Associations à prendre en compte

Autres médicaments hyponatrémiants

Majoration du risque d'hyponatrémie.

Calcium (sels de)

Risque d'hypercalcémie par diminution de l'élimination urinaire du calcium. Si un traitement par des suppléments calciques ou de la vitamine D doit être prescrit, la calcémie devra être surveillée et les doses ajustées en conséquence.

Ciclosporine

Risque d'augmentation de la créatininémie sans modification des concentrations sanguines de ciclosporine, même en l'absence de déplétion hydrosodée. Egalement, risque d'hyperuricémie et de complications comme la goutte.

Autres interactions

Cholestyramine

Risque de retard ou de réduction de l'absorption de l'hydrochlorothiazide. Par conséquent, les diurétiques sulfonamides doivent être pris au moins 1 heure avant ou 4-6 heures après la prise de ce traitement.

Myorelaxants non-dépolarisants

Risque de potentialisation des effets des myorelaxants non-dépolarisants (tubocurarine par exemple) par les diurétiques thiazidiques.

Suppléments en potassium, diurétiques épargneurs de potassium, substituts de sel contenant du potassium et autres médicaments pouvant augmenter le taux de potassium sérique

L'effet hypokaliémiant des diurétiques thiazidiques est généralement atténué par l'effet hyperkaliémiant du lisinopril. L'utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium ou de substituts de sel contenant du potassium ainsi que d'autres médicaments pouvant augmenter la kaliémie (héparine, cotrimoxazole), en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale, peut conduire à une augmentation significative de la kaliémie. Si une utilisation concomitante de l'association lisinopril – hydrochlorothiazide et de l'un de ces médicaments est jugée nécessaire, celle‑ci devra se faire avec précaution et une surveillance fréquente de la kaliémie.

Antidiabétiques

Risque d'altération de la tolérance au glucose. Un ajustement de la posologie des antidiabétiques, y compris de l'insuline, peut être nécessaire.

Diazoxide

Risque de potentialisation de l'effet hyperglycémique du diazoxide.

Autres agents vasopresseurs

Risque de diminution de la réponse artérielle à la noradrénaline. Cette diminution n'est toutefois pas suffisante pour altérer l'efficacité des vasopresseurs lors d'une utilisation thérapeutique.

Médicaments cytotoxiques

Les diurétiques thiazidiques peuvent réduire l'élimination rénale des médicaments cytotoxiques (cyclophosphamide, méthotrexate) et potentialiser leurs effets myélosuppresseurs.

Alcool, barbituriques ou anesthésiques

Risque d'aggravation de l'hypotension orthostatique par la prise concomitante d'alcool, de barbituriques ou d'anesthésiques.

Amantadine

Risque de majoration de survenue d'effets indésirables causés par l'amantadine.

Mises en garde spéciales

LIEES AU LISINOPRIL

TOUX

Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance ainsi que par sa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de ce symptôme. Dans le cas où la prescription d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion s'avère indispensable, la poursuite du traitement peut être envisagée.

RISQUE DE NEUTROPENIE/AGRANULOCYTOSE SUR TERRAIN IMMUNODEPRIME

Des inhibiteurs de l'enzyme de conversion ont exceptionnellement entraîné une neutropénie /agranulocytose/ thrombocytopénie et anémie et/ou une dépression médullaire lorsqu'ils étaient administrés :

à doses élevées,

chez des patients insuffisants rénaux associant des maladies de système (collagénoses telles que lupus érythémateux disséminé ou sclérodermie), avec un traitement immunosuppresseur et/ou potentiellement leucopéniant.

En cas d'association médicamenteuse multiple, surveiller étroitement la tolérance hématologique et rénale.

Le strict respect des posologies préconisées semble constituer la meilleure prévention de la survenue de ces évènements. Toutefois, si un inhibiteur de l'enzyme de conversion doit être administré chez ce type de patients, le rapport bénéfice/risque sera soigneusement mesuré.

LITHIUM

L'association d'IEC avec du lithium n'est généralement pas recommandée .

Hypersensibilité/ANGIO-ŒDEME (ŒDEME DE QUINCKE)

Un angio-œdème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traités par un inhibiteur de l'enzyme de conversion, lisinopril inclus. Ceci peut se produire à n'importe quel moment du traitement. Dans de tels cas, le lisinopril doit être arrêté immédiatement et le patient surveillé jusqu'à disparition de l'œdème.

Lorsque l'œdème n'intéresse que la face et les lèvres, l'évolution est en général régressive sans traitement, bien que les antihistaminiques aient été utilisés pour soulager les symptômes.

L'angio-œdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Lorsqu'il y a atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner une obstruction des voies aériennes, une solution d'adrénaline sous-cutanée à 1/1000 (0,3 mL à 0,5 mL) doit être administrée rapidement et les autres traitements appropriés visant à assurer la liberté des voies aériennes doivent être appliqués.

La prescription d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ne doit plus être envisagée par la suite chez ces patients .

Il a été observé un taux plus élevé de survenue d'angio-œdème chez les patients de population noire traités par IEC comparativement aux autres populations de patients.

UTILISATION CONCOMITANTE D'INHIBITEURS DE mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus)

Les patients prenant un traitement concomitant par inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) peuvent présenter un risque accru d'angioedème (par exemple gonflement des voies respiratoires ou de la langue, avec ou sans insuffisance respiratoire) .

HEMODIALYSE

Des réactions anaphylactoïdes (œdèmes de la langue et des lèvres avec dyspnée et baisse tensionnelle) ont également été observées au cours d'hémodialyses utilisant des membranes de haute perméabilité (polyacrylonitrile) chez des patients traités par inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Il est recommandé d'éviter cette association.

GROSSESSE

Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement IEC soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté .

DOUBLE BLOCAGE DU SYSTEME RENINE-ANGIOTENSINE-ALDOSTERONE (SRAA)

Il est établi que l'association d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II (ARA II) ou d'aliskiren augmente le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et d'altération de la fonction rénale (incluant le risque d'insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l'association d'IEC, d'ARA II ou d'aliskiren n'est pas recommandé .

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d'un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l'ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d'une néphropathie diabétique.

LIEES A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE

En cas d'atteinte hépatique, les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent induire une encéphalopathie hépatique. Dans ce cas, l'administration du diurétique doit être immédiatement interrompue. Dans de très rares cas, les IEC ont été associés à un syndrome qui débute par un ictère cholestatique ou une hépatite, et évolue vers une nécrose fulminante et (parfois) le décès. Le mécanisme de ce syndrome n'est pas connu. Les patients traités par l'association lisinopril/hydrochlorothiazide développant un ictère ou présentant une élévation marquée des enzymes hépatiques doivent immédiatement interrompre le traitement par lisinopril/ hydrochlorothiazide et bénéficier d'un suivi médical approprié.

Des cas de réaction de photosensibilité ont été rapportés lors de l'utilisation des diurétiques thiazidiques .

En cas de survenue de réaction de photosensibilité sous traitement, il est recommandé d'interrompre le traitement. Si une réadministration du traitement est indispensable, il est recommandé de protéger les zones exposées au soleil ou aux UVA artificiels.

CANCER DE LA PEAU NON MELANOME

Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinome basocellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de la dose cumulative d'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) a été observé dans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Les actions photosensibilisantes de l'HCTZ pourraient constituer un mécanisme possible du CPNM.

Les patients prenant de l'HCTZ doivent être informés du risque de CPNM et être invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toute nouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Des mesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil et aux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient être conseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Les lésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compris éventuellement par un examen histologique des biopsies.

Précautions particulières d'emploi

LIEES AU LISINOPRIL

ENFANT

L'efficacité et la tolérance du lisinopril chez l'enfant n'ayant pas été établies, son utilisation chez l'enfant est déconseillée.

RISQUE D'HYPOTENSION ARTÉRIELLE ET/OU D'INSUFFISANCE RÉNALE (EN CAS D'INSUFFISANCE CARDIAQUE, DE DÉPLÉTION HYDROSODÉE, ETC...)

Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone est observée en particulier au cours des déplétions hydrosodées importantes (régime désodé strict ou traitement diurétique prolongé), chez les patients à pression artérielle initialement basse, en cas de sténose artérielle rénale, d'insuffisance cardiaque congestive ou de cirrhose oedémato-ascitique.

Le blocage de ce système par un inhibiteur de l'enzyme de conversion peut alors provoquer, surtout lors de la première prise et au cours des deux premières semaines de traitement, une brusque chute tensionnelle et/ou, quoique rarement et dans un délai plus variable, une élévation de la créatinine plasmatique traduisant une insuffisance rénale fonctionnelle parfois aiguë.

Un risque similaire existe chez les patients ayant une cardiopathie ischémiqueou uneinsuffisance circulatoire cérébrale, chez lesquels une diminution excessive de la pression artérielle pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Dans tous ces cas de figure, la mise en route du traitement doit alors être progressive .

Chez les patients à risque majoré d'hypotension symptomatique, la mise en route du traitement et l'adaptation posologique doivent être effectuées sous surveillance médicale attentive.

Comme avec les autres vasodilatateurs, le lisinopril doit être administré avec précaution chez les patients avec une sténose de l'aorte ou une myocardiopathie hypertrophique.

SUJET AGE

Chez le sujet âgé, il peut être nécessaire d'utiliser une posologie plus faible , dans le

cas où il existe une baisse physiologique de la clairance de la créatinine, mesurée avant la mise en route du traitement . La posologie est ajustée ultérieurement en fonction de la réponse tensionnelle, a fortiori en cas de déplétion hydrosodée, afin d'éviter toute hypotension de survenue brutale.

INSUFFISANCE RENALE

En cas d'insuffisance rénale (définie par une clairance de la créatinine inférieure ou égale à 80 mL/min), le traitement est initié par une posologie initiale faible, puis celle-ci est éventuellement ajustée en fonction de la réponse thérapeutique.

Chez ces malades et chez ceux atteints de néphropathie glomérulaire, la pratique médicale normale comprend un contrôle périodique du potassium et de la créatinine .

SUJET AYANT UNE ATHEROSCLEROSE CONNUE

Puisque le risque d'hypotension existe chez tous les patients, on sera particulièrement prudent chez ceux ayant une cardiopathie ischémique ou une insuffisance circulatoire cérébrale, en débutant le traitement à faible posologie.

DIABETE

Chez les patients diabétiques traités par antidiabétiques oraux ou insuline, un contrôle glycémique étroit doit être effectué au cours du 1er mois de traitement par IEC .

HYPERTENSION RENOVASCULAIRE

Le traitement de l'hypertension artérielle rénovasculaire est la revascularisation. Néanmoins, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuvent être utiles aux malades présentant une hypertension rénovasculaire dans l'attente de l'intervention correctrice ou lorsque cette intervention n'est pas possible.

Le traitement doit alors être institué avec une dose faible et une surveillance de la fonction rénale et de la kaliémie doit être exercée, certains patients ayant développé une insuffisance rénale fonctionnelle, réversible à l'arrêt du traitement.

AUTRES POPULATIONS A RISQUE

Chez les patients en insuffisance cardiaque sévère (stade IV), ou chez les patients diabétiques insulino-dépendants (tendance spontanée à l'hyperkaliémie), l'instauration du traitement se fera sous surveillance médicale avec une posologie initiale réduite.

Ne pas interrompre un traitement par bêta-bloquant chez un hypertendu atteint d'insuffisance coronarienne : l'IEC sera ajouté au bêta-bloquant.

STENOSE MITRALE OU AORTIQUE/CARDIOMYOPATHIE HYPERTROPHIQUE

Comme avec tous les vasodilatateurs, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion doivent être administrés avec prudence chez les patients ayant une obstruction à l'éjection du ventricule gauche ou présentant une sténose de la valve mitrale.

REACTIONS ANAPHYLACTOIDES LORS DE DESENSIBILISATION PAR DES PIQURES D'HYMENOPTERES

Des patients recevant des IEC lors de désensibilisation avec du venin d'hyménoptère ont rarement présenté des réactions anaphylactoïdes potentiellement fatales. Ces réactions furent évitées en arrêtant provisoirement le traitement par IEC avant chaque désensibilisation. Cependant, celles-ci sont réapparues lors de la reprise par inadvertance du traitement.

REACTIONS ANAPHYLACTOÏDES LORS D'APHERESES DES LDL

Des réactions anaphylactoïdes menaçant le pronostic vital peuvent également survenir lors d'aphérèse des LDL avec adsorption sur du sulfate de dextran. Ces réactions peuvent être évitées en interrompant transitoirement le traitement par l'IEC avant chaque aphérèse.

ANEMIE

Une anémie avec baisse du taux d'hémoglobine a été mise en évidence chez des patients transplantés rénaux ou hémodialysés, baisse d'autant plus importante que les valeurs de départ sont élevées. Cet effet ne semble pas dose-dépendant mais serait lié au mécanisme d'action des inhibiteurs de l'enzyme de conversion.

Cette baisse est modérée, survient dans un délai de 1 à 6 mois puis reste stable. Elle est réversible à l'arrêt du traitement. Celui-ci peut être poursuivi chez ce type de patients, en pratiquant un contrôle hématologique régulier.

INTERVENTION CHIRURGICALE

En cas d'anesthésie, et plus encore lorsque l'anesthésie est pratiquée avec des agents à potentiel hypotenseur, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion sont à l'origine d'une hypotension.

L'interruption thérapeutique, lorsqu'elle est possible, est donc recommandée l'avant-veille de l'intervention pour les inhibiteurs de l'enzyme de conversion à durée d'action longue, comme le lisinopril. En cas de survenue d'une hypotension considérée en lien avec ce mécanisme d'action, celle-ci peut être corrigée par expansion volémique.

HYPERKALIÉMIE

Une hyperkaliémie peut survenir pendant un traitement avec un inhibiteur de l'ECA. Les patients présentant un risque de développer une hyperkaliémie comprennent les patients insuffisants rénaux, les patients diabétiques, les patients atteints d'hypoaldostéronisme ou ceux recevant un traitement associé à des diurétiques d'épargne potassique, une supplémentation en potassium ou des substituts de sels contenant du potassium, ou les patients prenant d'autres substances actives associées à des augmentations de la kaliémie (par exemple héparine, co-trimoxazole également dénommé triméthoprime/sulfaméthoxazole). Si l'utilisation concomitante des agents mentionnés ci-dessus est considérée comme appropriée, il est recommandé de surveiller la kaliémie régulièrement .LIEES A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE

EQUILIBRE HYDRO-ÉLECTROLYTIQUE

Natrémie

Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis à intervalles réguliers par la suite.

Tout traitement diurétique peut en effet provoquer une hyponatrémie, aux conséquences parfois graves. La baisse de la natrémie pouvant être initialement asymptomatique, un contrôle régulier est donc indispensable et doit être encore plus fréquent dans les populations à risque représentées par les sujets âgés, a fortiori dénutris, et les cirrhotiques .

Kaliémie

La déplétion potassique avec hypokaliémie constitue le risque majeur des diurétiques thiazidiques et apparentés. Le risque de survenue d'une hypokaliémie (<3,5 mmol/L) doit être prévenu dans certaines populations à risque représentées par les sujets âgés et/ou dénutris et/ou polymédiqués, les cirrhotiques avec œdèmes et ascite, les coronariens, les insuffisants cardiaques. En effet, dans ce cas, l'hypokaliémie majore la toxicité cardiaque des digitaliques et le risque de troubles du rythme.

Les patients présentant un espace QT long à l'ECG sont également à risque, que l'origine en soit congénitale ou médicamenteuse. L'hypokaliémie (de même que la bradycardie) agit alors comme un facteur favorisant la survenue de troubles du rythme sévères, en particulier des torsades de pointes, potentiellement fatales.

Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sont nécessaires. Le premier contrôle du potassium plasmatique doit être effectué au cours de la semaine qui suit la mise en route du traitement.

Magnésémie

Il a été montré que les diurétiques thiazidiques augmentent l'excrétion urinaire du magnésium, ce qui peut entraîner une hypomagnésémie.

Calcémie

Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l'excrétion urinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et souvent transitoire de la calcémie.

Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec une hyperparathyroïdie méconnue.

Interrompre le traitement avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.

GLYCEMIE

L'effet hyperglycémiant des diurétiques thiazidiques et apparentés est modeste. Néanmoins, chez le diabétique, le contrôle de la glycémie doit être systématique. Un traitement par thiazidiques peut perturber la tolérance au glucose. Un ajustement posologique des médicaments antidiabétiques, y compris de l'insuline, peut être nécessaire.

ACIDE URIQUE

La déplétion hydrosodée induite par les thiazidiques réduit l'élimination urinaire d'acide urique. Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux accès de goutte peut être augmentée : la posologie sera adaptée en fonction des concentrations plasmatiques d'acide urique. Le lisinopril peut néanmoins augmenter l'élimination urinaire d'acide urique et ainsi atténuer l'effet hyperuricémiant de l'hydrochlorothiazide.

EFFETS METABOLIQUES ET ENDOCRINIENS

Des augmentations de la cholestérolémie et de la triglycéridémie peuvent être liées à un traitement par diurétiques thiazidiques

FONCTION RENALE ET DIURETIQUES

Les diurétiques thiazidiques ne sont pleinement efficaces que lorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (évaluée par exemple par le calcul de la clairance de la créatinine à partir de la créatininémie). Chez le sujet âgé, la valeur de la clairance de la créatinine doit être réajustée en fonction de l'âge, du poids et du sexe du patient, selon la formule de Cockroft, par exemple :

*CLcr = (140 - âge) x poids/0.814 x créatininémie

avec :

l'âge exprimé en années,

le poids en kg

la créatininémie en micromoles/litres.

Cette formule est valable pour les sujets de sexe masculin, et doit être corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0.85.

L'hypovolémie, secondaire à la perte d'eau et de sodium, induite par le diurétique en début de traitement, entraîne une réduction de la filtration glomérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l'urée sanguine et de la créatininémie.

Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire peut aggraver une insuffisance rénale préexistante.

SPORTIFS

L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

LIEES AU LISINOPRIL ET A L'HYDROCHLOROTHIAZIDE

INSUFFISANCE RÉNALE FONCTIONNELLE

Chez certains hypertendus sans lésion rénale préexistante et dont le bilan biologique témoigne d'une insuffisance rénale fonctionnelle, le traitement sera interrompu et éventuellement repris soit à posologie réduite soit avec un seul des constituants.

TRAITEMENT DIURETIQUE ANTERIEUR

Le traitement diurétique doit être interrompu 2 à 3 jours avant l'instauration du traitement par association lisinopril/hydrochlorothiazide. Si cela n'est pas possible, le traitement doit commencer avec le lisinopril en monothérapie à une dose de 5 mg.

TRANSPLANTATION RENALE

Le médicament ne doit pas être utilisé puisqu'aucune expérience n'est disponible chez les patients ayant récemment bénéficié d'une transplantation rénale.

HYPOTENSION ET DÉSÉQUILIBRE HYDRO-ÉLECTROLYTIQUE

Les signes cliniques de déséquilibre hydro-électrolytique, pouvant survenir à l'occasion d'un épisode intercurrent de diarrhées ou de vomissements, seront systématiquement recherchés.

Une surveillance régulière des électrolytes plasmatiques sera effectuée chez de tels patients.

Une hypotension importante peut nécessiter la mise en place d'une perfusion intraveineuse de sérum salé isotonique.

Une hypotension transitoire n'est pas une contre-indication à la poursuite du traitement. Après rétablissement d'une volémie et d'une pression artérielle satisfaisante, il est possible de reprendre le traitement soit à posologie réduite soit avec un seul des constituants.

KALIÉMIE

L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion à un diurétique hypokaliémiant n'exclut pas la survenue d'une hypokaliémie, notamment chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux.

Un contrôle régulier du potassium plasmatique sera effectué.